血細(xì)胞參數(shù)在C〇VID-19中的臨床價(jià)值

劉鑭欽，白永旗，佘佳桐，劉文君

（西南醫(yī)科大學(xué)：1附屬醫(yī)院兒科；2兒科學(xué)系；3四川省出生缺陷臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川瀘州 646000）

2019年12月以來(lái)，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染迅速流行，其所致疾病COV?ID-19（Corona Virus Disease 2019）呈全球大流行，已經(jīng)成為國(guó)際關(guān)注的公共衛(wèi)生緊急事件（public health emergency of international concern，PHEIC）[1]。截至北京時(shí)間2021 年2 月18 日21 時(shí)左右，全球累計(jì)確診COVID-19 病例達(dá)110 528 106 例，累計(jì)死亡2 443 168 例。隨著國(guó)內(nèi)外疫情形勢(shì)的變化以及人們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，國(guó)家衛(wèi)健委先后發(fā)布了八版診療方案，方案中均提到患者有外周血細(xì)胞數(shù)目的改變，尤其是白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，并將外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降作為重癥、危重癥的重要預(yù)警指標(biāo)[2]。Guan 等[3]對(duì)1 099 例COVID-19 病例的外周血細(xì)胞進(jìn)行了分析，結(jié)果提示淋巴細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞數(shù)目減少，分別占研究病例的83.2%、36.2%、33.7%。Qin 等[4]對(duì)2020 年1 月10 日至2 月12 日 在 武漢華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院住院的452 名COVID-19 患者的研究中還發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重感染患者更傾向于具有低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)和高中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值。因此，本文就外周血細(xì)胞參數(shù)在COVID-19中的改變與價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 C〇VID-19與白細(xì)胞

白細(xì)胞分為淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，其中粒細(xì)胞分為中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞。SARS-CoV-2 感染可引起白細(xì)胞數(shù)目的變化，以淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞為主。Ferrari等[5]在對(duì)207例疑似COVID-19患者的實(shí)驗(yàn)室檢查中發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 rRT-PCR 結(jié)果陽(yáng)性的患者和rRT-PCR 結(jié)果陰性的患者兩組之間在白細(xì)胞數(shù)量上存在顯著性差異，低白細(xì)胞計(jì)數(shù)與COVID-19 具有很強(qiáng)的相關(guān)性，其中COVID-19 陽(yáng)性患者的中性粒細(xì)胞含量較高，而淋巴細(xì)胞含量較低，尤其在危重型患者中，白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低明顯[6]。

1.1 淋巴細(xì)胞

淋巴細(xì)胞是參與機(jī)體免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞之一，可分為T(mén)淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞三類，其中T 淋巴細(xì)胞又可分為輔助T 細(xì)胞（helper T cell，Th，即CD4+T 細(xì)胞）、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL，即CD8+T 細(xì)胞）和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg cell）。侯可可等[7]研究表明，SARS-CoV-2 感染與T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答相關(guān)，且淋巴細(xì)胞的數(shù)量與免疫力呈正相關(guān)，與感染嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。SARS-CoV-2與許多病毒一樣，會(huì)破壞CD4+T 細(xì)胞的免疫功能，使其分泌細(xì)胞因子對(duì)抗病原體及CD4+T細(xì)胞殺傷病原體的能力降低，促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞過(guò)度活化而隨之耗盡，繼而出現(xiàn)機(jī)體對(duì)抗SARS-CoV-2的能力降低[8-9]。在嚴(yán)重SARS-CoV-2感染時(shí)，病毒進(jìn)入機(jī)體釋放大量病毒引起病毒血癥感染全身，并刺激機(jī)體產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，炎性因子的持續(xù)性紊亂可能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的凋亡，也有部分細(xì)胞因子可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞缺乏[10-11]。Qin 等[4]的研究中也發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重病例更傾向有較低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，且CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降較其它T 淋巴細(xì)胞更為明顯，其數(shù)量的下降即為識(shí)別抗原的受體數(shù)目減少，使其“通風(fēng)報(bào)信”的作用減弱，機(jī)體免疫應(yīng)答能力下降，從而削弱人體的免疫系統(tǒng)；與此同時(shí)，CD8+T細(xì)胞可由于CD4+T細(xì)胞作用的減小使其攻擊病原體的能力減弱，因此CD8+T 細(xì)胞也呈下降趨勢(shì)。Wang等[12]認(rèn)為，隨著病情進(jìn)展，COVID-19患者淋巴細(xì)胞可呈持續(xù)下降甚至死亡，與中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-Cov）及嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-Cov）感染所見(jiàn)一致。也有報(bào)道直接指出，淋巴細(xì)胞在SARS-CoV-2 感染中呈進(jìn)行性降低，尤以重癥患者為甚[13]。研究者回顧性分析了522例確診COVID-19患者的淋巴細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年患者（≥60歲）和需要加護(hù)病房（ICU）的患者中，總T 細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，分別低于0.8 × 109/L，0.3 × 109/L 和0.4 × 109/L，總T 細(xì)胞，CD8+T 細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與患者生存率呈負(fù)相關(guān)。作者還進(jìn)一步分析了14 例COVID-19 患者和3 例對(duì)照患者的外周血細(xì)胞中T 細(xì)胞衰竭標(biāo)志物（PD-1）的表達(dá)，重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者的CD8+T細(xì)胞與未在ICU 和健康對(duì)照中的患者相比，PD1 的表達(dá)增加，這表明隨著COVID-19 患者疾病嚴(yán)重程度的提高，炎性細(xì)胞因子水平的同時(shí)上升可能驅(qū)動(dòng)T 細(xì)胞群體的消耗和衰竭[14]。Zheng 等[15]通過(guò)分析99例確診COVID-19 住院患者的臨床資料也發(fā)現(xiàn)CO?VID-19 患者外周血中淋巴細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞逐漸減少，而較低的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)則可以早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別危重患者。

