循環(huán)腫瘤細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用的前沿進(jìn)展

胡志遠(yuǎn)，李雪杰

（1.國家納米科學(xué)中心，北京北京100190；2.福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，福建 福州3501221）

癌癥是嚴(yán)重威脅全球生命健康的主要疾病。2021年初，由美國癌癥學(xué)會（American Cancer Society,ACS）學(xué)術(shù)期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians（IF=292）發(fā)布了最新版Global cancer statistics 2020[1]。數(shù)據(jù)顯示：在2020年，全球估計有1,930萬例新發(fā)癌癥病例和1,000萬例癌癥患者死亡。良性腫瘤與惡性腫瘤最重要的區(qū)別之一在于后者具有較強的轉(zhuǎn)移侵襲能力，可向遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移，而這往往是導(dǎo)致患者死亡的最終原因[2]。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating tumor cell，CTC)的概念由澳大利亞病理學(xué)家Thomas Ashworth在18 69年第一次提出[3]。是指從惡性腫瘤組織中脫落,進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。CTC通常是指上皮來源實體瘤釋放到外周血的腫瘤細(xì)胞，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是通過外周血進(jìn)行的，CTC是腫瘤轉(zhuǎn)移的種子，在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起到關(guān)鍵作用。

1 循環(huán)腫瘤細(xì)胞概述

CTC具有顯著的異質(zhì)性。惡性腫瘤具有異質(zhì)性的特點,同一患者的不同部位腫瘤之間或者同一腫瘤部位的不同細(xì)胞之間或同一患者同一腫瘤不同階段的基因和表型各不相同（時空異質(zhì)性）[4]。因此CTC也具有極強的異質(zhì)性,根據(jù)其物理學(xué)和生物學(xué)的不同特征可分為許多不同亞型。不僅其細(xì)胞表面抗原表達(dá)譜會有差異,且細(xì)胞大小、核質(zhì)比、細(xì)胞表面特性也不相同。

多數(shù)CTC具有上皮細(xì)胞特征。上皮組織來源的惡性腫瘤約占所有惡性腫瘤病例的80%到90%，因此大多數(shù)的CTC具有上皮細(xì)胞的特性，這是CTC富集檢測的病理學(xué)基礎(chǔ)。

近年來，腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，其中最有效的方法之一是對免疫檢查點的抑制,以程序性死亡受體/配體(PD-1/PD-L1)為主要的治療靶點，阻斷腫瘤的免疫逃逸機制[5]。但并非所有腫瘤患者都能從該靶點治療中獲益,故尋找明確的生物標(biāo)志物以在早期預(yù)測和評估療效是非常重要的。有不少研究指出，液體活檢CTC可在早期及治療進(jìn)程中對PD-L1的表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測[6]，所以CTC聯(lián)合PD-L1的檢測可能成為液體活檢臨床應(yīng)用的新趨勢。

2 CTC的檢測技術(shù)

由于外周血中CTC含量極其稀少，在105～107個血細(xì)胞中僅有一個CTC[7]，因此首先需要高效率捕獲富集患者血樣中的CTC之后再將富集的細(xì)胞進(jìn)行各種分析鑒定,以細(xì)胞計數(shù)或分子分型等形式為臨床提供診斷信息。

2.1 CTC分離富集技術(shù) 富集技術(shù)主要分為基于免疫親和性或基于生物物理特性(細(xì)胞大小、密度、變形性、電荷特征等)進(jìn)行捕獲。目前應(yīng)用最為廣泛的是以免疫親和為基礎(chǔ)的富集技術(shù),采用與適當(dāng)基質(zhì)(如磁珠)結(jié)合的抗體、核酸適配體或多肽與CTC表面靶抗原結(jié)合,通過磁力或其它作用力進(jìn)行陽性或陰性選擇實現(xiàn)CTC的富集。陽性選擇是直接通過CTC表面某些特殊的生物標(biāo)志物,如上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM)富集相應(yīng)的抗體捕獲CTC；陰性選擇則利用白細(xì)胞表面特異性抗原(主要為CD45)去除血液中白細(xì)胞進(jìn)而富集CTC。

