乳腺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究進(jìn)展*

張佳 綜述 李宏江 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610041)

乳腺癌作為女性群體中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類健康，預(yù)計(jì)未來五年，我國乳腺癌患者將高達(dá)250萬[1]，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，早期乳腺癌患者5年生存率大幅度提高，但是整體而言，乳腺癌的治療情況并不樂觀。越來越多研究表明免疫系統(tǒng)在乳腺癌的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移以及控制方面發(fā)揮重要作用[2-3]，為免疫治療在乳腺癌中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。程序性死亡受體1(programmed death receptor-1,PD-1)與程序性死亡配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)是已知的乳腺癌重要免疫檢查點(diǎn)，抑制上述免疫檢查點(diǎn)的PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抗體是乳腺癌免疫治療的主要策略，隨著多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的獲批，乳腺癌免疫治療的研究取得較大的進(jìn)展，本文就PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抗體的研究進(jìn)展加以綜述。

1 乳腺癌患者從免疫治療獲益的可能性

免疫系統(tǒng)在機(jī)體中發(fā)揮免疫防御、免疫監(jiān)視及免疫自穩(wěn)的作用[4]，免疫治療便是通過調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用的，以往乳腺癌不被視為一種高度免疫原性腫瘤[5]，與乳腺癌基因突變率偏低以及致腫瘤新抗原形成能力有限相關(guān)[6]。但越來越多的研究結(jié)果證實(shí)乳腺癌和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系密不可分：Turajlic S等指出與其他類型乳腺癌相比三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)存在較高基因突變率，基因突變的增多可引起腫瘤相關(guān)抗原量增加[7]，使免疫系統(tǒng)有更大的可能性識(shí)別并對(duì)抗腫瘤，此研究從基因?qū)用骊U明TNBC從免疫治療獲益的可能性。對(duì)于人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陽性乳腺癌患者，Knutson等[8]指出此類患者在接受曲妥珠單抗治療的同時(shí)，會(huì)出現(xiàn)T細(xì)胞增多及抗HER2反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象，為免疫治療和HER-2靶向治療的聯(lián)合提供理論支持。有臨床實(shí)驗(yàn)指出，激素受體陽性乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療的同時(shí)接受ICIs可表現(xiàn)出免疫抑制細(xì)胞減少的趨勢(shì)[9]，這一結(jié)論反映出激素受體陽性乳腺癌從免疫治療中獲益的可能性，綜合上述研究，可認(rèn)為各型乳腺癌均可能從免疫治療中獲益。

2 免疫檢查點(diǎn)

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑在乳腺癌中的作用

2.1.1 PD-1與PD-L1作用機(jī)制 PD-1/PD-L1是一組重要的免疫檢查點(diǎn)分子，其中PD-1在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，而PD-L1除表達(dá)于免疫細(xì)胞外還廣泛表達(dá)于多種惡性腫瘤細(xì)胞，其中包括乳腺癌[10]。PD-1是一種跨膜蛋白，其胞外段有免疫受體酪氨酸的抑制基序(immune receptor tyrosine inhibitory motif，ITIM)和免疫受體酪氨酸開關(guān)基序(immune receptor tyrosine switching motif，ITSM)，胞內(nèi)段包含酪氨酸激活域[11]。PD-1與PD-L1結(jié)合后，可吸附并激活酪氨酸磷酸酶，最終使PD-1胞漿內(nèi)段的酪氨酸磷酸化(P)，妨礙后序T細(xì)胞信號(hào)通路如PI3K-Akt-mTOR和Ras-MEK-ERK等的激活，最終抑制T細(xì)胞的正常細(xì)胞循環(huán)、新陳代謝等[11]，達(dá)到免疫抑制的作用。正常情況下，PD-1與配體結(jié)合可減少免疫反應(yīng)對(duì)周圍組織的損傷，早期Nishimura H等[12]發(fā)現(xiàn)PD-1缺陷的C57BL/6老年小鼠會(huì)出現(xiàn)免疫毒性的腎小球腎炎和關(guān)節(jié)炎，證實(shí)了PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)作用。腫瘤細(xì)胞正是利用了機(jī)體的保護(hù)性免疫抑制機(jī)制，來逃避免疫系統(tǒng)破壞。具體作用過程可概括為：T細(xì)胞與抗原結(jié)合后，T細(xì)胞中PD-1被誘導(dǎo)表達(dá)，同時(shí)免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥性因子如γ干擾素等，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1[13]，這一過程屬于腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性免疫抑制，除此之外，腫瘤細(xì)胞在無外界炎癥因子誘導(dǎo)的情況下，也可依靠突變的基因來表達(dá)PD-L1等免疫抑制物，這歸屬于腫瘤的固有免疫抑制[14]，在腫瘤的免疫耐受中同樣發(fā)揮重要作用。腫瘤表達(dá)的PD-L1與PD-1結(jié)合，妨礙T細(xì)胞作用，抑制機(jī)體免疫功能，最終腫瘤得以發(fā)生進(jìn)展。了解PD-1/PD-L1作用的內(nèi)在機(jī)制對(duì)發(fā)展免疫治療藥物以及發(fā)現(xiàn)相關(guān)免疫生物標(biāo)志物具有重要意義。