因此，COVID-19 患者外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈下降態(tài)勢(shì)，尤其在危重癥患者中呈進(jìn)行性下降，對(duì)評(píng)估患者病情輕重有重要意義。

1.2 中性粒細(xì)胞

COVID-19 與大多數(shù)病毒感染相似，由于病毒可對(duì)骨髓產(chǎn)生抑制作用，多表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞數(shù)正常或降低，隨著中性粒細(xì)胞數(shù)目的降低也伴隨宿主防御能力的降低，繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，留給SARS-CoV-2可趁之機(jī)。當(dāng)病毒侵襲人體時(shí)，病毒釋放毒性物質(zhì)或損傷相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生大量毒素導(dǎo)致局部炎癥產(chǎn)生，進(jìn)而刺激中性粒細(xì)胞趨化、聚集至病毒處，并在局部釋放大量炎性介質(zhì)、促進(jìn)IL-1、IL-8等細(xì)胞因子的大量釋放[16-17]。有研究發(fā)現(xiàn)，ICU的COV?ID-19 重 癥 患 者 血 漿 中 的IL-7、IL-10、G-CSF、TNF-α等細(xì)胞因子水平比非ICU 患者更高[18]。此外，中性粒細(xì)胞可釋放大量彈性蛋白酶，誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，發(fā)揮相應(yīng)的細(xì)胞毒性作用。雖然COVID-19 肺炎與其他肺炎臨床特征較為相似，但中性粒細(xì)胞升高在COVID-19 肺炎中較明顯[19]。Wang 等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，在重癥COVID-19感染中中性粒細(xì)胞數(shù)目較輕癥患者增多，這不僅與中性粒細(xì)胞在對(duì)抗SARS-CoV-2時(shí)所產(chǎn)生的機(jī)制有關(guān)，還與重癥COVID-19 中可能合并有其它細(xì)菌感染以促使中性粒細(xì)胞數(shù)目的增加有關(guān)[20]。

1.3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比（NLR）

外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一項(xiàng)可從簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室檢查血細(xì)胞分析中計(jì)算而出的炎癥標(biāo)志物。當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌或病毒感染時(shí)，NLR 變化比WBC 計(jì)數(shù)能更好地反映體內(nèi)感染狀況，可直觀、迅速地反映出機(jī)體感染的嚴(yán)重程度，已成為公認(rèn)的全身炎癥反應(yīng)有效指標(biāo)之一，而且血常規(guī)檢測(cè)操作簡(jiǎn)單、方便快速，能被各級(jí)醫(yī)院廣泛應(yīng)用。因此，COVID-19 發(fā)生后，NLR在COVID-19中的價(jià)值也受到了廣泛關(guān)注。

