多發(fā)性肌炎合并重癥肌無(wú)力1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

許云云，何宏軍，黃玉娟，寇靜鑫，王玲，朱亮

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性肌炎;重癥肌無(wú)力;發(fā)病機(jī)制;醫(yī)案

多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）是一種由多種自身抗體介導(dǎo)的彌漫性骨骼肌非化膿性炎癥性疾病，可累及多臟器，以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主。重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種抗骨骼肌乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病，以B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫為主。兩者均以肌無(wú)力為主要表現(xiàn)，但發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方法均不相同，重疊發(fā)病在臨床上少見(jiàn)，近5年國(guó)內(nèi)有關(guān)PM合并MG的病例報(bào)道不足5例，國(guó)外有關(guān)此類(lèi)患者的報(bào)道病例也僅十余例。本文報(bào)道

1例PM合并MG，分析其臨床特點(diǎn)、治療方法、發(fā)病機(jī)制，并回顧近年國(guó)際上關(guān)于PM合并MG的文獻(xiàn)報(bào)道，從而提高臨床上對(duì)于此類(lèi)患者的診治能力。

1 病例資料

患者，女，70歲，2018年12月25日就診。以四肢無(wú)力伴眼瞼下垂10余年，加重2個(gè)月為主訴?；颊呤嗄昵盁o(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢無(wú)力，抬臂、下蹲困難，伴眼瞼下垂、張口受限，易疲勞，活動(dòng)后加重，休息后減輕，有晨輕暮重現(xiàn)象，行新斯的明試驗(yàn)（+），查CT提示胸腺增生，診斷為MG，行胸腺部分切除術(shù)，后長(zhǎng)期予溴吡斯的明治療，癥狀緩解。2個(gè)月前患者出現(xiàn)四肢近端肌無(wú)力癥狀加重，伴肌肉疼痛，抬頭困難，飲水嗆咳，不能抬臂、下蹲，上樓梯困難，無(wú)皮疹，無(wú)呼吸困難、眼瞼下垂，休息后無(wú)緩解，無(wú)晨輕暮重現(xiàn)象，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛，予溴吡斯的明每次120 mg，每日3次治療，癥狀無(wú)改善，遂來(lái)就診。既往史無(wú)特殊。

入院時(shí)查體：全身皮膚無(wú)瘀點(diǎn)瘀斑。雙側(cè)瞼裂對(duì)稱(chēng)，無(wú)眼瞼下垂，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，雙側(cè)直接、間接對(duì)光反射靈敏，無(wú)復(fù)視。四肢近端肌肉壓痛，四肢活動(dòng)受限，不能抬臂、下蹲，各關(guān)節(jié)無(wú)腫脹、壓痛，四肢肌力V級(jí)，肌張力正常。生理反射存在，病理反射未引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶120 U·L-1、谷草轉(zhuǎn)氨酶115 U·L-1、乳酸脫氫酶638 U·L-1、肌酸激酶1914 U·L-1、肌酸激酶同工酶191 U·L-1。

抗核抗體1∶320（+）顆粒型。紅細(xì)胞沉降率13 mm·h-1，超敏C反應(yīng)蛋白4.88 mg·L-1。AchR-Ab水平正常?？筪s-DNA抗體陰性，ENA抗體（含抗Jo-1抗體、抗PM-Scl抗體、抗Mi-2抗體）均陰性，IgG4陰性，抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)、類(lèi)風(fēng)濕因子、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）等指標(biāo)正常。血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、凝血功能、甲狀腺功能、乙型肝炎、腫瘤指標(biāo)無(wú)異常。肌電圖呈肌源性改變，部分面肌和肢體近端肌低頻刺激波幅衰減超過(guò)正常范圍。未行四肢MRI檢查。胸部CT平掃+增強(qiáng)提示胸腺退化不全。