2.1.2 阿特珠單抗(Atezolizumab) 阿特珠單抗是人源化IgG1單克隆抗體，產(chǎn)自中國倉鼠卵巢細(xì)胞，可與PD-L1特異性結(jié)合，從而阻止PD-1與PD-L1的結(jié)合[15]，屬于PD-L1抑制劑。某研究評(píng)估了阿特珠單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)患者的療效[16]，結(jié)果表明PD-L1高表達(dá)組患者總反應(yīng)率(Overall response rate，ORR)高于PD-L1低表達(dá)組，同時(shí)該研究指出腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrates lymphocytes，TILs)或CD8+T細(xì)胞高表達(dá)的患者對(duì)阿特珠單抗表現(xiàn)出更好的治療效果。在治療時(shí)機(jī)方面，該研究認(rèn)為先前未接受化療的TNBC患者可能對(duì)PD-L1抑制劑更靈敏。本研究在證明ICIs對(duì)乳腺癌治療有效的同時(shí)，也表明了TILs、CD8+細(xì)胞、PD-L1等預(yù)測(cè)免疫治療療效以及評(píng)估患者預(yù)后的可能性。

2.1.3 阿維魯單抗(Avelumab) 阿維魯單抗是PD-L1抗體中的一種[17]，可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長[18]，其中JAVELIN研究評(píng)估阿維魯單抗治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，結(jié)果顯示：在TNBC亞組中，患者的ORR及疾病控制率(Disease control rate，DCR)均高于其他亞組，表明TNBC患者從阿維魯單抗治療中獲益相對(duì)明顯。按PD-L1表達(dá)水平分組來評(píng)估阿維魯單抗療效時(shí)，PD-L1高表達(dá)組患者在部分緩解率(partial response，PR)方面顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。同時(shí)該研究指出接受阿維魯單抗治療的大部分患者僅出現(xiàn)輕低度的不良反應(yīng)(adverse effects，AEs)[19]。研究結(jié)果最終說明阿維魯單抗對(duì)PD-L1高表達(dá)的三陰性乳腺癌患者表現(xiàn)出較好的治療效果，為單藥ICIs治療乳腺癌提供新的思路。

2.1.4 派姆單抗(Pembrolizumab) 派姆單抗是PD-1單克隆抗體，KEYNOTE-012[20]研究評(píng)估了派姆單抗對(duì)多種實(shí)體腫瘤的療效，其中包括晚期TNBC，結(jié)果表明派姆單抗對(duì)TNBC療效尚可，尤其在 PD-L1表達(dá)水平較高的TNBC患者中。在KEYNOTE-012研究的基礎(chǔ)上，KEYNOTE-086研究優(yōu)化了患者分組，分別評(píng)估派姆單抗對(duì)PD-L1陽性mTNBC(B組)患者[21]以及對(duì)PD-L1表達(dá)情況不明的mTNBC(A組)患者[22]的療效，結(jié)果顯示B組患者ORR為21.4%，A組患者ORR為5.3%，且在A組患者中，對(duì)派姆單抗有反應(yīng)的大多數(shù)為PD-L1陽性TNBC，提示PD-L1表達(dá)量對(duì)ICIs療效的預(yù)測(cè)作用。在安全性方面，上述研究中派姆單抗相關(guān)不良發(fā)應(yīng)大多為疲乏、惡心、輕度甲狀腺功能減退及腹瀉等。

