失眠障礙伴發(fā)輕中度抑郁的機(jī)制及中藥干預(yù)進(jìn)展

魏婭男，劉振華，王小婷

（1山東中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)；山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院：2睡眠醫(yī)學(xué)科，3耳鼻喉科，山東濟(jì)南 250000）

失眠是指在有合適的睡眠時(shí)間和環(huán)境下，仍對(duì)睡眠時(shí)間和（或）質(zhì)量不滿足，且伴有日間社會(huì)功能損害的一種主觀體驗(yàn)[1]。2017年一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，失眠障礙在我國(guó)的總患病率高達(dá)15.0%[2]。且隨著社會(huì)生活節(jié)奏加快，失眠的發(fā)生率有逐年增高的趨勢(shì)。長(zhǎng)期失眠不僅造成機(jī)體的生理?yè)p害，還會(huì)引發(fā)抑郁等心理障礙[3]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上約41%的失眠患者伴有抑郁癥狀[4]，失眠癥狀持續(xù)越久，越易出現(xiàn)抑郁癥狀[5]，失眠患者合并抑郁癥的可能性增加2 倍[6]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)90%的抑郁癥患者存在失眠這一獨(dú)立癥狀[7]，失眠可能是抑郁癥的一個(gè)獨(dú)立的臨床預(yù)測(cè)因素，也可以作為抑郁癥一項(xiàng)重要的標(biāo)記物[8]，兩者常共同存在[9]，相互影響。

失眠抑郁共同的發(fā)病機(jī)制目前未完全清楚，目前認(rèn)為與神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、神經(jīng)可塑性損傷有關(guān)，并且細(xì)胞因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、代謝紊亂等是兩者發(fā)生的共同影響因素[10]。研究也強(qiáng)調(diào)了[11-12]應(yīng)激和遺傳因素在失眠與抑郁發(fā)生上的聯(lián)系。

1 失眠障礙伴發(fā)輕中度抑郁的機(jī)制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

1.1.1 神經(jīng)內(nèi)分泌因素 失眠障礙發(fā)生的3P學(xué)說(shuō)目前被廣泛認(rèn)可，即失眠是在易感因素（predisposing factor）基礎(chǔ)上，當(dāng)受到促發(fā)因素（precipitating fac?tor）時(shí)發(fā)生的，在維持因素（perpetuating factor）下持續(xù)存在[1]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸（the hypothalamic-pitu?itary-adrenal axis，HPA or HTPA axis）是由下丘腦、垂體、腎上腺三者相互作用構(gòu)成的。HPA軸在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中發(fā)揮十分重要的作用，其中包括調(diào)控應(yīng)激[13]。失眠患者長(zhǎng)期處于一種HPA 軸亢進(jìn)的慢性應(yīng)激狀態(tài)，垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（cortico?tropin-releasing hormone，CRH）神經(jīng)細(xì)胞高度激活，導(dǎo)致垂體前葉分泌過(guò)多的促腎上腺皮質(zhì)激素（adre?nocorticotropic hormone，ACTH），過(guò)剩ACTH 的促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)大量分泌糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GCs），GCs具有抗炎、抗毒、抗休克作用，還能抑制免疫應(yīng)答。內(nèi)源性GCs 在靈長(zhǎng)類(lèi)與嚙齒類(lèi)中分別是皮質(zhì)醇（compound F）及皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）。

大量研究表明，GCs 及其受體在抑郁的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[14]。過(guò)多的GCs 抑制了機(jī)體的免疫功能，激活大量炎性因子。目前較為明確的是，抑郁癥的發(fā)生與細(xì)胞因子分泌增多相關(guān)[15]。Steiger等[16]研究發(fā)現(xiàn)炎癥產(chǎn)生疼痛反應(yīng)，疼痛反應(yīng)抑制松果體分泌褪黑素，褪黑素分泌不足又加重了失眠。Conti等[17]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于地塞米松，后代與抑郁相關(guān)的基因會(huì)發(fā)生重組，使神經(jīng)或神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生改變。多項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，在各種急慢性動(dòng)物抑郁模型中均可發(fā)現(xiàn)CORT 的升高[18-19]。給予慢性CORT 注射能使大鼠產(chǎn)生抑郁和焦慮樣行為，也是目前建立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抑郁模型的方法之一[20]。Katz 等[21]發(fā)現(xiàn)，抑郁患者大多有HPA 軸功能紊亂的現(xiàn)象，在治療上，下調(diào)HPA軸功能，降低患者GCs水平也可改善抑郁癥狀。長(zhǎng)期增高的GCs 引起糖皮質(zhì)激素受體（glucocorti?coid receptor，GR）功能下調(diào)或數(shù)量減少，無(wú)法完成正常的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，從而HPA 軸長(zhǎng)期保持亢進(jìn)，進(jìn)一步增加GCs 分泌[22]，持續(xù)增高的GCs 可導(dǎo)致下游的炎癥因子、5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、BDNF 等細(xì)胞因子水平改變，更加重了抑郁。