診治方面：患者既往明確診斷MG并長(zhǎng)期予溴吡斯的明治療，此次主要為四肢近端肌無(wú)力伴肌痛，檢查示肌酶升高，肌電圖異常，考慮PM合并MG診斷成立。明確診斷后，給予醋酸潑尼松每次40 mg，每日1次，靜脈滴注;聯(lián)合溴吡斯的明每次120 mg，每日3次，口服。3 d后復(fù)查肌酶較入院時(shí)下降，谷丙轉(zhuǎn)氨酶98 U·L-1、谷草轉(zhuǎn)氨酶75 U·L-1、乳酸脫氫酶416 U·L-1、肌酸激酶823 U·L-1、肌酸激酶同工酶102 U·L-1;但患者訴四肢肌無(wú)力較前無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮與較大量的激素影響MG有關(guān)，故改予醋酸潑尼松每次20 mg，每日1次，靜脈滴注;羥氯喹每次0.2 g，每日2次，口服;聯(lián)合溴吡斯的明每次120 g，每日3次，口服。1周后患者肌無(wú)力癥狀明顯緩解，四肢肌痛減輕，雙手可舉過(guò)頭頂，可緩慢下蹲。復(fù)查肌酶較入院時(shí)明顯下降，谷丙轉(zhuǎn)氨酶71 U·L-1、谷草轉(zhuǎn)氨酶39 U·L-1、乳酸脫氫酶385 U·L-1、肌酸激酶331 U·L-1、肌酸激酶同工酶68 U·L-1。繼續(xù)調(diào)整治療方案，予醋酸潑尼松緩慢加量至每次40 mg，每日1次;聯(lián)合羥氯喹每次0.2 g，每日2次，口服;溴吡斯的明每次120 mg，每日3次，并出院隨訪。4周后，患者肌無(wú)力基本緩解，無(wú)肌痛，復(fù)查肌酶正常，醋酸潑尼松逐漸減量維持。

2 討 論

2.1 疾病特點(diǎn) PM與MG的區(qū)別包括：①M(fèi)G無(wú)肌痛與肌肉壓痛，無(wú)內(nèi)臟系統(tǒng)受累;②PM無(wú)波動(dòng)性肌無(wú)力和晨輕暮重;③MG常以上瞼下垂、間歇性復(fù)視、斜視為首發(fā)典型癥狀，且球肌麻痹癥狀比例較高;④肌電圖與肌活檢有顯著差異。

有關(guān)PM合并MG的病例特點(diǎn)分析，PAIK等[1]2015年分析6例PM合并MG患者的疾病特點(diǎn)，結(jié)果提示，球肌麻痹癥狀如吞咽困難和構(gòu)音障礙在PM患者中發(fā)生率 < 40%，而在PM合并MG的患者中發(fā)生率則較高。此外，其中2例患者有肌炎特異性抗體，4例患者AchR-Ab陽(yáng)性。UCHIO等[2]2019年分析1986年至2017年共970例活檢證實(shí)為肌炎的患者，其中有10例為肌炎合并MG，結(jié)果顯示，這10例重疊患者有橫紋肌溶解樣癥狀，有AchR-Ab陽(yáng)性（10/10）和Titin-Ab陽(yáng)性（6/9），但較少有眼部癥狀（2/10）或遞減的重復(fù)神經(jīng)電刺激（1/10）。所以，肌炎合并MG的疾病特點(diǎn)各不相同，球肌麻痹癥狀、橫紋肌溶解樣癥狀、抗體各異、無(wú)遞減重復(fù)神經(jīng)電刺激反應(yīng)等，可能是肌炎合并MG的共同特征。

對(duì)于有肌炎典型癥狀的患者，若有復(fù)視、斜視、疲勞性肌無(wú)力等癥狀，需評(píng)估是否合并MG。本例患者10年前發(fā)病時(shí)，主要表現(xiàn)為四肢無(wú)力、眼瞼下垂、張口受限，肌無(wú)力呈晨輕暮重現(xiàn)象，新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性，CT示胸腺增生，行胸腺部分切除術(shù)后，予溴吡斯的明治療癥狀基本緩解，故MG診斷明確。此次2個(gè)月前再次出現(xiàn)四肢近端肌肉無(wú)力，伴肌痛，無(wú)眼瞼下垂，無(wú)晨輕暮重現(xiàn)象，予溴吡斯的明治療無(wú)改善;入院后查肌酶譜升高、肌電圖呈肌源性改變，胸部CT未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，考慮PM合并MG診斷明確。

