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    新型肌松拮抗藥舒更葡糖的臨床研究進展Δ

    2017-03-17 09:56:46重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院麻醉科重慶400014
    中國藥房 2017年5期
    關鍵詞:葡糖斯的明肌松

    劉 佳,柏 林(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院麻醉科,重慶 400014)

    新型肌松拮抗藥舒更葡糖的臨床研究進展Δ

    劉 佳*,柏 林#(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院麻醉科,重慶 400014)

    目的:了解舒更葡糖(Sugammadex)的臨床研究進展。方法:查閱近年來國內外相關文獻,就舒更葡糖的作用機制、藥動學特點、臨床應用、特殊人群應用和不良反應的研究進行歸納和總結。結果與結論:舒更葡糖通過與氨基甾體類肌松藥在血漿中特異性地緊密結合成穩(wěn)定螯合物的方式降低血漿肌松藥濃度,使神經(jīng)肌肉接頭處肌松藥不斷順濃度差轉運至血漿,再通過腎臟排出體外,最終達到拮抗肌松的作用。目前的研究推薦舒更葡糖用于改善羅庫溴銨(ROC)的嚴重過敏反應,幫助解決無法插管通氣的臨床問題,以及快速、安全、有效地逆轉健康成人的ROC和維庫溴銨不同程度的神經(jīng)肌肉阻滯。舒更葡糖在特殊人群的應用方面,暫支持其用于2~18歲兒童、老年人、肥胖者及心、肺、肝、腎(除腎衰竭)、神經(jīng)肌肉功能障礙患者,但缺乏大量的臨床研究數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學證據(jù)。舒更葡糖在2歲以下患兒、孕婦和哺乳期婦女等的臨床研究較少。舒更葡糖具有較好的耐受性和安全性,但臨床應警惕其潛在的嚴重過敏反應、QTc間期延長、出血風險增加和神經(jīng)毒性等。

    舒更葡糖;肌松拮抗;神經(jīng)肌肉功能障礙;羅庫溴銨;維庫溴銨舒更葡糖(Sugammadex)商品名為布瑞亭(Bridion),是新型氨基甾體類肌松藥的特異性拮抗藥,是麻醉藥理學里程碑式的研究成果,于2008年獲歐洲藥品管理局(EMEA)、2015年12月獲美國食品與藥物管理局

    (FDA)批準上市,用于逆轉成人術中羅庫溴銨(ROC)

    和維庫溴銨誘發(fā)的神經(jīng)肌肉阻滯(NMB)。目前,舒更葡糖的作用機制和藥動學特點明確,在健康成人中應用安全、有效,可幫助改善ROC的嚴重過敏反應,用于解決麻醉中無法插管通氣的情況。近年來,舒更葡糖在各類特定人群中的臨床研究以及相關的不良反應報道逐漸增多。鑒于此,筆者查閱近年來相關文獻,就舒更葡糖的研究進行歸納和總結,以期為其臨床合理應用提供參考。

    1 作用機制及藥動學特點

    舒更葡糖為人工合成的γ-環(huán)糊精由8個葡萄糖分子圍成的環(huán)狀結構,其分子結構式見圖1。舒更葡糖具有親脂性內腔和親水性外緣,其內腔大小適合氨基甾體類肌松藥ROC。其通過8個從邊緣突出的帶負電荷的側鏈羧基,增加其內部親脂性和外緣親水性,以1∶1的比例通過靜電緊密結合ROC分子帶正電荷的季銨離子,將其封裝于環(huán)內,形成穩(wěn)定的螯合物結構,進而有效減少游離肌松藥的血藥濃度,在效應室(神經(jīng)肌肉接頭處)和中央室(血漿)之間形成濃度梯度,使效應室的肌松藥分子順濃度梯度差迅速轉運至中央室,使效應室的濃度迅速降低,從而減少肌松藥與煙堿樣受體結合,逆轉肌松作用,且不受pH和溫度影響[1]。

    舒更葡糖對甾體非去極化肌松藥ROC、維庫溴銨、泮庫溴銨都具有親和力,對ROC的親和力和選擇性為維庫溴銨的2.5倍,但對去極化肌松藥琥珀膽堿、芐異喹啉類非甾體類肌松藥(如順式阿曲庫銨、阿曲庫銨和美庫溴銨)無親和力,因而對其無拮抗作用[2]。

