肝切除術(shù)后腹腔熱灌注化療治療外生性破裂性肝癌的研究進(jìn)展

何泳鑄，錢均霖，葉少煒，劉立文，何坤，黃銳欽，羅啟杰，彭鵬，胡澤民*

原發(fā)性肝癌是肝臟發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中以肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為主，占比為85%～90%，目前是我國第4位常見惡性腫瘤，高居惡性腫瘤致死病因第2位［1］。外生性HCC破裂可引起腹腔大出血，易導(dǎo)致出血性休克，病情進(jìn)展快及兇險(xiǎn)，是威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥之一［2，3］。對(duì)于一般良好狀況的破裂性肝癌患者，肝切除術(shù)可作為其首選治療方法，不僅可以切除病灶控制出血，也可達(dá)到根治腫瘤的目的，是目前最有效的措施［4，5］。然而，破裂性肝癌預(yù)后差，即使術(shù)后2年的腫瘤復(fù)發(fā)率仍高達(dá)80.29%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤未破裂的患者［6，7］，特別是外生性破裂性肝癌，常常容易導(dǎo)致腹腔內(nèi)播散種植，可達(dá)20%～33%［8，9］。國外的研究認(rèn)為外生性破裂性肝癌大多發(fā)生于晚期肝癌患者，其可使癌細(xì)胞脫落導(dǎo)致腹腔內(nèi)播散種植，即使通過手術(shù)治療也很難完全徹底清除腹腔內(nèi)的所有游離癌細(xì)胞［10，11］。因此，外生性破裂性肝癌的患者術(shù)后仍有出現(xiàn)較高的腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移率，而術(shù)后預(yù)防腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移、提高遠(yuǎn)期生存率成了臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵難題。

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion，HIPEC）被譽(yù)為繼“手術(shù)、化療、放療和生物治療”后的第五種治療腫瘤的新方法，其主要通過腹腔內(nèi)直接給予化療藥物，使殘余腫瘤病灶直接與高濃度化療液接觸，同時(shí)與對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯殺傷作用的熱療法相結(jié)合，能更強(qiáng)力地殺滅腹盆腔游離癌細(xì)胞，從而大大提高抗腫瘤效果［12，13］。既往研究表明，HIPEC在治療胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、惡性腹膜間皮瘤、胰腺癌等腹腔惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移所致的腹膜癌及其并發(fā)的惡性腹水方面具有獨(dú)特的療效［13-16］。HIPEC運(yùn)用于肝癌方面的治療方面較少，因肝癌常見于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，特別是早期肝癌較少出現(xiàn)肝外腹腔轉(zhuǎn)移情況，常規(guī)僅予以外科手術(shù)切除等治療即可。Mehta等［17］及Tabrizian等［18］研究顯示HIPEC可使肝癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者獲得良好預(yù)后，明確了其是一種安全有效的治療方法。然而，外生性破裂性肝癌可使癌細(xì)胞脫落擴(kuò)散至整個(gè)腹腔，從而增加了腹腔內(nèi)播散種植的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)關(guān)于外生性破裂性肝癌術(shù)后運(yùn)用HIPEC預(yù)防腹腔轉(zhuǎn)移的研究極少，大多予以病例報(bào)道形式出現(xiàn)。何坤等［19］及何泳鑄等［20］研究發(fā)現(xiàn)HIPEC在外生性破裂性肝癌術(shù)后的患者中具有安全、防治腫瘤種植轉(zhuǎn)移、提高遠(yuǎn)期生存率等優(yōu)點(diǎn)。本文將結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展，肝癌破裂術(shù)后聯(lián)合HIPEC治療的機(jī)制及方法、有效性及安全性等方面進(jìn)行闡述。

