非布司他聯(lián)合水化對伴有高尿酸的冠心病患者造影劑腎病的預(yù)防作用

何兆輝，馬 光，李 敏，孫蓬閣，夏振華，滕 偉

0 引言

隨著介入技術(shù)在臨床的廣泛開展，造影劑應(yīng)用引起的造影劑腎病(Contrast-induced nephropathy，CIN)的發(fā)病率也隨之升高，造影劑腎病又稱造影劑相關(guān)性腎功能損傷，是醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大常見原因[1-2]。高尿酸血癥、2型糖尿病、心力衰竭以及慢性腎功能不全都是造影劑腎病發(fā)生的高危因素[3-4]。目前，減少造影劑的使用劑量、術(shù)前或術(shù)后進(jìn)行水化是降低CIN發(fā)生率的常用措施。圍術(shù)期應(yīng)用藥物降低患者CIN的發(fā)生率具有臨床意義。Meta分析顯示，別嘌呤醇聯(lián)合水化較單純水化不僅減少CIN的發(fā)病率，還減少造影劑對腎功能不全患者的腎功能損傷[5]。別嘌呤醇和非布司他都是黃嘌呤氧化酶抑制劑。本研究考察伴高尿酸血癥的冠心病患者應(yīng)用非布司他聯(lián)合水化能否比單純水化患者的CIN發(fā)病率低，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2019年1月至2020年6月在河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院擇期行冠狀動脈造影(Coronary angiography，CAG)或冠狀動脈支架植入(Percutaneous coronary stenting，PCI)的伴有高尿酸血癥的冠心病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①擇期行CAG或PCI的冠心病患者；②尿酸水平≥420 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性ST段抬高心肌梗死需急診手術(shù)；②對造影劑或非布司他過敏；③嚴(yán)重心力衰竭(LVEF<30%)或心源性休克；④圍術(shù)期服用腎毒性的藥物；⑤圍術(shù)期應(yīng)用尼可地爾、別嘌呤醇等對腎臟有保護(hù)作用的藥物。該研究方案上報醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會并得到批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 造影劑均應(yīng)用碘克沙醇，所有患者術(shù)前規(guī)律服用瑞舒伐他汀10 mg，每天1次，水化處理：術(shù)前2 h以1 ml/(kg>·h)速度靜脈滴入生理鹽水，直至術(shù)后24 h。非布司他聯(lián)合水化組患者在術(shù)前1 d至術(shù)后2 d口服非布司他40 mg，每天1次。單純水化組不服用非布司他。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于術(shù)前以及術(shù)后6 h、48 h采集患者血標(biāo)本。檢測患者術(shù)前空腹血肌酐、血尿酸和血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平，并在術(shù)后6 h測定NGAL，術(shù)后48 h測定血尿酸和血肌酐，并計算患者腎小球濾過率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平。eGFR根據(jù)Cockcroft-Gault公式進(jìn)行計算。CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：造影劑應(yīng)用的48～72 h內(nèi)出現(xiàn)的腎功能損傷或原有腎功能損傷加重，并除外其他原因引起的急性腎損傷(即造影劑應(yīng)用48～72 h內(nèi)血肌酐升高大于44.2 μmol/L或0.5 mg/dl，或較基線升高25%以上)[6]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 非布司他聯(lián)合水化組和單純水化組患者基線資料見表1，兩組患者年齡、性別、高血壓等合并危險因素、服用藥物情況和造影劑用量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 造影劑腎病的發(fā)病率 202例患者中出現(xiàn)造影劑腎病21例，其中單純水化組15例，發(fā)生率為14.71%，非布司他聯(lián)合水化組6例，發(fā)生率為6%。非布司他聯(lián)合水化組造影劑腎病的發(fā)病率低于單純水化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.108，P=0.042)。

2.3 術(shù)前及術(shù)后腎功能和尿酸的變化 兩組患者術(shù)前血肌酐、血尿酸、血NGAL和eGFR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。非布司他聯(lián)合水化組術(shù)后6 h的NGAL和術(shù)后48 h的血肌酐、血尿酸水平低于單純水化組，eGFR的水平高于單純水化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后腎功能指標(biāo)對比

3 討論

造影劑造成急性腎損傷的病理生理機(jī)制尚未明確，其主要機(jī)制包括造影劑的腎小管毒性、腎臟血流動力學(xué)改變造成髓質(zhì)缺氧[7-8]。氧自由基的生成在造影劑腎病的發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用[9]。氧自由基不僅可以造成腎小管和血管內(nèi)皮的損傷，還能造成腎髓質(zhì)缺氧。尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸升高可能與心血管疾病和腎臟疾病有關(guān)[10-11]。黃嘌呤和次黃嘌呤在有氧氣的情況下可以生成尿酸并伴有氧自由基的生成。理論上，抑制黃嘌呤氧化酶可以減少尿酸和自由基的生成，從而減輕對腎臟的毒性作用[12]。非布司他在糖尿病腎病和腎缺血再灌注動物中可以減少氧化應(yīng)激損傷[13-14]。因此，非布司他作用于黃嘌呤氧化酶，可減少氧自由基的生成，從而減輕造影劑引起的腎功能損傷。

研究表明，尿酸水平升高是造影劑腎病的獨(dú)立危險因素[15]。造影劑使尿酸排泄增加，可能造成尿酸鹽結(jié)晶致使腎小管損傷。血尿酸升高造成的氧化應(yīng)激損傷可能與內(nèi)皮損傷和RAAS激活有關(guān)[16-17]。內(nèi)皮損傷和RASS激活也是造影劑腎病的高危因素。非布司他和別嘌呤醇都是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以減少嘌呤代謝過程中氧自由基的生成，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激損傷。非布司他對造影劑腎病的保護(hù)作用可能與其減少內(nèi)皮損傷和缺血再灌注損傷有關(guān)。

目前，臨床上常用的降低造影劑腎病發(fā)病率的措施包括減少造影劑的用量、圍術(shù)期進(jìn)行水化[18-20]。本研究對所有患者進(jìn)行規(guī)范的水化處理，非布司他聯(lián)合水化較單純水化可以減少高尿酸患者術(shù)后造影劑腎病的發(fā)病率，還能減少術(shù)后6 h的NGAL和術(shù)后48 h的血肌酐、血尿酸，減緩腎小球濾過率下降。臨床上評估腎功能損傷的常用指標(biāo)是血肌酐、腎小球濾過率，本研究用NGAL評估造影劑引起的急性腎功能損傷，NGAL是近年來反映急性腎損傷的指標(biāo)。當(dāng)腎臟缺血或出現(xiàn)損傷時，NGAL在腎小管近曲小管重吸收障礙，導(dǎo)致血液或尿液中的NGAL水平顯著升高。術(shù)后6 h血清NGAL水平升高較術(shù)后48 h肌酐升高和eGFR下降出現(xiàn)得更早，為臨床及時治療急性腎功能損傷提供了更好的參考，其在造影劑腎病早期診斷中有良好的應(yīng)用前景[21]。

綜上所述，非布司他不僅能減少造影劑腎病的發(fā)病率，還能降低患者術(shù)后血尿酸水平；造影劑腎病可能與造影劑用量、基礎(chǔ)腎功能水平、慢性腎功能不全等因素有關(guān)。雖然本研究均采用碘克沙醇作為造影劑，但是造影劑的用量及患者伴有的合并癥有差異。因此，仍需要更大樣本的隨機(jī)對照試驗證實。