老年醫(yī)學研究進展述評*

張新軍

(四川大學華西醫(yī)院老年醫(yī)學中心·國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，四川 成都 610041)

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人群壽命延長，我國整體上已進入老齡化社會。與世界經(jīng)濟發(fā)達國家相比，我國人口老齡化的顯著特征是老齡人口基數(shù)大、增長速度快，高齡化趨勢明顯，養(yǎng)老、醫(yī)療等社會資源的需求增加對經(jīng)濟發(fā)展帶來的負擔和壓力明顯增大，而這一進程與經(jīng)濟社會發(fā)展速度總體上不相匹配，"未富先老"矛盾突出。實現(xiàn)健康老齡化目標有賴于涉老相關行業(yè)和機構進行針對老年疾病、醫(yī)養(yǎng)結合、社會保障等領域的戰(zhàn)略研究和策略實施。老年醫(yī)學作為老年學的分支之一，也是現(xiàn)代醫(yī)學的重要組成部分，有其鮮明的自身特征和發(fā)展規(guī)律。現(xiàn)代老年醫(yī)學重點關注隨年齡增長機體的衰老性變化，從細胞、器官和個體等多個層面研究衰老發(fā)生發(fā)展的調控機制和影響因素，從疾病預防、臨床診治和康復照護等方面研究老年疾病的進展規(guī)律和功能影響，從個體、家庭、社區(qū)、養(yǎng)老照護到醫(yī)療康復機構的網(wǎng)絡化組織探討老年人群醫(yī)養(yǎng)結合和健康維護模式，促進疾病康復和機體功能保存，實現(xiàn)健康老齡化的總體目標。近年來，老年醫(yī)學研究熱點集中于老化和衰老、老年相關疾病等領域，重點關注失能半失能和高齡衰弱人群，在防止早衰、疾病防治和健康促進等方面進行了積極探索。

1 細胞衰老的分子機制研究

衰老是生命的基本特征，是隨著時間推移，細胞、器官和個體發(fā)生功能下降、維持內環(huán)境穩(wěn)定和應激能力減退，且不可逆轉的現(xiàn)象。通常衰老的發(fā)生是由基因和環(huán)境共同作用導致的結果。細胞衰老過程與細胞周期調控、相關信號通路作用有關，涉及DNA損傷、端粒短縮、氧化應激、炎性細胞因子作用等復雜機制[1]。

DNA損傷與細胞衰老有直接關系。DNA損傷主要表現(xiàn)為DNA雙鏈斷裂(double-strand break, DSB)激活DNA損傷反應(DNA damage response, DDR)通路。DDR發(fā)揮檢查點功能以阻止細胞周期進程，如果DNA損傷持續(xù)存在，導致DDR 信號延長造成細胞周期停滯而發(fā)生細胞衰老[2]。一些DDR因子在DNA損傷部位聚集，并形成細胞學上可檢測到的由染色質修飾(如組蛋白H2AX的磷酸化)和與之相關的蛋白質(包括MDC1、53BP1和ATM)組成的核病灶[3]。

端?？s短是誘導細胞衰老的最早也是最具特征性的機制之一。端粒封頂因子或保護性結構的缺失使極短的端粒類似于單端DSB，從而觸發(fā)DDR，這與DNA DSB觸發(fā)的DDR非常相似。一個或幾個DDR信號端粒足以觸發(fā)復制性細胞衰老[4]，而端粒酶的強制表達可防止細胞衰老并促進細胞無限增殖[5]。隨著端粒DSB的持續(xù)存在，細胞衰老得以建立和維持。因此，在端粒處持續(xù)的DDR激活是細胞衰老的觸發(fā)因素，在增殖細胞的端粒縮短和非增殖(靜止或終末分化)細胞的端粒DNA損傷時都可能發(fā)生，與端粒長度無關[6]。

衰老細胞中氧化應激的增加與功能失調的線粒體的積累有關。衰老細胞的特點是線粒體質量、膜電位和線粒體形態(tài)的變化[7]。功能失調的線粒體可能在衰老過程中發(fā)揮重要作用，因為線粒體去乙?；?一組進化上保守的蛋白質，調節(jié)不同物種的衰老)的缺失，以及線粒體功能的抑制觸發(fā)衰老發(fā)生[8]。線粒體功能障礙相關的衰老表現(xiàn)出一種獨特的細胞非自主程序，可能與衰老動物中觀察到的代謝改變和異常脂肪細胞分化有關[8]。