1 外生性破裂性肝癌術(shù)后HIPEC的原理及方法

對(duì)于外生性破裂性肝癌術(shù)后的患者，腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移常見的方式。其具有多發(fā)、隱蔽及侵潤脾、胃、小腸及結(jié)直腸等其他重要臟器的特性，使得術(shù)后復(fù)發(fā)的患者再次手術(shù)治療效果差、根治性程度低，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存存活。腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞數(shù)量與術(shù)后種植轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，降低或完全殺滅腹腔內(nèi)的癌細(xì)胞是有效減少腹腔種植轉(zhuǎn)移的重要途徑［21］。而根據(jù)既往研究表明外生性破裂性肝癌術(shù)后聯(lián)合HIPEC減少腹腔種植轉(zhuǎn)移的原理歸納于如下幾點(diǎn)：①因43℃和47℃持續(xù)1 h是分別使惡性腫瘤細(xì)胞和正常組織出現(xiàn)不可逆損害的臨界溫度值，故HIPEC可通過精準(zhǔn)控制合適的溫度以熱效應(yīng)直接殺死腫瘤細(xì)胞［22］；②HIPEC經(jīng)腹腔直接化療藥物，可增加化療藥物與腫瘤細(xì)胞接觸的機(jī)會(huì)，最大程度地殺傷腹膜腫瘤細(xì)胞，減少系統(tǒng)化療引起的毒性反應(yīng)，其中化療藥物不但可以被腹膜吸收進(jìn)入體循環(huán)，還可通過覆蓋臟器的腹膜臟層被吸收進(jìn)入門靜脈，預(yù)防和治療肝臟微轉(zhuǎn)移灶［10］；③HIPEC的熱療還可增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒作用，提高腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性及滲透性等，增強(qiáng)熱效應(yīng)和化療效應(yīng)對(duì)抗腫瘤的作用［23］；④HIPEC通過持續(xù)的循環(huán)灌注對(duì)腹腔內(nèi)起機(jī)械性沖刷作用，可腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和腹膜微小轉(zhuǎn)移病灶［22］；⑤HIPEC熱效應(yīng)還可通過激活熱休克蛋白的方式，誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)［24］。

此外，關(guān)于外生性破裂性肝癌術(shù)后聯(lián)合HIPEC的方法可歸納如以下幾點(diǎn)：①手術(shù)結(jié)束后放置引流管道并關(guān)閉腹腔后行灌注治療；②肝膽惡性腫瘤在HIPEC的化療藥物可選用洛鉑、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、表柔比星和吉西他濱等等；③開始的時(shí)機(jī)：術(shù)后約24小時(shí)；④灌注溫度：（43±0.1）℃；⑤灌注時(shí)間和次數(shù)：灌注時(shí)間60～90 min，一般為60 min，多次HIPEC時(shí)，每次治療間隔24 h，一般為2次，根據(jù)患者情況可適量增加至3～5次；⑥灌注液容量：灌注液體為滅菌注射用水或生理鹽水，有效灌注液一般為3～4 L，以充盈腹腔和循環(huán)通暢為原則；⑦循環(huán)泵流量：400～600 mL/min［13］。其中，對(duì)HIPEC的化療藥物的選擇是重要的環(huán)節(jié)，可根據(jù)患者既往病史、疾病種類和藥物特性，選擇腫瘤組織穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、與熱效應(yīng)有協(xié)同作用、腹膜刺激性小、對(duì)腫瘤有效的藥物。同時(shí)，根據(jù)手術(shù)后的肝癌的不同病理類型對(duì)HIPEC的化療藥物的選擇也有參考意義。據(jù)研究表明，其中的洛鉑具有抗瘤譜廣、抗腫瘤活性強(qiáng)、水溶性強(qiáng)及毒副作用低等特點(diǎn)，而且對(duì)肝細(xì)胞癌有較強(qiáng)的殺傷能力，筆者認(rèn)為其可作為治療外生性破裂性肝癌患者腹腔熱灌注化療的優(yōu)先選擇藥物之一［25，26］。

