基于數(shù)據(jù)挖掘中藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡含生地黃處方用藥規(guī)律研究

付書璠，李 慧，奚然然，郭錦晨，2，馮 燁

（1安徽中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院中醫(yī)兒科專業(yè)，安徽合肥 230038；2新安醫(yī)學教育部重點實驗室；3廣州中醫(yī)藥第一附屬醫(yī)院血液科）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）為自身性免疫性結締組織疾病，常常牽涉多個組織器官，嚴重者威脅生命[1]。其發(fā)病機制復雜多變，尚無徹底治愈的療法，但運用中藥診治SLE 發(fā)揮著減毒增效的優(yōu)勢?！渡褶r本草經》首載生地黃，性寒，味甘、苦，其入肝、心、腎經，具有清熱涼血和養(yǎng)陰生津之效[2]。藥理實驗表明，生地黃具有補血、抗炎及調節(jié)免疫功能等多個方面的藥理作用[3]。本研究應用數(shù)據(jù)挖掘方法，探析近30年中藥治療SLE含生地黃處方用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)臨床辨證治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

以“紅斑狼瘡”O(jiān)R“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”O(jiān)R“SLE”AND“中醫(yī)”為主要的檢索詞，應用計算機檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WanFang Data）、中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CMB）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）1990 年1 月至2020 年1 月所有中醫(yī)藥治療SLE 且處方中含有生地黃的文獻，從中整理歸納出處方203例。

1.2 納入標準

①均為中藥治療SLE；②病案記錄、方藥信息完整且含生地黃；③僅患SLE，無其他兼癥。

1.3 排除標準

①數(shù)據(jù)庫中內容相同的文獻；②臨床癥狀、方藥信息不完整或無生地黃；③除中藥外其他治療方法介入。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及規(guī)范化

將篩選出含生地黃的方藥信息錄入Excel 2010構建數(shù)據(jù)庫，由兩人同時負責數(shù)據(jù)的審查，進一步確保數(shù)據(jù)的精確性。以《中藥大辭典》[4]為標準，予以藥物名稱規(guī)范化處理，如“蚤休”規(guī)范為“重樓”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“炒薏苡”命名為“薏苡仁”等。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘方法

①描述性統(tǒng)計分析：采用Excel 2010對中藥、歸類及高頻組合進行頻次頻率統(tǒng)計分析；②關聯(lián)規(guī)則分析：應用IBM SPSS Modeler 18.0 對使用頻數(shù)≥47次的中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，依據(jù)中藥之間的關聯(lián)關系繪制復雜網絡圖，展示各藥物間的密切關系；③決策樹模型分析：利用IBM SPSS Statistics 22.0軟件，通過CHAID，CRT，QUEST三種決策樹方法構建決策樹模型。

2 結果

2.1 常用藥物頻次分析

203首含生地黃的處方中，出現(xiàn)頻次較高的中藥除生地黃外，還有牡丹皮、甘草、赤芍等，頻次≥25次且排名在前30位的藥物，見表1。

表1 含生地黃處方中高頻次藥物情況（頻次≥25）

2.2 藥物種類分布及高頻用藥分析

203首含生地黃處方中共264味藥物，功效分類按頻次排列，使用頻次居前5 位的為清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥、平肝息風藥、利水滲濕藥，共占比約74%，其中生地黃、甘草、丹參、牡蠣、茯苓的使用頻次分別位列各類藥之首。藥物分類情況及高頻使用中藥，具體見表2。

表2 含生地黃處方中藥物種類分布及高頻用藥情況

2.3 高頻次中藥組合與關聯(lián)規(guī)則分析

設置支持度≥23%，203首處方中常用中藥組合有22 組，其中2 味藥的組合有17 組，3 味藥的組合5組，具體結果見表3。使用關聯(lián)規(guī)則Apriori算法進行數(shù)據(jù)挖掘分析，在支持度＞25%，置信度＞80%的條件下進行研究，獲得關聯(lián)規(guī)則如表4。從關聯(lián)規(guī)則復雜網絡圖可知，生地黃、牡丹皮、玄參、甘草、赤芍、青蒿之間關系最密切，見圖1。