    圖1 舒更葡糖的分子結構式

    舒更葡糖逆轉肌松作用呈劑量依賴性,起效時間平均為3 min。舒更葡糖具有較好的水溶性,不與血漿蛋白結合,不透過血腦屏障和胎盤,主要以原型經(jīng)腎臟、膽道排出。經(jīng)放射性物質標志的舒更葡糖在6 h內約有70%排出體外,24 h內約有92%排出體外。舒更葡糖的血漿清除率約為75~120 mL/min,與腎小球濾過率相似,其消除半衰期約為100~150 min。給予輕、中度腎功能損傷患者舒更葡糖并不需要調整劑量,但不推薦用于重度腎功能損傷(肌酐清除率<30 mL/min)和需要透析的患者[3]。

    2 臨床應用

    2.1 改善ROC的嚴重過敏反應

    Reddy JI等[4]的研究顯示,ROC所致嚴重的過敏反應發(fā)生率約為0.04%,女性多發(fā)(女性∶男性=4∶1),嚴重時可致心跳驟停。舒更葡糖能否改善ROC所致的過敏反應尚存在爭議,爭議焦點基于舒更葡糖可封裝ROC致過敏的表位,從而抑制過敏反應進一步發(fā)生的假設。已有較多案例報道證明該假設可能性較大,且在動物模型中也證實其可減少肥大細胞脫顆粒[5]。但是,皮膚模型中的過敏反應被ROC激活后,舒更葡糖并不能完全阻止過敏反應進展[6]。目前,專家推薦在嚴重過敏反應中仍可考慮早期大劑量(16 mg/kg)使用舒更葡糖[7]。

    2.2 改善無法插管通氣的情況

    麻醉醫(yī)師推薦有反流誤吸風險的患者選擇快速序貫誘導插管(RSI)。氯化琥珀膽堿起效快且療效好,為RSI的首選肌松藥,但由于其副作用、禁忌證和自主呼吸恢復時間慢等缺點,不適用于無法插管通氣的患者,有逐漸被舒更葡糖和ROC取代的趨勢。S?rensen MK等[8]的研究發(fā)現(xiàn),使用舒更葡糖(16 mg/kg)逆轉高劑量ROC(1 mg/kg)肌松作用后,患者恢復自主呼吸的時間較氯化琥珀膽堿組(1 mg/kg)明顯縮短(216 s vs.406 s,P<0.002),表明舒更葡糖和ROC組合能快速逆轉患者無法插管通氣的情況。但是,臨床面對無法插管通氣但卻需要RSI的患者,麻醉誘導后肌松藥、阿片類和鎮(zhèn)靜催眠類藥物參與呼吸抑制,故舒更葡糖不一定能夠完全逆轉無法插管通氣的情況,解決這一情況的主要辦法還是保證氣道開放、氧合和通氣,藥物只作為輔助干預措施[9]。

    2.3 有效逆轉中度和深度NMB

    四個成串刺激(TOF)是用于評價神經(jīng)肌肉阻滯深度的常用臨床方法。當患者自發(fā)恢復或者術畢TOF中第2個肌顫搐(T2)的出現(xiàn)被認為是中度NMB,此時可予以新斯的明拮抗;當肌松程度較深時,常用強直刺激后單刺激計數(shù)(PTC)來反映阻滯深度,PTC1或PTC2常被認為是深度NMB,此時不能予以新斯的明拮抗。當恢復至TOF率(TOFR)0.9時,可認為肌力恢復。舒更葡糖逆轉中度或深度肌松作用有效且安全。

    2.3.1 逆轉中度NMB Woo T等[10]的研究顯示,在T2出現(xiàn)時予以舒更葡糖(2 mg/kg),僅在3 min內逆轉ROC的中度NMB,比新斯的明快約8.1倍,且無肌松殘余等不良反應。Khuenl-Brady KS等[11]的研究顯示,予以舒更葡糖(2 mg/kg)也可在3 min內安全、有效地逆轉維庫溴銨的中度NMB,比新斯的明快約6.6倍,且無嚴重的不良反應。Tassonyi E等[12]的研究顯示,舒更葡糖(2 mg/kg)逆轉哌庫溴銨的中度NMB的時間為(1.7±0.59)min,5 min內可以完全逆轉,且無術后肌松殘余等不良反應。由此說明,2 mg/kg的舒更葡糖在3 min內可安全、有效地逆轉ROC、維庫溴銨和哌庫溴銨的中度NMB。