2 外生性破裂性肝癌術(shù)后HIPEC的并發(fā)癥及安全性分析

HIPEC是否會(huì)增加惡性腫瘤術(shù)后的并發(fā)癥一直都是研究的熱點(diǎn)，而其應(yīng)用于外生性破裂性肝癌患者肝癌根治術(shù)后的并發(fā)癥及安全性值得我們關(guān)注。保證HIPEC操作前、中、后安全的準(zhǔn)備：①手術(shù)切除術(shù)后的患者在HIPEC術(shù)前均需保持禁食狀態(tài)，嚴(yán)密觀察生命體征變化，需保證每個(gè)患者在手術(shù)后的一般狀態(tài)良好；②術(shù)后進(jìn)行檢查保證患者的各項(xiàng)功能指標(biāo)在接受范圍之內(nèi)；③每個(gè)患者行HIPEC均在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）進(jìn)行，便于治療過程中全程進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度等監(jiān)測，防止術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重意外時(shí)可以及時(shí)搶救；④操作過程需有麻醉醫(yī)生根據(jù)患者身體狀況進(jìn)行綜合評(píng)估給予鎮(zhèn)靜止痛和適當(dāng)補(bǔ)液；⑤若操作過程中，患者出現(xiàn)如疼痛劇烈、血氧過低、心動(dòng)過速等情況，需及時(shí)停止操作，需重新評(píng)估患者狀態(tài)是否繼續(xù)操作；⑥治療結(jié)束停止儀器運(yùn)轉(zhuǎn)使剩余灌注液體自然引出，并需在ICU停留1小時(shí)以上嚴(yán)密觀察患者的生命體征平穩(wěn)后，才返回普通病房繼續(xù)觀察，并根據(jù)患者具體情況給予對(duì)癥處理。

此外，回顧既往早期的文獻(xiàn)，關(guān)于HIPEC相關(guān)并發(fā)癥相對(duì)較多，其安全性受到廣泛的質(zhì)疑，這些都可能與早期實(shí)施的方法及技術(shù)的不夠成熟、設(shè)備的不夠完善等等息息相關(guān)。根據(jù)Glehen等［27］研究統(tǒng)計(jì)1989～2007年手術(shù)聯(lián)合HIPEC治療的胃癌患者的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率和病死率分別為27.8%和6.5%，其中消化道漏發(fā)生率高達(dá)15.9%。然而，自1980年Spratt等首次報(bào)道以來，HIPEC的技術(shù)不斷完善，從簡單的灌注液加熱后直接灌入法、腹腔灌注液內(nèi)生場持續(xù)加熱灌注法、恒溫水浴箱或微波持續(xù)升溫灌注法，直到現(xiàn)在的高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注化療法已經(jīng)可確保腹腔內(nèi)溫度恒定在設(shè)定的治療溫度［28，29］。近年來的Berger等［30］研究報(bào)道出HIPEC治療的術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率與病死率分別為20.4%、2.6%，可見其并發(fā)癥發(fā)生率和病死率逐漸降低，其中消化道漏、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)也明顯較之前減少，已在可接受范圍內(nèi)。

另一方面，在腹腔熱灌注化療同時(shí)也不能忽略化療藥物所相關(guān)的并發(fā)癥?；熕幬锏倪\(yùn)用使用常常會(huì)導(dǎo)致局部或全身藥物反應(yīng)，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、化學(xué)性腹膜炎、粘連性腸梗阻等［31］。然而，據(jù)Schwarz等［32］研究報(bào)道，HIPEC的化療藥物既在腹腔內(nèi)維持較高藥物濃度增加了藥物對(duì)腹膜表面轉(zhuǎn)移癌的直接細(xì)胞毒性作用，而又在血漿內(nèi)保持低濃度且在腹腔內(nèi)可被快速清除減輕了全身毒副作用。何泳鑄等［20］研究發(fā)現(xiàn)53例破裂性肝癌的患者中，行單純手術(shù)治療與手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腹腔熱灌注化療的術(shù)后住院時(shí)間及并發(fā)癥的發(fā)生率并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且僅在腹腔熱灌注化療操作中出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、出汗、腹痛、腹脹等輕微副作用以及灌注后出現(xiàn)的胸腔積液和腹腔積液，這些情況均予以對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。由此可見，目前HIPEC在破裂性肝癌術(shù)后的應(yīng)用已可實(shí)現(xiàn)HIPEC技術(shù)安全有效的最大化。