PM治療主要是足量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，MG治療除了膽堿酯酶抑制劑，也使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。但是，與PM治療起始大劑量糖皮質(zhì)激素再逐漸減量相反，MG治療激素應(yīng)從小劑量開(kāi)始并逐漸加量，使用起始劑量較大的激素會(huì)加重MG的肌無(wú)力。本例患者在治療初期給予中等劑量激素治療，肌酶譜下降，但肌無(wú)力卻無(wú)緩解，考慮與此有關(guān);后改予小劑量激素繼續(xù)治療，肌無(wú)力癥狀明顯緩解，肌酶譜繼續(xù)下降;隨后逐漸增加激素劑量，病情恢復(fù)良好。因此，在PM合并MG患者的治療中，需在膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，使用小劑量激素起始，逐漸加量至癥狀改善，并盡早聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑[1，3]。

2.2 發(fā)病機(jī)制 PM合并MG發(fā)病機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。①抗體作用：MG發(fā)病過(guò)程中，除AchR-Ab以外，抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶抗體（MuSK-Ab）、抗肌聯(lián)蛋白抗體（titin-Ab）、抗Ryanodine受體抗體（RyR-Ab）也參與了MG神經(jīng)肌肉接頭的發(fā)病[4]。同時(shí)，Titin-Ab和RyR-Ab可激活補(bǔ)體和免疫效應(yīng)細(xì)胞，引起肌纖維壞死及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，兩者已被反復(fù)證實(shí)與惡性胸腺瘤、胸腺瘤相關(guān)MG或嚴(yán)重遲發(fā)MG病例有關(guān)。如STEFANOU等[3]2017年報(bào)道了1例肉芽腫性肌炎合并MG的病例，同時(shí)存在胸腺瘤，有Titin-Ab和RyR-Ab陽(yáng)性。②胸腺瘤：既往研究證實(shí)，許多自身免疫疾病與胸腺瘤相關(guān)，這可能是免疫監(jiān)測(cè)機(jī)制紊亂致胸腺功能失調(diào)的結(jié)果[5]。UCHIO等[2]研究顯示，10例肌炎合并MG的患者中，7例有胸腺瘤（70%），而單純MG合并胸腺瘤的比例僅10%，提示肌炎合并MG與胸腺瘤密切相關(guān)。LIN等[6]2014年報(bào)道了1例患者通過(guò)肌活檢確診巨細(xì)胞多發(fā)性肌炎合并MG、胸腺瘤，采用膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。2016年有1例33歲年輕女性患者出現(xiàn)繼發(fā)于惡性胸腺瘤的PM和MG[7]。FINSTERER等[8]也認(rèn)為，MG合并PM常見(jiàn)于有胸腺瘤的MG患者，無(wú)胸腺瘤的MG患者通常無(wú)PM共存。說(shuō)明這2種疾病的并發(fā)并非偶然，而是由胸腺瘤相關(guān)的免疫病理機(jī)制引起，所以識(shí)別胸腺瘤患者出現(xiàn)神經(jīng)肌肉障礙的聯(lián)合癥狀非常重要。但是，惡性胸腺瘤通常存在副腫瘤多發(fā)性肌炎，因此，有關(guān)此時(shí)MG合并肌炎的診斷仍有爭(zhēng)議[9]。③程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）過(guò)表達(dá)：UCHIO等[2]報(bào)道的10例患者中有9例進(jìn)行了肌活檢，顯示9例肌肉有分散的內(nèi)囊PD-1陽(yáng)性細(xì)胞，7例有PD-L1在浸潤(rùn)的PD-1陽(yáng)性細(xì)胞周?chē)∧ど线^(guò)表達(dá)，提示PD-L1的過(guò)表達(dá)可能與重疊發(fā)病有關(guān)。④病毒感染：PRIEMER等[10]2018年報(bào)道了1例胸腺瘤相關(guān)MG患者，可能出現(xiàn)了病毒感染后的自身免疫，最后并發(fā)巨細(xì)胞多發(fā)性肌炎和心肌炎。MG的病因與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)，而PM可能與病毒感染骨骼肌有關(guān)。此外，既往研究還證實(shí)，細(xì)胞因子（如干擾素、腫瘤壞死因子）、補(bǔ)體激活、線(xiàn)粒體功能異常等，均可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，與PM合并MG發(fā)病有關(guān)[11-13]。綜上所述，抗體作用、胸腺瘤、PD-L1過(guò)表達(dá)、病毒感染、細(xì)胞因子和補(bǔ)體等，可能與PM合并MG發(fā)病有關(guān)。

