慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者應(yīng)用利伐沙班抗凝臨床療效觀察

趙 炎，毛明清，夏書月

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(以下簡(jiǎn)稱慢阻肺)及其并發(fā)癥是一個(gè)重要的公眾健康問(wèn)題，全球死因第4位，很多患者因此病致殘致死[1]。多數(shù)慢阻肺患者經(jīng)有效對(duì)癥治療可控制于穩(wěn)定期，但有誘發(fā)因素時(shí)可引起急性加重，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀加重、肺功能下降，對(duì)生活質(zhì)量下降及生存期限惡化有直接影響[2]。

血管疾病是慢阻肺重要的常見共患疾病，慢阻肺急性加重與肺動(dòng)脈血栓發(fā)生及發(fā)展的關(guān)系密切相關(guān)，合并肺動(dòng)脈血栓會(huì)增加治療難度，降低預(yù)后。相關(guān)研究結(jié)果顯示，與無(wú)氣道阻塞性疾病者相比，慢阻肺患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)氣道阻塞性疾病患者的4倍[3]。肺動(dòng)脈高壓亦是慢阻肺的常見并發(fā)癥，重要致病因素多考慮與長(zhǎng)期低氧、血液高凝狀態(tài)及微血栓形成等有關(guān)[4]。各種原因所致的肺血管阻力增大進(jìn)而增加右心負(fù)荷，最終致右心功能不全，這直接影響了慢阻肺患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

作為新型口服抗凝藥物及Xa因子抑制劑，利伐沙班近年更多用于預(yù)防與治療各學(xué)科的急慢性血栓類疾病。本研究重點(diǎn)觀察慢阻肺急性加重期患者應(yīng)用利伐沙班抗凝治療的臨床癥狀、肺功能、肺動(dòng)脈壓力及凝血功能等改變，為慢阻肺相關(guān)抗凝治療細(xì)化提供治療思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年10月至2019年10月沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸科收治的慢阻肺急性加重期患者70例，隨機(jī)分為抗凝組和對(duì)照組，每組35例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018版GOLD指南急性加重期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②理解入組內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙者；②同時(shí)接受其他抗凝藥物治療的患者；③嚴(yán)重肝腎功能不全者或腫瘤患者；④對(duì)利伐沙班及相關(guān)抗凝藥物過(guò)敏及不適用者。

1.2 治療方法 所有患者均按照指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行慢阻肺急性加重期治療，對(duì)照組予霧化或吸入支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素(布地奈德、異丙托溴銨、沙丁胺醇、沙美特羅氟替卡松、布地奈德福莫特羅、噻托嗅銨)等，抗感染、茶堿等對(duì)癥治療，必要時(shí)高流量吸氧、無(wú)創(chuàng)及有創(chuàng)機(jī)械通氣治療?？鼓M在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，口服利伐沙班(拜瑞妥，10 mg×5片/盒，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)10 mg,日1次，共35 d。

1.3 觀察指標(biāo) 入組時(shí)收集基本資料，治療前后完善觀察指標(biāo)并整理。對(duì)比治療前、后的改良呼吸困難指數(shù)(Modified British Medical Research Council Dyspnea Scale，mMRC)、肺動(dòng)脈壓、D-二聚體、肺功能FEV1。隨訪1年，計(jì)算慢阻肺急性加重累計(jì)總次數(shù)，并觀察兩組患者用藥后的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 mMRC、肺動(dòng)脈壓、D-二聚體、肺功能FEV1/pre結(jié)果比較 對(duì)比兩組治療前mMRC、肺動(dòng)脈壓、D-二聚體、肺功能FEV1/pre數(shù)值，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。治療后，與對(duì)照組相比，抗凝組mMRC明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組患者肺動(dòng)脈壓較治療前基線下降，抗凝組差值高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，兩組患者D-二聚體較治療前基線下降，且抗凝組差值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，兩組患者FEV1/pre較治療前基線升高，且抗凝組差值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表2 入組前兩組患者mMRC、肺動(dòng)脈壓、D-二聚體、FEV1/pre比較

表3 治療后兩組患者mMRC、肺動(dòng)脈壓下降值、D-二聚體下降值、FEV1/pre增加值比較

2.3 慢阻肺急性加重病例例數(shù)比較 抗凝組1年內(nèi)出現(xiàn)急性加重總例數(shù)6例，對(duì)照組13例，抗凝組患者出現(xiàn)慢阻肺急性加重總例數(shù)少于對(duì)照組。