3 “肝切除術(shù)+HIPEC”治療模式的有效性

既往早期的研究表明，HIPEC多用于進(jìn)展性胃癌術(shù)后預(yù)防胃癌腹膜復(fù)發(fā)的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后聯(lián)合HIPEC較單純手術(shù)治療的患者的腹膜復(fù)發(fā)率更低，生存率更高。隨后越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HIPEC不僅僅可應(yīng)用于胃癌術(shù)后預(yù)防腹腔轉(zhuǎn)移，而在各種惡性腫瘤的術(shù)后清除或殺滅腹腔殘存游離腫瘤細(xì)胞具有很好的輔助治療作用［13-16］。其中，2019年的中國腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用的專家共識(shí)更是提出了HIPEC治療適用于肝癌引起的腹膜腫瘤，可見HIPEC在肝膽惡性腫瘤的輔助治療受到了國內(nèi)專家的廣泛認(rèn)可［13］。

另一方面，多項(xiàng)研究證實(shí)肝癌破裂出血患者的手術(shù)切除率為12.5%～59.3%，R0切除率達(dá)81%～88%，顯示出肝切除在肝癌破裂出血患者中不可替代性的地位［13］。然而，Zhu等［9］和Yang等［8］研究報(bào)道肝癌破裂出血術(shù)后的隨訪發(fā)現(xiàn)患者的1、3和5年的總體生存率也僅僅是57.1%、19.0%和7.6%，且仍約20%～33%發(fā)生腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移。此外，Mehta等［17］研究報(bào)道HIPEC在治療肝癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者的3年、5年總生存率可達(dá)88.9%和49.4%，這證實(shí)了HIPEC使患者有機(jī)會(huì)獲得良好的預(yù)后，是一種可行的治療肝細(xì)胞癌合并腹膜轉(zhuǎn)移的選擇。同時(shí)，何泳鑄等［20］研究也發(fā)現(xiàn)在破裂性肝癌患者中，肝切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后HIPEC、單純肝切除在6、12、18、24個(gè)月無瘤生存率分別為75.75%、63.10%、57.10%、51.10%和43.57%、35.00%、33.34%、31.69%，可見肝切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后HIPEC可使得肝癌破裂出血的患者獲得良好的療效。

4 總結(jié)

目前關(guān)于HIPEC在破裂性肝癌術(shù)后的應(yīng)用多為方法介紹或臨床療效的回顧性分析，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行科研設(shè)計(jì)。其次，外生性破裂性肝癌術(shù)后聯(lián)合HIPEC仍然缺少一套標(biāo)準(zhǔn)的流程，對(duì)于灌注速度、灌注時(shí)間的長短、灌注藥物的選擇、灌注次數(shù)及間隔時(shí)間等，這還需要通過進(jìn)一步的前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果來最終確定。希望在未來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，HIPEC應(yīng)用于外生性破裂性肝癌術(shù)后的安全性及有效性能得到最大限度的實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，越來越多的前瞻性研究可提供更多的理論支持和應(yīng)用技術(shù)指導(dǎo)，甚至制定HIPEC在肝癌破裂出血術(shù)后的臨床應(yīng)用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。總而言之，HIPEC將熱療、化療和灌注治療三者結(jié)合，可在術(shù)后早期有效清除或殺滅游離癌細(xì)胞，是預(yù)防肝癌破裂出血術(shù)后的腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的潛在治療方法，有著廣闊的臨床應(yīng)用前景。