2.2 CTLA-4/CTLA-4抗體在乳腺癌中的應(yīng)用

2.2.1 CTLA-4/CD28作用機(jī)制 早在1995年Tivol等[23]指出細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)基因敲除小鼠體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)免疫過度激活，過度激活的免疫系統(tǒng)誤傷體內(nèi)正常細(xì)胞、組織器官等，最終引起小鼠死亡，這一研究顯著證明了CTLA-4在維持免疫耐受方面的重要作用。CTLA-4，又名CD152，表達(dá)于CD4+和CD8+T細(xì)胞，與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體(CD28)具有高度的同源性，天然和靜止?fàn)顟B(tài)的T細(xì)胞表面只表達(dá)CD28，然而當(dāng)T細(xì)胞被抗原激活后，反饋免疫抑制系統(tǒng)也被激活：CTLA-4快速從T細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)至細(xì)胞表面與CD28競爭結(jié)合CD80、CD86等配體，減弱CD28的協(xié)同刺激作用，從而發(fā)揮免疫抑制作用，除此之外，CTLA-4調(diào)控的反向內(nèi)吞作用可以使CD80、CD86從細(xì)胞表面內(nèi)吞致胞內(nèi)[24],從而CD28的配體數(shù)量減少，CD28協(xié)同免疫作用被抑制，最終實(shí)現(xiàn)機(jī)體免疫抑制。除此之外，CTLA-4介導(dǎo)的磷酸化酶的激活可抑制CD28誘導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)通路，使CD28活性減弱，從而抑制T細(xì)胞作用，其余相關(guān)機(jī)制仍處于研究中。1996年，Leach等在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抑制CTLA-4后，小鼠體內(nèi)腫瘤體積呈縮小趨勢(shì)[25]，進(jìn)一步說明CTLA-4在腫瘤免疫耐受中的作用，開啟了后續(xù)對(duì)CTLA-4及CTLA-4抗體的研究。

2.2.2 Tremelimumab Tremelimumab是一種人IgG2單克隆CTLA4抗體，用于治療各種癌癥。Vonderheide等[26]設(shè)計(jì)的研究中，tremelimumab與依西美坦結(jié)合用于激素受體陽性晚期乳腺癌，約42%患者疾病穩(wěn)定維持時(shí)間超過12周，且?guī)缀跛谢颊咴诮邮躷remelimumab治療后外周血中CD4+和CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)增加趨勢(shì)，該研究在細(xì)胞水平上，體現(xiàn)出了CTLA-4抗體治療乳腺癌的有效性，同時(shí)提示免疫治療與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用于激素受體陽性乳腺癌患者的可能性。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌患者而言，局部放療是常用的姑息性治療方式，但放療相關(guān)不良反應(yīng)是患者終止治療的常見原因，Jiang等[27]設(shè)計(jì)研究來評(píng)估放療聯(lián)合tremelimumab是否可以在保證療效的前提下實(shí)現(xiàn)放療劑量的減少，從而提高患者依從性，該研究最終表明晚期乳腺癌對(duì)該CTLA4抗體表現(xiàn)出較好的耐受性及可觀的臨床效果，為晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌的姑息治療提供新的思路。

2.2.3 伊匹單抗(Ipilimumab) 伊匹單抗是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的CTLA-4抗體。伊匹單抗在乳腺癌中的研究相對(duì)較少，但相關(guān)研究大都表明此類CTLA-4抗體對(duì)乳腺癌患者有較好的療效：McArthur HL等設(shè)計(jì)了伊匹單抗單藥或冷凍消融術(shù)用于早期乳腺癌患者術(shù)前治療的小樣本研究[28]。該研究分為伊匹單抗單藥組，冷凍消融術(shù)組及聯(lián)合治療組，均在乳癌患者術(shù)前應(yīng)用，結(jié)果表明各組患者對(duì)相應(yīng)治療方案均表現(xiàn)為安全可耐受，沒有延誤預(yù)先計(jì)劃好的手術(shù)時(shí)機(jī)，對(duì)外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行分析，凡是接受了伊匹單抗治療的患者均出現(xiàn)Th1型細(xì)胞因子上調(diào)、CD4和CD8細(xì)胞增多以及T效應(yīng)細(xì)胞/T調(diào)節(jié)細(xì)胞比值增大的現(xiàn)象，該研究顯示出伊匹單抗對(duì)乳腺癌患者有一定的治療作用。