CellSearch檢測系統(tǒng)由美國強生子公司（Veridex公司）研發(fā)，是全球唯一通過FDA（2004年）和NMPA（2020）批準(zhǔn)用于CTC臨床診斷的系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用抗EpCAM抗體包裹的鐵磁流體納米顆粒陽性富集表達(dá)EpCAM的CTC細(xì)胞。在2020年NMPA批準(zhǔn)的臨床用途包括：用于全血中的上皮源性的CTC的計數(shù)檢測,主要用于對惡性腫瘤患者進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測以輔助判斷疾病進(jìn)程或治療效果?？梢娚掀ぴ葱匝h(huán)腫瘤細(xì)胞的臨床證據(jù)較為充分,已經(jīng)獲得醫(yī)學(xué)界和監(jiān)管部門的廣泛認(rèn)可。但是該系統(tǒng)的靈敏度不足一直是其廣泛臨床應(yīng)用的障礙。

為解決該系統(tǒng)靈敏度不足的缺陷,中科院國家納米科學(xué)中心自主研發(fā)了TumorFisher技術(shù)[8],構(gòu)建了高特異識別EpCAM的多肽替代抗體來富集CTC。由于多價態(tài)效應(yīng)和納米結(jié)構(gòu)優(yōu)化使多肽納米磁珠與腫瘤細(xì)胞結(jié)合力優(yōu)于抗體磁珠,靶向性更好，結(jié)合位點更多，因此檢測靈敏度大大優(yōu)于抗體磁珠，從而提高了對EpCAM低表達(dá)的CTC細(xì)胞識別捕獲。該技術(shù)在乳腺癌預(yù)后和動態(tài)監(jiān)測、肺癌的早期診斷以及消化道腫瘤PD-1藥物療效預(yù)測[9]等方面展現(xiàn)了巨大的臨床應(yīng)用價值,為業(yè)界所關(guān)注與重視。

備受關(guān)注的陽性富集技術(shù)還有CTC-chip，是一種基于免疫親和性及微流控芯片的CTC富集技術(shù)，在970mm2的表面，排列了78,000個被EpCAM抗體包被的硅柱,將全血中的CTC吸附到芯片上以達(dá)到高效率CTC的捕獲[10]，雖然目前已發(fā)展到第三代技術(shù),但該系統(tǒng)仍缺乏大樣本臨床試驗數(shù)據(jù)支撐,另外芯片的高成本也使其臨床應(yīng)用受到了限制。

2.2 CTC的分析鑒定 經(jīng)過有效富集之后需對CTC進(jìn)行分析鑒定，可分為免疫熒光鑒定技術(shù)、分子檢測技術(shù)和基于細(xì)胞功能異常的檢測技術(shù)等。

2.2.1 免疫熒光鑒定技術(shù) 目前已經(jīng)獲得大量的臨床數(shù)據(jù)支持。NMPA最新批準(zhǔn)的CellSearch檢測系統(tǒng)，包括磁流體捕獲試劑和熒光免疫試劑，檢測流程為：將7.5ml血樣經(jīng)免疫磁珠分離富集,獲得Ep CAM陽性的細(xì)胞,再經(jīng)免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)鑒定CTC并進(jìn)行計數(shù)。在分析鑒定中，需將富集的細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記,如上皮標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白-藻紅蛋白、白細(xì)胞標(biāo)志物CD45-異藻藍(lán)蛋白和DAPI標(biāo)記有核細(xì)胞。之后通過熒光顯微鏡對細(xì)胞進(jìn)行掃描，當(dāng)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)為EpCAM+、CK+、CD45-和DAPI+，即判定為CTC。國內(nèi)外的大量臨床研究都證實了該系統(tǒng)的臨床價值。Cristofanilli M等[11]使用CellSearch檢測系統(tǒng)對來自18個隊列，2,436例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的7.5ml血樣進(jìn)行分析，以CTC計數(shù)≥5個為閾值。經(jīng)過數(shù)據(jù)匯總分析發(fā)現(xiàn)，CTC計數(shù)≤5個的患者具有比CTC的計數(shù)≥5個的患者更長的中位總生存期 (36.3 months vs.16.0 months,P<0.0001)。Trapp E等[12]對1,087例乳腺癌患者使用CellSearch系統(tǒng)在化療之前和2年之后（198名患者，18.2%，CTC陽性）評估了CTC的存在，得出結(jié)論：化療2年后CTC的存在與總生存期（Overall survival,OS）和無病生存期（Disease-free survival,DFS）降低有關(guān)。