衰老細胞發(fā)揮其多效性生物功能的一個潛在機制是以細胞因子、趨化因子、生長因子和細胞外基質蛋白酶為特征的衰老相關分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)程序的轉錄激活，這可能會自我增強衰老或影響衰老細胞的局部組織微環(huán)境，也可能影響整個機體。SASP激活是伴隨衰老建立的一個動態(tài)過程。核心SASP程序主要包括白細胞介素(interleukin, IL)-6、CXC趨化因子配體8和單核細胞趨化蛋白(monocyte chemotaxis protein, MCP)1，在所有類型的體外產(chǎn)生的衰老細胞中均有報道[9]。近期研究認為外泌體是SASP旁分泌衰老效應及其促瘤特性的關鍵介質[10]。

2 衰老與老年性疾病研究

老年疾病是個體進入老年期后細胞、組織和器官在增齡性改變基礎上受到神經(jīng)體液因子、激素水平及免疫調節(jié)功能等改變而發(fā)生病理性變化出現(xiàn)的臨床癥狀體征表現(xiàn)。生活環(huán)境、家庭社會支持和心理情緒因素對老年疾病的發(fā)生也有重要影響。衰老引起的器官功能衰退和應對外部壓力的適應能力下降，使得老年人易患各種與衰老相關的疾病。臨床常見的高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病，帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，白內障和聽力下降等感覺器官疾病，以及慢性阻塞性肺病、糖尿病和惡性腫瘤性疾病大多發(fā)生于老年人，且發(fā)病率隨年齡增加而上升。上述老年性疾病的高致死致殘率和對治療反應性下降的特點，嚴重威脅老年人群健康和生活質量。器官老化和機體衰老是發(fā)生老年性疾病的獨立危險因素。

研究者總結了衰老的9個特征，包括基因組不穩(wěn)定性、端粒短縮、表觀遺傳改變、蛋白質穩(wěn)態(tài)丟失、營養(yǎng)感應信號失調、線粒體功能損傷、細胞衰老、干細胞衰竭和細胞間聯(lián)系改變等方面[11-12]。目前對個體衰老機制及其與老年疾病發(fā)生發(fā)展關系的研究主要集中在以下幾個方面：

衰老的遺傳機制。研究揭示表觀遺傳主要通過DNA甲基化改變、組蛋白修飾和非編碼RNA等三種機制調控衰老過程，上述機制在生長、發(fā)育和代謝等眾多生命過程中發(fā)揮著極其重要的調控作用[13-15]。帕金森病和阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人群中常見的兩種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。關于這兩類疾病的機制、診斷及治療的研究在國內外老年醫(yī)學領域一直占據(jù)重要地位。研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化與上述衰老相關疾病有著密切關聯(lián)。研究提示，5-甲基胞嘧啶和5-羥甲基胞嘧啶在AD患者的海馬體中呈現(xiàn)顯著下降[16]；在Dnmt1 突變的小鼠中，衰老相關的學習和記憶功能損傷與低水平的DNA甲基化相關[17]；在不同類型的腫瘤性疾病中，DNA呈低水平甲基化狀態(tài)[18]。研究顯示DNA甲基化表現(xiàn)為低水平變化是引起衰老相關疾病發(fā)生增加的重要原因。目前研究明確組蛋白修飾包括組蛋白乙?；⒘姿峄?、甲基化和泛素化等。不同修飾狀態(tài)的組蛋白，均能調控細胞的衰老過程[19-20]。通過對多種生物體以及人類等不同模型中的研究表明，非編碼RNA與衰老過程有著密切的相關性[21-22]。上述通過對細胞或個體多重組學的研究，尤其是對健康長壽老人通過新一代測序技術進行的遺傳分析，使人們對與衰老相關的基因有了初步了解。針對這些相關基因的研究，對揭示人類衰老過程特征和相關疾病起因及發(fā)展轉歸提供了重要的認識基礎。

血管衰老的分子基礎研究。隨著年齡增長，血管內皮和平滑肌細胞均可發(fā)生結構和功能改變，促進血管老化。通過對血管衰老的生物標記物研究，顯示在老化血管內皮細胞中一氧化氮(nitric oxide, NO)合酶表達降低，導致NO減少進而抑制內皮祖細胞和內皮細胞功能[23]。端粒縮短被認為是細胞衰老的明確標志，NO可通過刺激端粒酶活性、上調SIRT1表達等機制對抗氧化應激引起的內皮細胞衰老。越來越多的證據(jù)表明血管內皮功能障礙在AD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。內皮NO生成能力下降，可增加腦組織淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)水平，促進小膠質細胞激活，加重淀粉樣蛋白誘導的認知功能損害[24]。除了認知功能障礙和AD，血管衰老和病變是眾多衰老相關疾病的共同基礎，研究血管衰老機制及其干預措施可能成為認識和干預衰老相關性疾病的切入點。