3 ICIs聯(lián)合其他治療方案

上述多項(xiàng)研究說明單藥ICIs對(duì)乳腺癌患者具有臨床有效性及安全性，但也有不少研究表明單藥免疫治療僅在腫瘤負(fù)荷輕、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或既往放化療少的人群中才表現(xiàn)出較好的治療效果[29]，對(duì)各種類型乳腺癌患者而言，單一ICIs的臨床作用相對(duì)局限，免疫治療聯(lián)合其他治療的策略逐漸成為乳腺癌免疫治療研究中的趨勢(shì)。

3.1 化療聯(lián)合ICIs 多種化療藥物被證明具有促進(jìn)腫瘤抗原釋放的作用，從而促進(jìn)機(jī)體免疫啟動(dòng)及提高機(jī)體的免疫應(yīng)答，多項(xiàng)研究表明ICIs聯(lián)合化療可以提高療效[30-31]，除化療藥物種類外，用藥劑量及用藥時(shí)機(jī)的不同對(duì)免疫治療也會(huì)產(chǎn)生不同的影響[32-33]。蒽環(huán)類藥物被認(rèn)為具有增強(qiáng)腫瘤免疫原性的作用，可能跟其促進(jìn)腫瘤抗原釋放及提呈的作用有關(guān)，低劑量環(huán)磷酰胺被報(bào)道具有對(duì)抗免疫抑制細(xì)胞的作用[34]。IMpassion130(NCT02425891)臨床試驗(yàn)[35]評(píng)估了白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿特珠單抗對(duì)于mTNBC患者的安全性及有效性。在隨訪了12.9個(gè)月時(shí)，阿特珠單抗組ORR與安慰劑組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加(56 vs 45.9%;P=0.002)，同時(shí)，在阿特珠單抗組內(nèi)，PD-L1陽性的患者比PD-L1陰性的患者有更高的ORR(58.9 vs 42.6%;P=0.002)。指出了阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇可以使mTNBC尤其是PD-L1高表達(dá)的患者獲益。當(dāng)中位隨訪時(shí)間達(dá)到18個(gè)月時(shí)，在接受阿特珠單抗治療的患者中，PD-L1陽性患者的總生存期(overall survival，OS)明顯高于PD-L1陰性患者。IMpassion130試驗(yàn)推動(dòng)FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗與白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于mTNBC患者，阿特珠單抗成為第一個(gè)獲批用于乳腺癌治療的ICIs。2020年ESMO會(huì)議報(bào)道了該研究最終的OS分析，在PD-L1陽性人群中，阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇組患者的中位OS時(shí)間長達(dá)25.4個(gè)月，較安慰劑組患者中位OS時(shí)間延長7.5個(gè)月[36]。在阿特珠單抗獲批用于乳腺癌治療后，多種免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用的研究相繼開展，其中在2020年的ASCO會(huì)議上，派姆單抗聯(lián)合艾瑞布林用于mTNBC的ENHANCE 1研究[37]更新了最新研究結(jié)果，TNBC患者尤其是PD-L1陽性的TNBC可從該聯(lián)合治療方案中獲益。ICON[38]是第一個(gè)聯(lián)合化療與雙ICIs用于轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，當(dāng)前此研究仍在進(jìn)行中，有望在發(fā)展新型組合療法的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)更多免疫治療生物標(biāo)記物，最終實(shí)現(xiàn)基于生物標(biāo)記物的個(gè)性化治療。

3.2 放療與ICI結(jié)合 積累的資料表明，放療可通過多種途徑增強(qiáng)腫瘤免疫[39]，如促進(jìn)腫瘤抗原的釋放來加速效應(yīng)T細(xì)胞的激活，以及上調(diào)趨化因子和血管黏附分子等的表達(dá)來支持T細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)等。然而，放療在免疫方面的作用機(jī)制是否與放射治療劑量和治療時(shí)機(jī)有關(guān)尚不清楚。一個(gè)小樣本研究[40]評(píng)估了派姆單抗聯(lián)合3000cGy胸壁局部放療對(duì)mTNBC的臨床效果，ORR為17.6%，且有指標(biāo)表明較早接受免疫治療的TNBC患者傾向于有更好的臨床結(jié)局。Jiang等[27]設(shè)計(jì)了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌患者接受局部放射治療聯(lián)合tremelimumab的小樣本研究，6個(gè)乳腺癌患者入組，治療方案為在接受2000cGy放療的第三天給予tremelimumab，治療一周后，5例患者外周血單核細(xì)胞分析結(jié)果顯示細(xì)胞毒性T細(xì)胞增多，該研究表明tremelimumab聯(lián)合放療對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移BC患者是可行的治療策略。

