高昂費(fèi)用及頻發(fā)的不良反應(yīng)：轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌一線治療用藥卡博替尼的未來(lái)之路

楊晶瑩，謝英偉，朱定軍，謝文練*

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）治療一直是困擾臨床的重要難題，目前雖有眾多針對(duì)mRCC的治療方案，但其預(yù)后仍然很差。2020年版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）腎癌診治指南更新中，高風(fēng)險(xiǎn)mRCC患者的治療方案，提出將卡博替尼作為不能接受或無(wú)法耐受免疫檢查點(diǎn)抑制治療患者的一線治療用藥［1］。這是卡博替尼的作用首次被認(rèn)可，并明確作為一線用藥?？ú┨婺崾且环N多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)它能明顯改善患者的預(yù)后［2，3］。但是，卡博替尼高昂的費(fèi)用及頻發(fā)的不良反應(yīng)卻一直為人詬病。本文將針對(duì)卡博替尼的作用機(jī)制、治療方案及效果、治療費(fèi)用和不良反應(yīng)等方面進(jìn)行分析，并將其與EAU所推薦的其他一線治療藥物進(jìn)行對(duì)比，以尋求卡博替尼治療方案的優(yōu)化并促進(jìn)mRCC治療的改進(jìn)。

1 卡博替尼治療機(jī)制

卡博替尼（Cabozantinib）是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其主要抑制血管內(nèi)皮生成因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1）、VEGFR-2、VEGFR-3、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 受體（human hepatocyte growth factor receptor，MET）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（stem cell factor receptor，KIT）、FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-liketyrosinekinase-3，F(xiàn)LT-3）、AXL基因及上皮生長(zhǎng)因子樣域酪氨酸激酶2（human tyrosine kinase with immunoglobulin like and EGF-likedomains2，TIE-2）的酪氨酸激酶活性等。

受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）是一類極其重要的酶聯(lián)受體，它在細(xì)胞增殖、分化、遷移、代謝中起到了關(guān)鍵作用。RTKs的異常激活將導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)失調(diào)，從而促進(jìn)異常血管生成、細(xì)胞非正常增殖并且將會(huì)抑制細(xì)胞的正常凋亡［4］。在眾多RTK中，VEGFR有著獨(dú)特的重要性，它是絕大部分TKI的作用靶點(diǎn)。在與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合后，VEGFR發(fā)生磷酸化，激活絲裂原活化蛋白激酶從而誘導(dǎo)血管的形成。而當(dāng)VEGF過(guò)度表達(dá)時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factorm，HIF）如HIF-1α和HIF-2α，產(chǎn)生的HIF能再次刺激VEGF產(chǎn)生，從而生成大量VEGF，形成一個(gè)類似正反饋的循環(huán)。大量VEGF使VEGFR不斷磷酸化，刺激血管大量形成并促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移［5，6］。因此，針對(duì)VEGF及VEGFR的抑制劑或抗體是目前臨床治療晚期腎細(xì)胞癌的主要藥物，常見(jiàn)的有舒尼替尼和帕唑帕尼。

卡博替尼不同之處在于它不僅能夠抑制VEGFR，還能夠特異性抑制MET通路。MET酪氨酸激酶受體表達(dá)于上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面，它能與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）結(jié)合，HGF是一種非活性的絲氨酸蛋白酶類似物，兩者共同促進(jìn)胚胎器官發(fā)生、發(fā)育和成體組織再生［7］。在mRCC中，這些則與細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞侵襲有關(guān)［8］。除此之外，MET信號(hào)通路也可以與VEGF協(xié)同作用，共同促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移。當(dāng)VEGF途徑受到抑制后，細(xì)胞可能會(huì)上調(diào)MET的表達(dá)，從而維持增殖［9］。因此HGF/MET通路也是腫瘤產(chǎn)生抗藥性的罪魁禍?zhǔn)?。有研究發(fā)現(xiàn)在舒尼替尼耐藥模型中，MET表達(dá)顯著增加［10］。因此，對(duì)于MET的抑制使得卡博替尼對(duì)于耐藥腫瘤有一定的治療效果。MET通路的阻斷賦予了卡博替尼“雙重抗癌”的能力，使其治療效果明顯優(yōu)于其他藥物。