    2.3.2 逆轉深度NMB Rahe-Meyer N等[13]的研究表明,術畢PTC1~2時予以舒更葡糖(4 mg/kg)恢復至TOFR0.9的時間較自主恢復組快(2.2 min vs.89.8 min),且無殘余肌松等不良反應。Geldner G等[14]的研究表明,PTC1~2時予以舒更葡糖(4 mg/kg)恢復至TOFR0.9的時間較新斯的明組(50 μg/kg)快(2.4 min vs.8.4 min),且94%的舒更葡糖組患者在5 min內恢復至TOFR0.9。Lemmens HJ等[15]的研究表明,術畢PTC1~2時給予舒更葡糖(4 mg/kg)恢復至TOFR0.9的時間較新斯的明組(70 μg/kg)快(4.5 min vs.66.2 min),且無嚴重的不良反應發(fā)生。由此說明,4 mg/kg的舒更葡糖在5 min內可安全、有效地逆轉ROC和維庫溴銨的深度NMB。

    上述研究表明,舒更葡糖可安全、有效地逆轉成人術中ROC和維庫溴銨導致的NMB,靜脈注射2 mg/kg時可在3 min內逆轉患者自發(fā)恢復或者術畢TOF中出現(xiàn)T2的NMB;靜脈注射4 mg/kg則可在5 min內逆轉患者自發(fā)恢復已到達或者至少達到PTC1~2的NMB。

    3 特殊人群的應用

    3.1 兒童

    不同年齡的兒童對肌松藥作用、恢復時間和程度呈現(xiàn)高變異性。EMEA批準2~17歲的患兒可使用舒更葡糖,F(xiàn)DA尚未推薦用于患兒,國際循證醫(yī)學協(xié)作組織支持舒更葡糖2~4 mg/kg用于逆轉2~18歲患兒中ROC導致的中度NMB[16]。麻醉醫(yī)師可進行肌松監(jiān)測來保證舒更葡糖在患兒中的安全應用。目前,尚無2歲以下患兒的舒更葡糖臨床試驗開展,僅見于病例報道[17]。

    3.2 老年人

    老年人(年齡≥65歲)心輸出量減少,血液循環(huán)減慢,肌肉血流減少,肌松藥起效時間延長,舒更葡糖達到有效血藥濃度速度較慢,年齡≥75歲老年人較18~64歲成人的清除率降低約50%,肌松恢復時間會延長2~4 min。臨床認為舒更葡糖在年齡≥65歲患者與18~64歲患者中的使用方法相似。但Shin S等[18]的研究發(fā)現(xiàn)快速逆轉(2 min內)年齡≥65歲患者使用ROC導致的深度NMB時,比18~64歲患者使用的舒更葡糖劑量高(4.2 mg/kg vs.3.3 mg/kg,P<0.001)。Yazar E等[19]進一步研究發(fā)現(xiàn),舒更葡糖在年齡≥75歲患者體內的作用時間較65~74歲患者延長(3.27 min vs.5.50 min,P<0.001),這一延長時間在臨床接受范圍內。由此可見,老年患者使用舒更葡糖恢復肌力的時間會延長,若需要更快速逆轉老年患者的肌松作用,則可能需要增加使用劑量。

    3.3 肥胖者

    肥胖患者使用舒更葡糖時一般不需要調整劑量,但病態(tài)肥胖患者[體質量指數(shù)(BMI)>30 kg/m2]的使用劑量尚未明確。舒更葡糖進入機體后主要分布于細胞外液,較少受脂肪容積影響,故認為其使用劑量應少于按照總體質量(TBW)計算的理論使用劑量。但研究發(fā)現(xiàn),按標準體質量(IBW)使用舒更葡糖(2 mg/kg)并不能在2 min內逆轉病態(tài)肥胖患者ROC的中度NMB,使用4 mg/kg也不能在3 min內逆轉ROC的深度NMB,但兩者均可在10 min內完成安全逆轉[20]。由此說明肥胖患者若要快速逆轉NMB,可能需要更大劑量的舒更葡糖。Badaoui R等[21]的研究發(fā)現(xiàn),若在4 mg/kg的劑量基礎上增加35%~50%,即按5.4~6.0 mg/kg的劑量給藥,則能快速逆轉肥胖患者ROC的深度NMB,平均時間為(123±60)s,且無術后肌松殘余等不良反應。Carron M等[22]比較給予病態(tài)肥胖患者舒更葡糖和新斯的明拮抗ROC深度NMB時發(fā)現(xiàn),舒更葡糖(4 mg/kg)比新斯的明恢復時間更短(3.1 min vs.48.6 min,P<0.000 1),且無不良反應發(fā)生。