3.3 PARP抑制劑與ICIs結(jié)合 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制劑治療攜帶BRCA突變惡性腫瘤的有效性在多項(xiàng)臨床前及臨床研究已得到證實(shí)[41]。TOPACIO[42]研究納入mTNBC患者，給予派姆單抗聯(lián)合niraparib治療，niraparib是一種選擇性PARP抑制劑，可以抑制BRCA-1和BRCA-2突變的腫瘤細(xì)胞增殖，從而控制腫瘤進(jìn)展。結(jié)果表明，該聯(lián)合治療方案可使BRCA突變?nèi)橄侔┗颊弑菳RCA未突變型患者在ORR值上高至少四倍。臨床試驗(yàn)NCT04169841[43]給予多種類型實(shí)體腫瘤患者(包括BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌患者)奧拉帕尼(olaparib)聯(lián)合度伐單抗(durvalumab)+ tremelimumab的治療方案，此研究首次在分子及基因水平上評(píng)估olaparib聯(lián)合雙免疫治療的臨床效果，當(dāng)前患者已納入完畢，后續(xù)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。ICIs聯(lián)合PARP抑制劑治療晚期TNBC已顯示出初步臨床療效，但當(dāng)前已有成熟數(shù)據(jù)較少，兩者聯(lián)合的生存獲益有待進(jìn)一步探索。

3.4 HER-2靶向治療與免疫治療聯(lián)合 曲妥珠單抗是一種人源化單抗，能夠特異性地與HER-2結(jié)合，是HER-2過表達(dá)乳腺癌治療的基石[44-45]。曲妥珠單抗本身具有內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)活性，具有促進(jìn)抗HER-2特異性T細(xì)胞表達(dá)[46]和增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞毒性的能力[47]。臨床研究表明，在HER-2陽性乳腺癌患者中，外周血細(xì)胞分析顯示有更高水平TILs的患者傾向于有更好的臨床結(jié)局。這些均在一定程度上為HER-2靶向治療與免疫治療的聯(lián)合使用提供理論依據(jù)。目前，多個(gè)臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)用于測(cè)試HER-2靶向治療聯(lián)合免疫治療對(duì)HER-2陽性乳腺癌的治療效果，其中AVIATOR(NCT03414658)旨在評(píng)估曲妥珠單抗聯(lián)合avelumab對(duì)轉(zhuǎn)移性HER-2 乳腺癌患者的臨床效果，有望為HER-2陽性乳腺癌提供新的治療策略。

3.5 疫苗與ICIs結(jié)合 一項(xiàng)研究指出以PD-1為基礎(chǔ)的DNA疫苗與CTLA-4抗體聯(lián)合使用可抑制乳腺癌生長，同時(shí)降低乳腺癌肺轉(zhuǎn)移率，分析原因可能是CTLA-4抗體增加CD8+T細(xì)胞的表達(dá)，與DNA疫苗協(xié)同提高機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)[48]。一項(xiàng)關(guān)于TNBC患者免疫治療的研究表明：即與單RNA疫苗組和單CTLA-4抗體組相比，聯(lián)合治療組對(duì)TNBC有更強(qiáng)的抑制作用，可能的機(jī)制為CTLA-4抗體對(duì)RNA疫苗有增效作用[49]。在HER-2陽性乳腺癌的雌性Balb/C小鼠中[50]，DC疫苗可以使腫瘤組織中CD4+、CD8+T細(xì)胞浸潤增加，提高小鼠生存率，當(dāng)與ICIs聯(lián)合使用時(shí)，小鼠生存率可出現(xiàn)進(jìn)一步提高。上述研究均表明，在動(dòng)物或細(xì)胞水平，腫瘤疫苗與ICIs聯(lián)合治療對(duì)乳腺癌生存結(jié)局有改善作用，為進(jìn)一步進(jìn)行人體試驗(yàn)研究提供理論依據(jù)。