1.1.2 神經(jīng)遞質(zhì)失衡因素 抑郁癥的發(fā)生與腦中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）分泌不足相關(guān)[23]。目前使用的大多數(shù)抗抑郁藥物是通過(guò)抑制5-HT 及NE 的再攝取，增加突觸間隙的5-HT、NE含量來(lái)發(fā)揮作用。

HT 受體廣泛參與人類(lèi)睡眠與覺(jué)醒、認(rèn)知等活動(dòng)，5-HT 能神經(jīng)元的放電在覺(jué)醒期最為活躍，在NREM 期變?nèi)?，REM 期時(shí)停止，表明5-HT 有促進(jìn)覺(jué)醒的作用[2]。失眠障礙產(chǎn)生過(guò)多的促炎癥因子也可以使5-HT 的合成顯著下降[24]。NE 參與了腦內(nèi)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和學(xué)習(xí)記憶功能，其通過(guò)作用于不同的受體選擇性地興奮其他覺(jué)醒系統(tǒng)，抑制睡眠[2]。

與睡眠相關(guān)的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric ac?id，GABA）能神經(jīng)元在睡眠期放電高于覺(jué)醒期，表明其可以促進(jìn)睡眠[2]，GCs與GABA的產(chǎn)生與代謝相關(guān)[25]，GABA 的減少使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）合成減少，BDNF 與神經(jīng)元軸樹(shù)突的生長(zhǎng)、突觸的結(jié)構(gòu)及重構(gòu)、突觸傳遞的效率關(guān)系密切[26]。中樞BDNF等營(yíng)養(yǎng)因子含量降低使得神經(jīng)突觸發(fā)生可塑性損傷，從而繼發(fā)了下丘腦、海馬、杏仁核的損傷，是抑郁的發(fā)生危險(xiǎn)因素。提升腦內(nèi)GABA、BDNF水平，降低皮質(zhì)興奮性，可以顯著改善失眠癥狀[24]。GABA 的減少，還能造成與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的谷氨酸（glutamate，GLu）的比值發(fā)生改變，使神經(jīng)細(xì)胞膜N-甲基-D-天冬氨酸（N-meth?yl-D-aspartic acid，NMDA）受體合成減少，NMDA 在調(diào)節(jié)軸樹(shù)突的發(fā)育及神經(jīng)元的存活的方面發(fā)揮關(guān)鍵的作用[25]，其合成減少也可以導(dǎo)致杏仁核、下丘腦、海馬神經(jīng)元的損傷，加快抑郁進(jìn)程[27]。

1.1.3 其他因素 神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)神經(jīng)肽Y（neuropep?tide Y，NPY）及P物質(zhì)（substance P，SP），與單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)共同作用，能夠調(diào)控生物鐘。研究發(fā)現(xiàn)失眠伴抑郁的患者神經(jīng)肽水平較高，P物質(zhì)水平較低，這可能是失眠與抑郁相關(guān)性的因素之一[28]。李敏[29]對(duì)比發(fā)現(xiàn)左側(cè)額中回、左側(cè)顳中回，兩腦區(qū)是可能合并失眠癥狀的抑郁障礙發(fā)生的關(guān)鍵神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，也可能是影像學(xué)方面具特異性的指標(biāo)。左側(cè)額中回功能異常可能是介導(dǎo)伴失眠癥狀抑郁障礙與失眠障礙產(chǎn)生的共同神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

總的來(lái)說(shuō)，失眠障礙與抑郁癥的病理機(jī)制與神經(jīng)、免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)關(guān)系密切，且各因素之間相互作用。