圖1 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則復雜網絡圖

表3 含生地黃處方高頻次藥物組合分析（支持度≥ 23%）

表4 含生地黃處方關聯(lián)規(guī)則分析（支持度＞25%，置信度＞80%）

2.4 決策樹模型分析

2.4.1 數(shù)據(jù)預讀 經數(shù)據(jù)預讀，選擇頻次最高的生地黃作為因變量，其余42 個中藥作為自變量進行決策樹模型的篩選過程。運用IBM SPSS 22.0 軟件中的CHAID，CRT，QUEST 決策樹方法進行識別規(guī)律的挖掘，使用10 倍交叉驗證方法將已形成的識別模式進行驗證，為了統(tǒng)一將父節(jié)點數(shù)均設定為10，子節(jié)點為5。

2.4.2 CHAID 決策樹模型 采用CHAID 算法進行決策樹分析，篩選出牡丹皮、熟地黃、玄參、薏苡仁、茯苓、紫草、麥冬7 種中藥形成決策樹模型。該模型深度為3，共有15 個節(jié)點，8 個終結點，形成8 個對牛膝有無的識別路線，牡丹皮為最佳識別藥物。10倍交叉驗證結果顯示其中藥判別準確率為78.1%，見圖2。

圖2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡含生地黃處方CHAID決策樹識別模型

2.4.3 CRT決策樹模型 運用CRT算法進行決策樹分析，篩選出牡丹皮、熟地黃、玄參、薏苡仁、茯苓、紫草、地骨皮、牛膝、知母9種中藥形成決策樹模型。該模型深度為5，共有21個節(jié)點，11個終結點，形成11個對生地黃有無的識別路線，牡丹皮為最佳識別藥物。10 倍交叉驗證結果顯示其中藥判別準確率為81.8%，見圖3。

圖3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡含生地黃處方CRT決策樹識別模型

2.4.4 QUEST 決策樹模型 應用QUEST 算法進行決策樹分析，篩選出牡丹皮、玄參、熟地黃、薏苡仁4種中藥形成決策樹模型。該模型深度為3，共有9 個節(jié)點，5 個終結點，形成5 個對生地黃有無的識別路線，牡丹皮為最佳識別藥物。10倍交叉驗證結果顯示其中藥判別準確率為73.8%，見圖4。

圖4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡含生地黃處方QUEST決策樹識別模型

3 討論

由表1常用藥物頻次統(tǒng)計結果可知，203例處方中排名前30味的藥物，除生地黃外，還有牡丹皮、甘草等。使用頻率最高的中藥是生地黃，《珍珠囊》中明確指出生地黃具有清熱涼血和養(yǎng)陰生津的功效[5]。SLE 患者先天不足，正氣虧損，無法迫邪外出，熱入營血，致氣血兩燔[6]?！端庤b》記載生地黃，其性大寒，能除諸經之熱[7]。《備急千金要方》載有名方犀角地黃湯，《溫病條辨》所載清營湯，《類證活人書》中化斑湯等均含生地黃，它為古代治療SLE 的高頻藥物[8]。藥理實驗表明，生地黃為主要成分的中藥復方制劑治療SLE療效顯著且未出現(xiàn)嚴重的不良反應[9]。隨著中藥診治SLE 逐漸規(guī)范化，生地黃診治SLE 方面呈現(xiàn)出極其重要的作用。