在COVID-19發(fā)病初期，T淋巴細(xì)胞數(shù)目呈減少態(tài)勢(shì)，但中性粒細(xì)胞數(shù)目正常或輕度減少，此時(shí)NLR比值相對(duì)增高。但在疾病后期，隨著感染的加重以及可能合并其它細(xì)菌感染，中性粒細(xì)胞數(shù)目升高明顯，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍呈進(jìn)行性減少中，因此，NLR比值明顯升高，即臨床表現(xiàn)越重的患者，NLR 越高，也預(yù)示著患者預(yù)后較差[19]。Xu 等[21]對(duì)187 例確診COV?ID-19 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)可以刺激中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生并加速淋巴細(xì)胞的凋亡，較低的T 淋巴細(xì)胞亞群水平（CD3+T 細(xì)胞＜0.2 × 109/L、CD4+T細(xì)胞＜0.1×109/L、CD8+T細(xì)胞＜0.1×109/L、B細(xì)胞＜0.05×109/L）與院內(nèi)死亡的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且每增加一個(gè)NLR，院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加8%，即NLR 升高的患者在住院期間的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，且男性比女性具有更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]。除此之外，NLR 與CT 嚴(yán)重程度評(píng)分呈正相關(guān)，相反，淋巴細(xì)胞數(shù)目與CT 嚴(yán)重度評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[23]?？傊?，NLR 可作為COVID-19一項(xiàng)敏感且易獲取的生物標(biāo)志物，可以更加清晰地幫助我們判斷感染SARS-CoV-2患者的病情輕重。

1.4 嗜酸性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞具有殺傷細(xì)菌、寄生蟲(chóng)的能力，也是免疫反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)中極為重要的白細(xì)胞，通過(guò)對(duì)COVID-19患者外周血細(xì)胞數(shù)目的檢測(cè)可了解到嗜酸性粒細(xì)胞在COVID-19 患者中的變化。李永霞等[24]對(duì)10 例COVID-19 患者及同期收治的30 例其他病毒導(dǎo)致的病毒性肺炎（非COVID-19）患者外周血白細(xì)胞的分類進(jìn)行對(duì)比分析顯示，COVID-19 患者表現(xiàn)相對(duì)較低的嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，10 名COVID-19患者中有7名出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞減少癥，而非COVID-19 中僅16.7%患者出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞下降。Zhang 等[25]對(duì)140 例COVID-19 患者的臨床血液學(xué)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)52.9%的患者出現(xiàn)了嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。目前嗜酸性粒細(xì)胞下降原因及機(jī)制暫未完全明確，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在某些急性感染時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)顯著減少，在傷寒甚至SARS患者中也發(fā)現(xiàn)了嗜酸性粒細(xì)胞降低，這些可能與機(jī)體為增強(qiáng)抗感染能力、大量分泌腎上腺皮質(zhì)激素或在治療過(guò)程中使用糖皮質(zhì)激素從而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞減少相關(guān)，也可能與SARS-CoV-2 直接攻擊全身免疫系統(tǒng)有關(guān)[26]。然而，在研究洛匹那韋治療效果時(shí)也發(fā)現(xiàn)了COVID-19研究病例中嗜酸性粒細(xì)胞水平在早期較低，尤其是在住院的第一周內(nèi)幾乎所有嗜酸性細(xì)胞數(shù)目均小于正常范圍的下限，但不能歸因于糖皮質(zhì)激素的暴露，因?yàn)樵谌朐撼跗跁r(shí)實(shí)驗(yàn)組患者均未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素的治療。因此，考慮嗜酸性粒細(xì)胞的減少可能與SARS-CoV-2引起的急性肺損傷情況下的應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制有關(guān)；而且嗜酸性粒細(xì)胞在治療過(guò)程中呈上升趨勢(shì)，在COVID-19的晚期，嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)改善，與所有出院病例的影像學(xué)和病毒學(xué)改善同步，因此，嗜酸性粒細(xì)胞可能是COVID-19進(jìn)展和恢復(fù)的標(biāo)志之一[27]。

2 C〇VID-19與血小板

2.1 血小板計(jì)數(shù)