2.3 文獻(xiàn)回顧 本文回顧了2000年至今國(guó)際上關(guān)于PM合并MG的病例報(bào)道，共不足20例。除了上文提及的原發(fā)性PM合并MG的病例，還有一些特殊病例。ISHIGURO等[14]2017年報(bào)道了1例58歲女性患者，在確診抗合成酶抗體陽(yáng)性的間質(zhì)性肺病后規(guī)律使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，但8年之后出現(xiàn)肌肉癥狀，肌電圖提示低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激導(dǎo)致神經(jīng)肌肉電位改變，雖然其AchR-Ab和MuSK-Ab都是陰性，醫(yī)生仍診斷她合并血清陰性MG，使用膽堿酯酶抑制劑治療后，癥狀逐步恢復(fù)。該病例提示，在抗合成酶抗體陽(yáng)性的間質(zhì)性肺病患者出現(xiàn)肌肉癥狀時(shí)，需注意排除的不僅僅是肌炎，還要考慮是否合并MG。

在以PD-1或CTLA-4為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）誘導(dǎo)的免疫相關(guān)不良事件中，也有關(guān)于肌炎合并MG的報(bào)道。如CHEN等[15]2017年首次報(bào)道了1例非小細(xì)胞肺癌患者使用ICIs藥物（伊匹單抗和納武單抗）時(shí)，出現(xiàn)MG、肌炎、多神經(jīng)病等涉及所有肌肉、神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭的嚴(yán)重不良反應(yīng)。KANG等[16]2018年報(bào)道了1例使用納武單抗治療頸部鱗狀細(xì)胞癌后出現(xiàn)肌炎合并神經(jīng)肌肉接頭障礙的患者，最后診為ICIs導(dǎo)致的肌炎并發(fā)MG。上述報(bào)道顯示，ICIs誘導(dǎo)的肌炎合并MG和原發(fā)性肌炎合并MG有相似的臨床特征，隨著腫瘤中靶向藥物使用的增加，醫(yī)生需提高對(duì)于相關(guān)不良反應(yīng)的警惕性。

3 小 結(jié)

PM合并MG并不多見(jiàn)，重疊病例在臨床特征、抗體、肌電圖、肌活檢等方面兼有與PM和MG的相似之處，球肌麻痹癥狀、橫紋肌溶解樣癥狀、抗體各異、無(wú)遞減重復(fù)神經(jīng)電刺激反應(yīng)等，可能是肌炎合并MG的共同特征。發(fā)病機(jī)制則與抗體作用、胸腺瘤、PD-L1過(guò)表達(dá)、病毒感染、細(xì)胞因子和補(bǔ)體等有關(guān)。治療方面需兼顧PM與MG的治療，并且注意激素的初始劑量。越來(lái)越多的腫瘤患者使用ICIs后誘發(fā)肌炎合并MG，因此，臨床上需要警惕此類(lèi)不良反應(yīng)。

遺憾的是，受本院條件限制，本例患者未行肌肉活檢，故缺乏病理資料。但依據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，診斷及治療基本明確，其后的隨訪也證實(shí)預(yù)后良好。

本例患者及既往文獻(xiàn)回顧均提示，需重視肌無(wú)力患者的癥狀、體征及輔助檢查，給予盡可能準(zhǔn)確的診斷。因?yàn)镻M合并MG往往意味著體內(nèi)更廣泛的免疫系統(tǒng)紊亂，且因兩者治療原則的差異，不同的治療方法對(duì)患者的預(yù)后影響很大。因此，準(zhǔn)確識(shí)別PM合并MG，并給予恰當(dāng)?shù)闹委熤陵P(guān)重要。

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收稿日期：2021-07-20;修回日期：2021-08-23