基于臨床試驗數(shù)據(jù)，2018年AJCC第八版將CTC列入乳腺癌預(yù)后評估工具[13]；2019年在中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)中,將CTC寫入了《2019CSCO乳腺癌診療指南》。最近研究發(fā)現(xiàn)，基于免疫熒光檢測來分析CTC,可以發(fā)現(xiàn)患者腫瘤細(xì)胞是否存在某些治療分子靶點，從而優(yōu)化患者的靶向治療。目前臨床證據(jù)較多的是消化道癌PD-L1和乳腺癌HER2等藥物靶點的療效預(yù)測。

2.2.2 分子檢測技術(shù)CTC具有與原發(fā)腫瘤相似的基因組[14]，因此分子檢測技術(shù)可進(jìn)一步在CTC計數(shù)的基礎(chǔ)上分析其分子特征進(jìn)行分子分型，評估基因的變化，探索疾病的分子演變機制。分子檢測技術(shù)要求從活的CTC中分離核酸,之后檢測其中基因的突變或DNA甲基化[15]。目前檢測技術(shù)包括熒光原位雜交(FISH)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)和高通量測序法(Next generation sequencing,NGS)等。

2.2.3 基于細(xì)胞功能異常的檢測技術(shù) 是利用腫瘤細(xì)胞所具有的生物學(xué)行為特性鑒定血液中的CTC。這些特征包括維持增值信號，逃避生長抑制，抑制細(xì)胞死亡，無限自我復(fù)制，誘導(dǎo)血管生成，激活侵襲轉(zhuǎn)移，逃避免疫清除，促進(jìn)腫瘤炎癥，能量代謝異常和基因組不穩(wěn)定這十大特征[16]。由于各種癌癥普遍具有這些功能性特征,因此有可能以較高特異性區(qū)分腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞?；谀[瘤細(xì)胞能量代謝異常鑒定CTC的原理是在氧充足的情況下,腫瘤細(xì)胞具有與正常細(xì)胞不同的能量代謝途徑,即腫瘤細(xì)胞不以三羧酸循環(huán)而主要以糖酵解的途徑進(jìn)行糖代謝，表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高（Warburg effect）[17]。有研究通過熒光標(biāo)記葡萄糖類似物（2-NBDG）表征細(xì)胞的葡萄糖攝取能力，并加入白細(xì)胞標(biāo)志物CD45高通量鑒定肺癌患者胸腔積液和外周血液樣本中的腫瘤細(xì)胞。即CD45-，2-NBDG高攝取的細(xì)胞鑒定為高代謝活性的腫瘤細(xì)胞，并通過單細(xì)胞測序來驗證鑒定結(jié)果。結(jié)果表明，對于肺癌患者的胸腔積液和外周血液樣本,鑒定的腫瘤細(xì)胞中超過60%的細(xì)胞檢測到了與原位腫瘤一致的基因突變，證明基于能量代謝異常檢測體液樣本中的CTC具有較高的特異性[18]。

以上三種技術(shù)路徑,第一種免疫熒光鑒定技術(shù)臨床證據(jù)最為充足、臨床應(yīng)用更為廣泛,以CellSe arch技術(shù)與TumorFisher技術(shù)為代表,得到醫(yī)學(xué)界與學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可。