能量限制與延緩衰老的機制研究。部分研究發(fā)現(xiàn)能量限制與個體壽命延長有關，其調控機制也可能與表觀遺傳相關[25]。代謝速度可能與衰老進程密切相關，但能量限制是否確切延長壽命尚未定論。

腸道菌群與衰老相關疾病研究。研究顯示腸道菌群失調與肥胖、代謝性疾病和高血壓等心血管疾病相關，確切發(fā)病和調控機制有待進一步研究。腸道微生態(tài)的改變與衰老關系的研究，是探索和認識衰老及其相關疾病發(fā)生機制的新領域。

3 老年綜合征研究

臨床上常見多種疾病或多種因素導致老年人發(fā)生同一種臨床表現(xiàn)，有別于確切的器官或系統(tǒng)性疾病，這種臨床表現(xiàn)既無確切的發(fā)病部位，也無法用傳統(tǒng)的疾病名稱來定義，通常以軀體或認知功能下降、營養(yǎng)狀況不良、視聽覺功能衰退、負性心理情緒問題等作為表現(xiàn)形式，需要通過全面評估和多學科對癥治療以維護或延緩進行性功能衰退。這一類老年特有的疾病狀態(tài)被稱為老年綜合征(geriatric syndrome，GS)。研究者將GS歸納為以下幾方面："I"表現(xiàn)：運動障礙(immobility)、失禁(incontinence)、失智(intellectual impairment)、穩(wěn)定性差(instability)、免疫缺陷(immune deficiency)等；"D"表現(xiàn)：癡呆(dementia)、譫妄(delirium)、抑郁(depression)、吞咽障礙(dysphagia)等；"P"表現(xiàn)：疼痛(pain)、壓瘡(pressure sore)、多重用藥(polypharmacy)等；其他表現(xiàn)：便秘(constipation)、營養(yǎng)不良(malnutrition)、衰弱(frailty)、肌少癥(sarcopenia)等。與傳統(tǒng)老年慢性疾病相比，GS對身心健康和生活質量的影響更為嚴重，是老年人群疾病狀態(tài)下最常見的臨床表現(xiàn)，也是導致老年人失能、生活質量下降、住院增加甚至致死致殘的主要原因。現(xiàn)代老年醫(yī)學的重要進展之一就是將老年綜合征的篩查、高危人群管理和綜合干預融入傳統(tǒng)醫(yī)療體系，將其作為維護和增進老年健康的重要內容[26]。

傳統(tǒng)的醫(yī)學評估方式如病史采集、體格檢查和實驗室輔助檢查手段很難滿足對老年綜合征篩查評估的需要。上世紀八十年代美國國家健康研究院主導進行了"老年綜合評估"(comprehensive geriatric assessment，CGA)的研究和評估工具開發(fā)，采用多學科團隊方法評估老年人軀體及認知狀況、疾病和功能狀態(tài)、心理健康和社會環(huán)境狀況等方面，據(jù)此制定綜合干預計劃，并以維持和促進老年人健康和功能狀態(tài)為目標。以CGA為基礎的GS多學科綜合干預策略，是現(xiàn)代老年醫(yī)學的核心技術，也是老年疾病管理進展的里程碑[27]?，F(xiàn)在，CGA技術已在西方國家的GS和老年慢性疾病管理領域得到普遍應用，在我國老年人群的疾病防治中尚處于初始階段，認識水平和推廣應用都有待加強。老年醫(yī)學工作者應熟知CGA技術是老年醫(yī)學科的必備核心技術，是篩查GS的有效手段。在患者入院時、院內診療過程中和出院隨訪中均應進行CGA。社區(qū)醫(yī)療機構、老年醫(yī)養(yǎng)結合和中長期照護機構也應常規(guī)開展CGA初篩，將其作為醫(yī)養(yǎng)護一體化管理模式中的重要組成部分。

4 小結

老年醫(yī)學是一門新興綜合性學科。從研究人類細胞衰老的機制入手，認識人體器官結構與功能老化性改變，研究老年疾病發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，以CGA工具評估GS對老年人群疾病狀態(tài)、功能保存、生活質量和社會適應等諸多方面的影響，從而制定全方位綜合性管理策略，最終實現(xiàn)健康老齡化的目標。