表2 藥物歸類及高頻用藥結果顯示，所有藥物分布以補虛藥和清熱藥為主，其次為利水滲濕藥、活血化瘀藥、清熱平肝藥等。正虛邪實為SLE發(fā)病的關鍵，肝腎陰虛是其病理基礎[10]，熱伏營血是其病機，故需扶正祛邪，補益肝腎之陰以扶正，清熱涼血解毒以祛邪，兼用清熱平肝、化瘀活血、利水滲濕之品。毒邪蘊結，內伏營血，迫血以妄行，損傷脈絡[11]，故診治SLE以清熱為要。本研究清熱藥共56味，中藥使用頻次達1 046次，占35.43%，為治療SLE的主要藥物。疾病發(fā)展過程中正邪交爭，耗氣傷陰，毒邪留戀，氣血陰陽失調[12]。補虛藥共37味，以補陰藥、補氣藥為主，與補血藥、補陽藥并存，共奏調和陰陽，益氣補血之效。補氣類藥中的甘草，用藥頻次達101 次。補陰藥類中的鱉甲清熱養(yǎng)陰的功效顯著[13]，使用清熱藥的同時兼以滋陰之品。毒邪久伏，邪熱難解，灼傷營血，傷及臟腑[14]，易致瘀、生風、水停，病情復雜多變，兼證頗多[15]，運用補虛、清熱藥物的同時選擇具有活血化瘀、清熱平肝、利水滲濕功效的中藥。

基于藥物組合及關聯(lián)規(guī)則分析得出，生地黃常與具有清熱解毒、涼血清熱、清虛熱、益氣養(yǎng)陰等藥效的藥物聯(lián)用，如白花蛇舌草、玄參、甘草等，生地黃-金銀花、生地黃-青蒿-牡丹皮等皆為臨床處方常用組合。從圖1關聯(lián)規(guī)則復雜網絡圖可知生地黃、牡丹皮、玄參、甘草、玄參、青蒿及赤芍之間關系密切。生地黃-丹皮為支持度最高中藥的組合，支持度為68.14%，是治療SLE最基本的藥物組合，二者均入心、腎經，生地黃具有清營涼血、養(yǎng)陰潤燥之效，牡丹皮長于活血不動血、涼血不留瘀，二者相伍，增強活血涼血、滋陰清熱之效[16]，三項組合中兩者常與甘草、青蒿、赤芍、知母、水牛角配伍應用，增強益氣養(yǎng)陰、清熱涼血解毒之效。生地黃與甘草、知母、水牛角、玄參、青蒿、金銀花、赤芍、牡丹皮配伍，均為置信度100%的藥物關聯(lián)組合。毒邪化熱，內伏營血，傷及臟腑[17]，用清熱藥以清熱解毒。水牛角清解血中分熱毒，生地黃善滋陰養(yǎng)營，兩者合而用之，清營涼血、解毒化斑之效增強[18]。

決策樹模型常應用于臨床基本證型的研究，因變量為證型，自變量為證候因子，以構建疾病的基本證型[19]。本研究應用此類方法，探析治療SLE含生地黃處方用藥規(guī)律，以生地黃為因變量，其余藥物為自變量，進行配伍決策模型的分析。本研究所構成的三種決策樹模型中，CRT 決策樹算法判斷準確率達到了81.8%，高于CHAID 與QUEST 這兩種決策樹算法。CRT決策樹算法篩選出牡丹皮、熟地黃、玄參、薏苡仁、茯苓、紫草、地骨皮、牛膝、知母9 種藥物形成的決策樹模型。生地黃與化瘀活血藥、清熱藥及水滲濕藥等聯(lián)合使用，玄參、知母、牡丹皮清營血熱，地骨皮、知母滋陰退熱，紫草清熱涼血、化斑解毒，熟地黃、牛膝滋陰補血、活血化瘀，茯苓、薏苡仁具有益氣健脾，利水滲濕的功效，共奏清熱滋陰、涼血化瘀、除濕之功，符合SLE 熱伏營血、瘀阻脈絡、水濕停聚等病理特征的用藥方式。

4 結論

本研究運用數(shù)據(jù)挖掘技術，探析近30年中藥治療SLE 含生地黃處方用藥規(guī)律，總結歸納出本病以肝腎陰虛為本，瘀、熱、濕、毒構成SLE關鍵致病因素的病機特征，治療上采用扶正祛邪的治療思路，以益氣滋陰、解毒清熱、清熱平肝、化瘀活血及滲濕利水為治法，頗具特色，值得借鑒。