1.2 中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

失眠障礙在中醫(yī)中有“不寐、目不瞑、不眠、不得臥”等稱謂。中醫(yī)雖無(wú)“抑郁癥”這一病名，但是在對(duì)于“梅核氣、臟躁、百合病、郁證”的描述中有相關(guān)表述，《金匱要略》中有“咽中如有炙臠”“意欲食，復(fù)不能食，常默然，欲臥不能臥，欲行不能行”“喜悲傷欲哭，象如神靈所作”等描述，明代的虞摶在《醫(yī)學(xué)正傳》中首次使用“郁證”之名。在對(duì)“臟躁、梅核氣、百合病、郁證”等類(lèi)似當(dāng)代抑郁癥的疾病描述中也有“欲臥不能臥、失眠多夢(mèng)”等失眠癥狀，不難發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)在古代即認(rèn)識(shí)了失眠與抑郁存在聯(lián)系。蔣洋洋等[30]認(rèn)為本病在中醫(yī)中屬于“不寐”和“郁證”，提出病機(jī)是肝失疏泄，脾失健運(yùn)，心失所養(yǎng)。周培培[31]認(rèn)為該病的病機(jī)在于陽(yáng)郁痰阻、心膽不寧，使用柴桂溫膽定志湯治療該病療效顯著。李楠等[32]認(rèn)為失眠與抑郁相關(guān)性的病機(jī)在于衛(wèi)氣失常，神機(jī)不和，因衛(wèi)氣出入是維持睡眠覺(jué)醒的內(nèi)在機(jī)制，陽(yáng)郁神頹，又發(fā)為抑郁。劉劍鋒等[33]表示本病的主要病機(jī)為神明失養(yǎng)、情志不舒。張少婷等[34]等通過(guò)對(duì)該病進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁嚴(yán)重程度與失眠具有相關(guān)性，抑郁癥伴失眠患者在氣郁、氣虛、陽(yáng)虛等9 種不同體質(zhì)中，以氣郁質(zhì)為主。李楠等[35]研究發(fā)現(xiàn)失眠障礙共病抑郁的病理基礎(chǔ)之一是陰虛，主要致病因素為痰、瘀、熱。結(jié)合古代醫(yī)家著述及當(dāng)代醫(yī)家觀點(diǎn)，兩者的主要病因均有情志失調(diào)，病機(jī)皆和情志不舒、神明失養(yǎng)有關(guān)，與瘀、熱、痰、陰虛等因素關(guān)系密切。病位涉及肝、心、脾、腎。病機(jī)有肝氣郁結(jié)、心神失養(yǎng)、肝郁脾虛、衛(wèi)氣失常、陽(yáng)郁痰阻、陰虛內(nèi)熱等，其中“肝郁、心神失養(yǎng)”最有可能是病機(jī)核心。在臨床治療上首先應(yīng)該做到準(zhǔn)確辨證，然后再進(jìn)行下一步的治療。

2 失眠障礙伴發(fā)輕中度抑郁的中藥干預(yù)進(jìn)展

陳懿琳[36]在探究中草藥產(chǎn)品對(duì)臺(tái)灣人失眠障礙與抑郁癥的治療效果中發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方及單方被普遍用于失眠和抑郁癥，用量比率最高的單味中藥是酸棗仁、夜交藤及遠(yuǎn)志，且經(jīng)方中酸棗仁湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、甘麥大棗湯。此外，逍遙散、百合地黃湯也是常用方劑。

2.1 酸棗仁湯

酸棗仁湯來(lái)源于《金匱要略》，組方酸棗仁、甘草、知母、茯苓、川芎。治療肝血虧虛，虛熱內(nèi)擾證。多項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究[37-38]發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯的鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁、抗焦慮效果顯著。左文彪等[39]研究了不同劑量的酸棗仁湯對(duì)失眠大鼠腦皮質(zhì)中代謝型谷氨酸（mGLU）受體m GLUR1、mGLUR2表達(dá)的影響，結(jié)果顯示酸棗仁湯不同劑量組大鼠大腦皮質(zhì)mGLUR1、mGLUR2表達(dá)均降低，提示酸棗仁湯的催眠效果，可能和調(diào)節(jié)大鼠腦皮質(zhì)mGLU 受體的表達(dá)相關(guān)。李家豪等[40]發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯或許通過(guò)調(diào)控下丘腦5-HT的含量及受體表達(dá)來(lái)改善睡眠。歐喜燕等[41]發(fā)現(xiàn)單用合歡花、酸棗仁提取物或配合應(yīng)用，都能使抑郁性失眠動(dòng)物空間探索及自主活動(dòng)能力提高，顯著改善失眠動(dòng)物抑郁性失眠的癥狀，這與提高腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、GABA的含量，降低海馬組織中Glu的含量，改變Glu/GABA 的比例，保護(hù)海馬神經(jīng)元密切相關(guān)，兩者配合應(yīng)用效果更出色。酸棗仁湯發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁焦慮的作用原理與調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量及相關(guān)受體的表達(dá)密切相關(guān)。

2.2 甘麥大棗湯

甘麥大棗湯來(lái)源于《金匱要略》，方藥組成[37]：甘草，小麥，大棗。譚賽等[42]發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯抗抑郁的機(jī)制有調(diào)節(jié)HPA 軸、提高腦內(nèi)單胺類(lèi)遞質(zhì)水平、增加BDNF 及相關(guān)mRNA 的表達(dá)、改善細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。趙宣等[43]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者采用甘麥大棗湯合百合知母湯加減治療后，其抑郁狀態(tài)改善顯著，并且其睡眠質(zhì)量得到較好的改善。莊紅艷等[44]總結(jié)發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯治療抑郁癥總有效率大部分在90%以上，且甘麥大棗湯還可聯(lián)合耳穴壓豆等一些中醫(yī)特色療法治療抑郁及抑郁伴發(fā)的失眠等相關(guān)疾病。王慶夷等[45]研究發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯對(duì)CUMS 抑郁癥模型大鼠有一定的防治作用，作用機(jī)制可能涉及對(duì)腦內(nèi)單胺類(lèi)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。