3.6 其他治療方式與ICIs結(jié)合 阿司匹林是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，當(dāng)前NCT04188119試驗(yàn)被設(shè)計(jì)來評(píng)價(jià)阿維魯單抗與阿司匹林聯(lián)合用于TNBC患者的安全性及有效性，目前該研究處于患者招募階段，有望進(jìn)一步發(fā)展新的聯(lián)合治療策略。

4 免疫生物標(biāo)志物相關(guān)問題

在研發(fā)新的免疫治療藥物以及發(fā)展有效的聯(lián)合治療策略的同時(shí)，改善患者的選擇對(duì)于提高免疫治療療效也至關(guān)重要。在乳腺癌免疫治療中，免疫生物標(biāo)志物具有改善患者選擇及幫助判斷患者預(yù)后的作用，對(duì)免疫生物標(biāo)志物的探索是免疫治療研究中的一大領(lǐng)域，截至目前為止，臨床上還沒有形成一套完整的免疫生物標(biāo)志物體系。但不少研究表明，TILs、PD-1/PD-L1、CD8+T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)高內(nèi)皮微靜脈(high endothelial venules，HEV)等指標(biāo)具有預(yù)測(cè)乳腺癌患者臨床結(jié)局的潛能，其中的某些指標(biāo)在一定程度上也可用于判斷乳腺癌患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)情況。HER2+、三陰性等臨床結(jié)局相對(duì)較差的乳腺癌被證明，具有高表達(dá)TILs以及PD-L1的特征[51]，有研究指出CD8+T細(xì)胞/T調(diào)節(jié)細(xì)胞比例偏高的乳腺癌對(duì)免疫治療通常表現(xiàn)出較好的病理完全緩解率,且CD8+T細(xì)胞的含量與乳腺癌患者生存率呈正相關(guān)[52]，HEV的密度與CD8+T細(xì)胞及B細(xì)胞等免疫細(xì)胞在腫瘤基質(zhì)中浸潤程度呈正相關(guān)，即HEV密度越大，腫瘤中CD8+T細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤率越高[53]，然而上述研究中涉及的TILs、PD-1/PD-L1、CD8+T細(xì)胞等指標(biāo)是否可以在臨床推廣應(yīng)用需要進(jìn)一步細(xì)致的研究。

5 小結(jié)與展望

綜合上述研究結(jié)果，ICIs單藥的治療獲益是有限的，未來乳腺癌免疫治療的研究方向必然是ICIs聯(lián)合化療、放療、靶向治療及其他免疫治療的聯(lián)合治療策略，當(dāng)前已有ICIs單藥以及聯(lián)合治療方案在乳腺癌患者的治療中獲批上市，并取得可觀的治療效果。多項(xiàng)研究表明早期接受ICIs治療的乳腺癌患者，生存獲益更高，這提示我們免疫治療早用可能效果更佳。盡管如此，乳腺癌的免疫治療仍有許多未解決的問題，需要發(fā)展的關(guān)鍵領(lǐng)域包括如何最大程度地提高免疫治療的療效以及如何將免疫相關(guān)毒性降到最低。目前免疫治療研究取得進(jìn)展主要集中在ICIs治療上，對(duì)于腫瘤疫苗等其他不同治療方式的探索仍有很長的路要走。以分子亞型分類為指導(dǎo)的乳腺癌治療是乳腺癌的主要治療策略，或許免疫治療也應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)分類，來幫助細(xì)化地篩選出適合某種免疫治療的敏感人群，當(dāng)前已有的研究表明TILs、CD8+細(xì)胞、PD-L1等表達(dá)量高的患者傾向于更高的免疫獲益，提示上述指標(biāo)成為監(jiān)測(cè)腫瘤特異性免疫反應(yīng)生物標(biāo)志物的可能性，此外許多生物標(biāo)志物已經(jīng)被證明具有預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)的能力，如腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤新抗原負(fù)荷、腸道微生物、T細(xì)胞受體克隆性等。未來乳腺癌免疫治療的研究有望發(fā)展出一套完整的免疫生物標(biāo)志物體系，幫助優(yōu)化治療人群以及檢測(cè)免疫相關(guān)反應(yīng)。