2.3 CTC的單細(xì)胞測序 單細(xì)胞測序技術(shù)能從單個腫瘤細(xì)胞水平分析腫瘤的異質(zhì)性,包括基因單個堿基突變（Single-nucleotide variants，SNV）、短序列插入/缺失（Insertions and deletions,Indel）和基因拷貝數(shù)變異（Copy number variants，CNV）等以及基因表達(dá)差異和蛋白質(zhì)修飾差異等[19]。利用單細(xì)胞測序技術(shù)分析CTC,可為臨床提供微創(chuàng)的方法來表征腫瘤的異質(zhì)性以及監(jiān)測腫瘤的轉(zhuǎn)移機制[20]。Paoletti C團(tuán)隊[21]在12例乳腺癌患者中獲得可評估CTC基因組的76個樣本（單細(xì)胞或合并細(xì)胞），分析此前研究確立的來自乳腺癌患者CTC測序的130個基因與腫瘤組織單細(xì)胞檢測結(jié)果的比較,發(fā)現(xiàn)二者至少一種或多種體細(xì)胞突變和基因拷貝數(shù)變異達(dá)到了85%的一致性。該結(jié)論支持CTC測序可以提供有關(guān)腫瘤異質(zhì)性的重要信息。Chemi F[22]等利用單細(xì)胞測序技術(shù)分析肺靜脈CTC基因組,發(fā)現(xiàn)相比于在原發(fā)腫瘤的突變特征的重疊,肺靜脈CTC基因在10個月后的轉(zhuǎn)移灶中有更高的突變重疊（91%vs.79%）,由此可分析腫瘤的轉(zhuǎn)移機制進(jìn)行早期干預(yù)。對于新興的強有力武器—CTC單細(xì)胞測序，目前處于起步階段，仍需大量的臨床試驗來證明其臨床應(yīng)用價值，真正實現(xiàn)由科學(xué)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

3 CTC臨床應(yīng)用存在的挑戰(zhàn)

CTC在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用價值已有大量的臨床試驗證實[23]。主要包括腫瘤復(fù)發(fā)的早期診斷、判斷預(yù)后以及療效監(jiān)測，實現(xiàn)對患者的精準(zhǔn)醫(yī)療。但是由于CTC的特殊性質(zhì)，將其研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床還存在著許多問題和挑戰(zhàn)。

3.1 CTC是血液中非常稀有的細(xì)胞，研發(fā)適宜CTC培養(yǎng)的技術(shù)平臺進(jìn)行后續(xù)功能的分析具有高度的挑戰(zhàn)性 若能夠富集活的CTC就可以進(jìn)行下游分子分析（DNA,RNA,蛋白質(zhì)組學(xué)表征），從分子水平對細(xì)胞的藥物反應(yīng)進(jìn)行分析,將更清楚地了解腫瘤的發(fā)生機制以及治療靶點[24,25]。

3.2 腫瘤細(xì)胞具有高度異質(zhì)性且轉(zhuǎn)移過程中會發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)[26],且循環(huán)腫瘤細(xì)胞團(tuán)也為CTC計數(shù)增添了難度 隨著腫瘤的生長,有一部分腫瘤細(xì)胞會調(diào)控特定分子,發(fā)生表達(dá)譜的改變而發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。發(fā)生EMT的CTC增加了在外周血中的存活能力。但是CTC要轉(zhuǎn)移出血管，移植到其它組織器官，又需要轉(zhuǎn)變回上皮表型,稱為間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(Mesenchymal-epithelial transition，MET)。因此CTC可被分成上皮型、間質(zhì)型和上皮間質(zhì)混和型，并且這幾種類型是在不斷動態(tài)轉(zhuǎn)化的。有研究表明，混合型CTC的生存和轉(zhuǎn)移能力最強。上皮型和混合型的CTC可通過細(xì)胞表面EpCAM蛋白而被識別捕獲,而間質(zhì)型CTC可通過細(xì)胞表面細(xì)胞表面波形蛋白(CSV)或N-鈣粘蛋白(N-Cadherin)蛋白分子捕獲。鑒定各種亞型的CTC需要尋找多種具有特異性的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測,如上皮細(xì)胞型標(biāo)志物（CK、EpCAM和葉酸等）、間質(zhì)型標(biāo)志物（波型蛋白、纖維連接蛋白1等）和腫瘤相關(guān)抗原（甲胎蛋白、癌胚抗原和PD-L1等）。通過多種標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測將更好地研究腫瘤的異質(zhì)性,指導(dǎo)臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行個體化治療。部分CTC聚集成團(tuán)，形成循環(huán)腫瘤細(xì)胞團(tuán)（Circulating tumor microemboli,CTM）,其轉(zhuǎn)移潛能比單獨CTC高23-50倍[27]。由于CTC具有高度異質(zhì)性,這是全世界醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界面臨的共同難題。因此尋找腫瘤細(xì)胞的特異靶標(biāo)，優(yōu)化CTC鑒定方法，包括CTM的聯(lián)合檢測，都是使CTC應(yīng)用于臨床亟需突破的瓶頸,目前的解決方案是由廠家提供自身產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)其CTC亞型的特點找到其診斷應(yīng)用。