2.3 柴胡加桂枝龍骨牡蠣湯

柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，由柴胡、龍骨、牡蠣、生姜、黃芩、人參、桂枝、茯苓、半夏、大黃、鉛丹、大棗組成。主要治療小柴胡湯證氣沖心悸、煩驚不安者[46]。近代很多醫(yī)家將其用于治療一些精神或神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病。劉旭昭等[47]將柴胡桂枝龍骨牡蠣湯與甘麥大棗湯聯(lián)用，對(duì)于圍絕經(jīng)期失眠焦慮患者效果好。孫小添[48]通過(guò)對(duì)148例氣郁質(zhì)失眠患者研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯治療氣郁質(zhì)失眠療效顯著，有條達(dá)肝氣、解郁安神之效，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，改善焦慮、抑郁狀態(tài)，控制失眠癥狀。王省[49]建立嗅球摘除抑郁模型，發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯的抗抑郁作用與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)AKT-mTOR 信號(hào)通路及前額葉Glu 的受體機(jī)制、改善神經(jīng)突觸可塑性相關(guān)。柴胡加龍骨牡蠣湯（10 g/kg）單次給藥可以縮短小鼠的入睡潛伏期，延長(zhǎng)小鼠的總睡眠時(shí)間。

2.4 逍遙散

逍遙散是治療肝郁脾虛型抑郁癥的對(duì)證方劑，臨床研究廣泛，有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)束縛應(yīng)激后血清和中腦去甲腎上腺素及其前體物質(zhì)表達(dá)明顯升高，而逍遙散能夠抑制其表達(dá)[50]。黃祖秀等[51]發(fā)現(xiàn)加味逍遙散合并中醫(yī)心理干預(yù)治療失眠伴發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的效果較單純的西藥鎮(zhèn)靜藥物好。景小莉等[52]發(fā)現(xiàn)棗安膠囊合并逍遙散治療失眠伴抑郁焦慮狀態(tài)的患者，能明顯提高其睡眠質(zhì)量、改善情緒狀態(tài)及生存質(zhì)量。逍遙散可以逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致中樞海馬的谷氨酸AMPA受體系統(tǒng)的表達(dá)失調(diào)和超微形態(tài)學(xué)上的病變[53]，這對(duì)抑郁及失眠的治療方面應(yīng)該有較高的意義。

2.5 百合地黃湯

百合地黃湯來(lái)源于《金匱要略》，其用來(lái)治療未經(jīng)失治誤治的百合病，現(xiàn)代多用于治療多種情志及精神疾病。周湘樂(lè)等[54]研究發(fā)現(xiàn)百合地黃湯可抑制慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠血清IL-1β的升高，提高其海馬5-HT 表達(dá)水平，可能是其抗抑郁作用機(jī)理之一。薛劍等[55]通過(guò)對(duì)CUMS抑郁模型大鼠的研究，發(fā)現(xiàn)百合地黃湯能夠抑制單胺氧化酶活性，升高大鼠腦內(nèi)5-HT等遞質(zhì)的含量，有效發(fā)揮抗抑郁作用。鄭竹宏[56]研究表明百合地黃湯發(fā)揮治療失眠的作用與調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)GABA和Glu的含量相關(guān)密切，百合地黃湯對(duì)腦部單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用可能是其治療失眠的作用機(jī)制。馬珂等[57]研究表明百合地黃湯針對(duì)抑郁癥的治療，可能通過(guò)作用于31 個(gè)靶點(diǎn)，主要通過(guò)改善多巴胺能、5-羥色胺能等通路的功能發(fā)揮治療作用，有多成分、多靶標(biāo)、多通路整合調(diào)節(jié)作用。

3 結(jié)語(yǔ)

目前失眠障礙伴發(fā)輕中度抑郁的發(fā)病率逐年升高，給人們的心理與生理上帶來(lái)了極大的痛苦，而目前的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且目前西藥治療較為單一且副作用較大，而中醫(yī)中藥有著多靶點(diǎn)、副作用低的優(yōu)勢(shì)，在準(zhǔn)確辨證論治的基礎(chǔ)上，可有效改善患者的睡眠質(zhì)量及抑郁情緒，臨床研究上，應(yīng)該繼續(xù)研究該病的發(fā)病機(jī)制，發(fā)掘有效的中藥方劑，以便為患者提供更優(yōu)質(zhì)的治療方案。