    3.4 孕婦和哺乳期婦女

    目前,舒更葡糖在孕婦中的使用尚未見相關臨床報道。動物實驗未發(fā)現(xiàn)舒更葡糖影響胎鼠發(fā)育的證據(jù),但舒更葡糖會隨母鼠乳汁排泄,是否會隨人乳排泄尚不明確[23]。Mirakhur RK[24]的研究認為,舒更葡糖口服吸收率低,可能對胎兒無影響,哺乳期婦女使用安全,而認為舒更葡糖會降低孕激素避孕藥的有效性。但動物實驗顯示喂食孕鼠舒更葡糖后其孕酮水平并未受影響[23]。

    3.5 臟器功能障礙患者

    3.5.1 心功能障礙患者 心輸出量減少是心功能不全患者肌力恢復時間延長的主要原因。Dahl V等[25]的研究表明,舒更葡糖2 mg/kg或4 mg/kg兩種劑量均可以在2 min內安全、有效地逆轉紐約心臟病協(xié)會心力衰竭分級(NYHA)Ⅳ~Ⅳ級的非心臟手術患者的ROC的中度NMB。Kizilay D等[26]進一步研究表明,舒更葡糖(3 mg/kg)較新斯的明(0.03 mg/kg)能更快速有效地逆轉NYHAⅣ~Ⅳ級非心臟手術患者的ROC的中度NMB,且血流動力學指標穩(wěn)定。由此可見,舒更葡糖在心臟病患者的非心臟手術中使用安全、有效,但仍需更多試驗的進一步證實,這對于心臟病患者的復蘇和快通道麻醉研究有一定意義。

    3.5.2 肺功能障礙患者 肺疾病患者全身麻醉術后出現(xiàn)支氣管痙攣、低氧血癥、肺炎、肺不張等風險較其他患者明顯更高。肌松殘余可增加呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生,常規(guī)肌松拮抗藥新斯的明聯(lián)用阿托品也不能完全可靠地消除心動過緩、支氣管痙攣、分泌物增加等不良反應。Amao R等[27]的研究表明,T2出現(xiàn)時予以舒更葡糖2 mg/kg或4 mg/kg能在2 min內有效逆轉哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等全身麻醉患者的ROC的NMB,且支氣管痙攣發(fā)生率低,患者普遍耐受,但類似臨床研究較少。

    3.5.3 肝功能障礙患者 ROC主要以原型排泄至膽汁,故肝功能障礙或行肝臟手術的患者應用舒更葡糖的有效性及安全性值得考慮。Fujita A等[28]的研究納入美國麻醉師協(xié)會術前患者體質及手術危險性分級(ASA)為Ⅳ~Ⅳ級的全麻患者,使用ROC誘導和持續(xù)輸注至術畢,術畢T2出現(xiàn)時予以舒更葡糖2 mg/kg,若術畢15 min內T2仍未出現(xiàn),立即給予舒更葡糖4 mg/kg拮抗。結果顯示,給予2 mg/kg時肝功能障礙患者和肝功能正?;颊叩钠骄謴蜁r間分別為2.2、2.0 min(P=0.44),給予4 mg/kg時肝功能障礙患者和肝功能正常患者的平均恢復時間分別為1.9、1.7 min(P=0.70),且均無舒更葡糖相關嚴重的不良反應發(fā)生??梢娛娓咸菓糜诟喂δ苷系K患者安全、有效,但該結論仍需更多的臨床數(shù)據(jù)加以支持。

    3.5.4 腎功能障礙患者 慢性腎衰竭患者(肌酐清除率<30 mL/min)對舒更葡糖的代謝較慢,高流量的血液透析可以清除舒更葡糖及其和ROC的復合物[29]。Staals LM等[30]的研究表明,舒更葡糖(2 mg/kg)可在2 min內安全、有效地逆轉腎衰竭患者的ROC的中度NMB;舒更葡糖(4 mg/kg)逆轉腎衰竭患者ROC的深度NMB恢復TOFR0.9的時間較非腎衰竭患者明顯延長(5.6 min vs. 2.7 min,P=0.003)[31],均未發(fā)生肌松殘余等不良反應。但Kip G等[32]的動物實驗表明,高劑量的舒更葡糖(96 mg/kg)會導致糖尿病模型鼠明顯的腎組織損傷,故需要更多研究驗證其在腎衰竭患者應用中的安全性。由于缺乏大量舒更葡糖在腎衰竭患者中的藥動學數(shù)據(jù),故目前暫不推薦其用于肌酐清除率<30 mL/min或者需要透析的患者。