3.3 目前市場上CTC的檢測平臺眾多，各個平臺對標(biāo)本檢測前的處理流程以及檢測流程有很大差異[28]，除了CellSearch系統(tǒng)在大量的臨床試驗中進(jìn)行了驗證，在使用CTC計數(shù)應(yīng)用于臨床時，不同的平臺其cut-off值尚無定論 因此需要通過大樣本的臨床試驗以規(guī)范操作流程,建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)使得檢測結(jié)果具有可比性和穩(wěn)定性。近年來人工智能技術(shù)在臨床病理研究中進(jìn)展迅猛,未來在CTC中的臨床應(yīng)用可以期待。

4 CTC用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)——在PD-1/PD-L1免疫治療中的應(yīng)用

腫瘤治療經(jīng)歷了從傳統(tǒng)治療到靶向治療以及近幾年發(fā)展迅速的免疫治療,使得腫瘤治療取得了顯著的進(jìn)展。其中免疫檢查點抑制療法備受關(guān)注，代表性藥物為程序性死亡受體1（Programmed cell death 1,PD-1）及其配體（Programmed cell deathligand 1,PD-L1）抑制劑[29]。PD-1/PD-L1結(jié)合產(chǎn)生共抑制信號阻斷T細(xì)胞的活化,從而發(fā)生了免疫逃逸[30]，而免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1藥物即作用于該靶點以活化T細(xì)胞來進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。

自從2014年FDA批準(zhǔn)PD-1抗體Pembrolizumab和Nivolumab用于治療晚期黑色素瘤，國內(nèi)外已有大量PD-1/PD-L1抑制劑藥物在不同癌種獲批應(yīng)用。盡管免疫療法顯示出巨大的臨床應(yīng)用價值，但僅有部分患者可以從該療法中獲益，因此治療前從患者中早期精準(zhǔn)篩選出最佳響應(yīng)個體顯得尤為重要。目前臨床研究中的腫瘤免疫治療生物標(biāo)記物包括：⑴通過免疫組織化學(xué)（Immunohistochemistry,IHC）檢測PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平[31]；⑵腫瘤突變負(fù)荷（Tumor mutation burden,TMB）檢測，TMB越高，腫瘤的免疫原性越高，從腫瘤免疫治療中獲益的可能性就越大[32]。⑶基因錯配修復(fù)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MMR/MSI），MMR/MSI是FDA批準(zhǔn)的抗PD-1/PD-L1治療的伴隨診斷標(biāo)志物[33]。但這些檢測采用的組織活檢具有侵入性和無法反復(fù)獲取,且腫瘤組織具有異質(zhì)性使這些檢測結(jié)果不夠精準(zhǔn)[34]。Carbognin L[35]報道,在511例腫瘤組織PD-L1陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中,采用Nivoluma治療的患者其客觀緩解率（ORR）僅在16%到50%之間。證實了從腫瘤組織檢測PD-L1的局限性。液體活檢CTC技術(shù)的出現(xiàn)或許可以彌補傳統(tǒng)檢測方法的不足[36]。