SARS-CoV-2除可以引起白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目改變之外，還會(huì)引起患者血小板計(jì)數(shù)的變化。對(duì)來(lái)自中國(guó)的1 099 名患者的研究表明，有血小板減少癥的患者占36.2%[3]，也有文獻(xiàn)報(bào)道，CO?VID-19 患者中約有11%～12%的患者出現(xiàn)血小板減少[28-29]。目前，COVID-19 患者血小板減少的機(jī)制尚未完全明確，有研究指出，可能與COVID-19抑制骨髓造血、增加自身抗體和免疫復(fù)合物的水平導(dǎo)致免疫系統(tǒng)特異性破壞血小板增多、受損肺組織激活肺內(nèi)的血小板導(dǎo)致微血栓聚集和形成從而增加血小板的消耗等有關(guān)[29]。有研究表明初始纖維蛋白原與白蛋白比率（FAR）＜0.0 883 和血小板計(jì)數(shù)＞135 ×109/L 的COVID-19 不太可能發(fā)展為重癥，但嚴(yán)重的COVID-19 ?？沙霈F(xiàn)凝血功能障礙的表現(xiàn)，其中纖溶過(guò)度活躍可導(dǎo)致血小板消耗增加[30-31]。Lippi 等[32]針對(duì)1 779名COVID-19患者的薈萃分析中提示，重型COVID-19 的患者血小板計(jì)數(shù)顯著降低，同時(shí)按生存率比較，發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)低與重型COVID-19的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此可作為病情惡化的臨床指標(biāo)之一。Yang等[33]也回顧性收集了1 476例連續(xù)住院的COVID-19 患者血小板計(jì)數(shù)情況，發(fā)現(xiàn)306 例（20.7%）出現(xiàn)血小板減少、238例（16.1%）死亡，死亡率與血小板減少程度相關(guān)，血小板計(jì)數(shù)越低，死亡率越高，血小板計(jì)數(shù)（0～5）×109/L的死亡率為92.1%，而（100～150）×109/L 的死亡率僅為4.7%。因此，血小板計(jì)數(shù)的減少在COVID-19 中不僅較為常見(jiàn)，還是評(píng)估患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一，與病情程度呈正相關(guān)。

2.2 血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）

血小板與淋巴細(xì)胞比值（Platelet-to-lymphocyte ratio,PLR），它能及時(shí)反映機(jī)體炎癥程度，與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)，在臨床意義上與NLR相似。Sun 等[34]將116 例確診COVID-19 患者分為普通組、ICU 重癥組和非ICU 重癥組，結(jié)果ICU 重癥組的PLR 在治療的第7 d 達(dá)到峰值，隨后迅速下降，而其他兩組的PLR呈總體下降趨勢(shì)，這與Qu 等[35]對(duì)30 例確診COV?ID-19 的住院患者研究結(jié)果一致。他們認(rèn)為PLR 與疾病預(yù)后相關(guān)，發(fā)現(xiàn)在治療期間重癥患者的血小板數(shù)目為先升高后降低，其中有6 例年齡較大的重癥患者血小板計(jì)數(shù)在治療前期顯著增加，PLR 最大值為626.27，隨后開(kāi)始出現(xiàn)降低，這類患者住院時(shí)間更長(zhǎng)，預(yù)后較差，表明在治療期間PLR是危重癥患者的獨(dú)立影響因素，并提醒我們，在臨床治療過(guò)程中，若前期PLR值＞126.7，患者病情可能出現(xiàn)加重。目前，其機(jī)制尚未完全明確，可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生有關(guān)。

3 C〇VID-19與紅細(xì)胞

Sun等[34]研究了COVID-19組（116例）和對(duì)照組（100例）血紅蛋白濃度的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COVID-19組血紅蛋白濃度較對(duì)照組明顯降低。也有研究者報(bào)道了來(lái)自法國(guó)6 家醫(yī)院和比利時(shí)醫(yī)院的7 名COV?ID-19 患者，這些患者在Covid-19 感染期間發(fā)生了首發(fā)自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolyt?ic anemia，AIHA），所有患者均出現(xiàn)明顯的溶血跡象，其血紅蛋白平均值約為70 g/L，嚴(yán)重者血紅蛋白水平下降超過(guò)30 g/L[36]。在貧血治療過(guò)程中，Hadadi等人講到患者在使用重組人促紅細(xì)胞生成素（re?combinant human erythropoietin，rhEPO）后血紅蛋白濃度由52 g/L 提高到90 g/L，表明EPO 在COVID-19合并貧血中具有一定療效，它可以通過(guò)多種機(jī)制，比如細(xì)胞因子調(diào)節(jié)、抗凋亡作用以及鐵的重新分布來(lái)對(duì)抗SARS-CoV-2[37]。目前COVID-19 患者貧血原因尚不明確，但有文獻(xiàn)報(bào)道，SARS-CoV-2會(huì)損害富含ACE2受體的腎臟組織，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少和破壞增加，從而導(dǎo)致貧血發(fā)生[38]。

4 小結(jié)

COVID-19 可導(dǎo)致全血細(xì)胞參數(shù)的改變，具有差異的血細(xì)胞數(shù)量可以較好地反映患者的感染情況，更加及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和治療可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，同時(shí)也能為探索后續(xù)治療機(jī)制和臨床用藥提供一定的參考。