2.4 不良反應(yīng) 抗凝組患者出現(xiàn)皮膚黏膜淤血3例，停藥后自行吸收，未觀察到消化道出血及腦出血等出血傾向。

3 討論

慢阻肺急性加重可加速疾病進(jìn)展，降低生活質(zhì)量，提高住院率、再住院率及死亡率，是慢阻肺管理中的重要事件[5-6]。慢阻肺患者血流高凝狀態(tài)形成因素較多，較為常見的病因是炎癥反應(yīng)及長(zhǎng)期低氧。慢阻肺急性加重的病理基礎(chǔ)是氣道的炎癥反應(yīng)。慢阻肺急性加重時(shí)，各種原因所致的炎癥反應(yīng)加重，促使炎癥因子的釋放，聚集中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，引起自由基和溶酶體釋放，導(dǎo)致肺泡上皮及肺血管內(nèi)皮損傷，血小板活性增強(qiáng)，進(jìn)而激活凝血及纖溶系統(tǒng)；同時(shí)，慢性炎癥狀態(tài)可使C反應(yīng)蛋白在循環(huán)中增加，后者增強(qiáng)纖溶酶原激活物抑制物活性，使內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素釋放減少，上述原因均可致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。各種因素導(dǎo)致慢阻肺及慢阻肺急性加重患者肺功能下降，通氣功能障礙等原因造成低血氧癥，長(zhǎng)期低氧狀態(tài)可刺激肺小血管收縮、內(nèi)膜增生、平滑肌增生肥大等結(jié)構(gòu)改變，引發(fā)代償性高血紅蛋白血癥，導(dǎo)致血液黏稠狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。慢阻肺急性加重期患者因感染等原因造成體液丟失明顯，進(jìn)而血液濃縮，血漿黏稠度升高，發(fā)展為紅細(xì)胞聚集的血栓前狀態(tài)。上述血液高凝狀態(tài)及微血栓形成，可逆向影響慢阻肺持續(xù)加重，惡性循環(huán)。重度慢阻肺患者易出現(xiàn)于高齡、吸煙、反復(fù)感染、活動(dòng)受限人群，上述因素均加重血液高凝狀態(tài)的持續(xù)存在。

慢阻肺急性加重造成肺通氣功能及彌散功能障礙加重，是導(dǎo)致呼吸衰竭等病情進(jìn)一步加重甚至死亡的主要原因。目前針對(duì)慢阻肺急性加重期的治療，是以指南為標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)對(duì)癥治療為主，包括低濃度及高流量吸氧、無(wú)創(chuàng)通氣輔助呼吸、支氣管擴(kuò)張劑、控制感染、糖皮質(zhì)激素等。GOLD指南建議有危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)進(jìn)行抗凝治療(肝素或低分子肝素)。提前預(yù)防血栓形成，促進(jìn)微血栓溶解，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)緩解患者癥狀、降低肺動(dòng)脈壓及改善預(yù)后有重要意義。D-二聚體是纖溶系統(tǒng)的特異降解產(chǎn)物，為血栓形成的標(biāo)志之一，多用于抗凝、溶栓治療的療效及預(yù)后的判斷。研究顯示，慢阻肺急性加重期D-二聚體升高程度與患者血液高凝狀態(tài)或血栓嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。

既往研究顯示，慢阻肺及慢阻肺急性加重期治療時(shí)加用抗凝治療(肝素、低分子肝素及華法林等)，可以提升患者通氣功能、改善臨床癥狀、縮短平均住院時(shí)間及降低住院率等[8-9]，為臨床使用及推廣提供依據(jù)。近年來(lái)作為新型口服抗凝藥物，利伐沙班因其使用方便在臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。長(zhǎng)期治療安全性觀察顯示，對(duì)于高齡、合用多種藥物、高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，與華法林相比，新型口服抗凝藥物可能是更好的選擇[10]。

本研究中共收集了70例慢阻肺急性加重期患者的數(shù)據(jù)。以利伐沙班的抗凝組規(guī)律抗凝后與對(duì)照組相比較。治療后兩組結(jié)果數(shù)據(jù)對(duì)比顯示，抗凝組的D-二聚體更低，有更低的肺動(dòng)脈壓，mMRC結(jié)果和年急性加重次數(shù)，有更高的FEV1值。說(shuō)明慢阻肺急性加重的利伐沙班抗凝治療，能改善高凝狀態(tài)、降低肺循環(huán)壓力，能明顯改善患者的呼吸困難等臨床癥狀，同時(shí)提高肺功能，提升患者生活質(zhì)量。本研究存在一定的局限性：①研究時(shí)間短，樣本量小，治療時(shí)間和劑量沒(méi)有指南等支持；②觀察數(shù)據(jù)有限，不能更全面地反映利伐沙班在慢阻肺急性加重期抗凝治療中降低肺動(dòng)脈壓及改善肺功能的情況。因此，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入研究。