4.1 CTC檢測為解決以上難點提供了新的思路無需進(jìn)行組織活檢，即可實現(xiàn)實時動態(tài)無創(chuàng)取樣，從而預(yù)測免疫治療療效，且在治療過程中實時監(jiān)測以提供腫瘤耐藥的信息。2015年Mazel M[37]等首次在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的血液中檢測到表達(dá)PDL1的CTC。

4.1.1 用藥前PD-L1高表達(dá)CTC可預(yù)測PD-1藥物療效 徐建明團(tuán)隊[8]對35例晚期胃腸道腫瘤患者進(jìn)行了抗PD-1治療的1期臨床試驗(IBI308)。該研究團(tuán)隊利用TumorFisher技術(shù),建立了首個PD-L1表達(dá)半定量熒光分析體系,將患者按照基線CTC-PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行分層（PD-L1陰性、PD-L1低表達(dá)、PD-L1中等表達(dá)和PD-L1高表達(dá)）。PD-L1高表達(dá)比例≥20%的患者對藥物的客觀響應(yīng)率高達(dá)64%,而比例＜20%的患者的客觀響應(yīng)率只有14%；PD-L1高表達(dá)比例≥20%的患者比PD-L1高表達(dá)比例＜20%的患者具有更長的中位無進(jìn)展生存期 （4.27 months vs 2.07 months,P=0.002）。

4.1.2 CTC-PD-L1檢測在雙藥聯(lián)用也有更好的療效預(yù)測價值 徐建明利用TumorFisher CTC檢測體系，探究PD-1免疫檢查點抑制劑SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼在治療晚期肝癌、胃癌和胃食管交界處癌的療效預(yù)測[38]。41例患者在治療前采取外周血，檢測外周血中CTC-PD-L1的表達(dá)水平，39例,靈敏度95.1%,血液中檢測到CTC；35名可評估患者中有29名（82.9%）患者有PD-L1高表達(dá)的CTC。CTC-PD-L1高表達(dá)比例≥20%為閾值,PD-L1高表達(dá)CTC的患者中ORR為47.8%（11/23例）,而低表達(dá)的患者中客觀緩解率ORR為0%（0/12例,P=0.002）。此外，CTC-PD-L1高表達(dá)的患者具有更長的無進(jìn)展生存期（中位數(shù)6.1 months vs.2.9months,HR:0.28,95%CI:0.12-0.67；P=0.0002）且OS顯著延長 （median NR vs.8.9months,P=0.0601）。提示CTC-PD-L1表達(dá)水平可作為抗PD-1/PD-L1免疫治療的預(yù)測指標(biāo)和對患者進(jìn)行分層的生物標(biāo)志物。

5 小結(jié)和展望

CTC在腫瘤早期篩查、動態(tài)監(jiān)測以及免疫治療選擇等方面的研究取得了顯著成果，CTC檢測是目前最具發(fā)展?jié)摿Φ姆乔秩胄阅[瘤診療手段之一。雖然目前由研究成果的臨床轉(zhuǎn)化還面臨許多挑戰(zhàn),但隨著富集技術(shù)的不斷提高以及鑒定不同類型CTC特異性生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，CTC檢測的敏感性和特異性將顯著提升。與常用的腫瘤診斷方法如影像學(xué)證據(jù)和組織活檢相比，CTC檢測具有早期、高效、取材方便和可重復(fù)監(jiān)測等優(yōu)勢。與常規(guī)腫瘤標(biāo)志物檢測相比，CTC檢測通常能更早反映疾病的變化。CTC分子分析能獲得的大量信息，彌補目前醫(yī)療手段的不足,特別值得指出的是CTC單細(xì)胞測序技術(shù)未來將有廣泛的應(yīng)用前景和發(fā)展空間，對于了解實體瘤的進(jìn)化過程及患者個體化治療具有巨大的意義。