    3.5.5 神經(jīng)肌肉功能障礙患者 神經(jīng)肌肉功能障礙患者對肌松藥的敏感性會發(fā)生改變。Vymazal T等[33]的研究納入117例術畢使用舒更葡糖(4 mg/kg)逆轉ROC的NMB全身麻醉重癥肌無力(MG)患者,發(fā)現(xiàn)肌力恢復時間為105~127 s,且無術后肌松殘余和呼吸抑制等不良反應,表明舒更葡糖4 mg/kg的劑量逆轉MG患者的ROC的NMB是快速、安全的。此外,舒更葡糖能快速恢復罕見的神經(jīng)肌肉疾?。ㄈ鐝娭毙约I養(yǎng)不良、皮肌炎和杜氏肌營養(yǎng)不良等)的肌力至術前狀態(tài),但仍需大量的臨床試驗加以證實。

    4 不良反應

    舒更葡糖最常見的不良反應為肌肉功能快速恢復致患者在淺麻醉狀態(tài)下出現(xiàn)嗆咳、體動、表情痛苦和吞咽動作,發(fā)生率在2%以上[34]。舒更葡糖潛在的不良反應包括過敏反應、QTc間期延長和出血風險增加等。Takazawa T等[35]的研究顯示,舒更葡糖的過敏反應發(fā)生率為0.002 9%,多發(fā)生在使用后5 min內,大多輕微有自限性,有舒更葡糖過敏史或對其成分過敏的患者應作為其禁忌證。舒更葡糖雖可致QTc間期延長,引起心動過緩,甚至心臟停搏,但多發(fā)生在具有嚴重疾病或重大手術潛在風險的患者中,故應該注意患者血流動力學的變化,必要時使用抗膽堿能藥物。舒更葡糖的使用劑量與QTc間期延長之間無明顯的相關性[36],且已有QTc間期延長的患者并不會加劇這種延長[37]。舒更葡糖是否增加出血風險尚存在爭議,但考慮其在術畢使用,止血已在術中完成,可能與降低出血風險存在相關性[38]。近年,有研究報道舒更葡糖可引起線粒體依賴的神經(jīng)細胞凋亡,如不慎注入蛛網(wǎng)膜下腔,則可能發(fā)生嚴重后果[39],但暫無相關病例報道。

    5 結語

    舒更葡糖通過與氨基甾體類肌松藥在血漿中特異性地緊密結合成穩(wěn)定螯合物的方式降低血漿肌松藥濃度,使神經(jīng)肌肉接頭處肌松藥不斷順濃度差轉運至血漿,螯合物通過腎臟排出體外,最終達到拮抗肌松的作用。目前的研究推薦舒更葡糖用于改善ROC的嚴重過敏反應,幫助解決無法插管通氣的臨床問題,以及快速、安全、有效地逆轉健康成人的ROC和維庫溴銨不同程度的NMB。舒更葡糖在特殊人群的應用方面,暫支持其用于2~18歲的兒童和青少年、老年人、肥胖者及心、肺、肝、腎(除腎衰竭)、神經(jīng)肌肉功能障礙患者,但缺乏大量的臨床研究數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學證據(jù)。舒更葡糖在2歲以下患兒、孕婦和哺乳期婦女等的臨床研究較少。舒更葡糖具有較好的耐受性和安全性,但臨床應警惕其潛在的嚴重過敏反應、QTc間期延長、出血風險增加和神經(jīng)毒性等。筆者相信,隨著對舒更葡糖研究的深入,肌松拮抗、臨床麻醉和急救復蘇會更加安全、有效。

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    R971

    A

    1001-0408(2017)05-0702-05

    2016-10-07

    2016-12-30)

    (編輯:陶婷婷)

    國家臨床重點??平ㄔO項目

    *住院醫(yī)師,碩士研究生。研究方向:小兒麻醉。電話:023-63622143。E-mail:779586404@qq.com

    #通信作者:副主任醫(yī)師,副教授,碩士。研究方向:小兒麻醉與疼痛治療。電話:023-63622143。E-mail:1455973437@qq.com

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.35

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