卡博替尼不僅能夠同時(shí)阻斷VEGF和HGF/MET通路，它還對(duì)AXL基因有抑制作用，從而抑制血管生成，對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接促進(jìn)凋亡作用［11］。綜上，卡博替尼對(duì)VEGFR、MET、AXL的多重抑制使得其能夠更加有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)散，并且對(duì)比一些傳統(tǒng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如舒尼替尼，使用卡博替尼治療的腫瘤出現(xiàn)耐藥性會(huì)更加緩慢［12］。

2 卡博替尼的治療方案及效果

在2019年公開(kāi)的第二階段CABOSUN試驗(yàn)（NCT01835158）中，卡博替尼治療對(duì)比舒尼替尼可明顯延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）并改善客觀緩解率（objective response rate，ORR）［13］。在該實(shí)驗(yàn)中，操作者選取157名實(shí)驗(yàn)對(duì)象，按1∶1隨機(jī)分配成兩組，分別接受卡博替尼（60 mg，每天一次）或舒尼替尼（50 mg，每天一次，治療4周后休息2周），然后通過(guò)磁共振成像或計(jì)算機(jī)斷層掃描及免疫組化方法（分析MET在腫瘤中的表達(dá)水平）來(lái)對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)估。在MET陽(yáng)性患者（n=62）中，卡博替尼組中位PFS為13.8個(gè)月（95%CI：5.7～22.1），舒尼替尼組為3.0個(gè)月（95%CI：2.5～5.4）；卡博替尼組的ORR相對(duì)于舒尼替尼組的優(yōu)勢(shì)比為4.71（95%CI：1.16～19.08）。在MET陰性患者（n=69）中，卡博替尼組中位PFS為6.9個(gè)月（95%CI：5.4～14.6），舒尼替尼組為6.1個(gè)月（95%CI：3.6～9.6）；卡博替尼組治療的ORR相對(duì)于舒尼替尼組的優(yōu)勢(shì)比為1.32（95%CI：0.29～6.04）。該試驗(yàn)表明MET陽(yáng)性患者使用卡博替尼治療效果更明顯。在根據(jù)IMDC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值分組中，中等風(fēng)險(xiǎn)患者接受卡博替尼治療的ORR相對(duì)于舒尼替尼的比值為2.24（95%CI：0.84～5.99），而高風(fēng)險(xiǎn)患者接受卡博替尼治療相對(duì)于舒尼替尼的ORR比值為5.74（95%CI：0.25～130.37）。該試驗(yàn)表明隨著IMDC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值的增加，藥物療效的差距性也在增加。綜上，該試驗(yàn)對(duì)總?cè)巳褐委熡幸欢ㄖ笇?dǎo)意義，其中IMDC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高及MET陽(yáng)性的患者使用卡博替尼的效果更佳。

在另一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎乳頭狀癌試驗(yàn)（NCT02761057）中，舒尼替尼治療組（50 mg/天，服用4周，停2周）和卡博替尼治療組（60 mg/天）的PFS也存在明顯差距，卡博替尼組患者的中位PFS（9.0個(gè)月，95%CI：6～12）長(zhǎng)于舒尼替尼組（5.6個(gè)月，95%CI：3～7），疾病進(jìn)展的HR為0.60（95%CI：0.37～0.97，P=0.019）［14］。試驗(yàn)NCT03744585也得出了相似的結(jié)論，并認(rèn)為體質(zhì)指數(shù)（≥25 kg/m，P=0.0021）、有無(wú)接受腎切除術(shù)（P=0.0109）、IMDC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)（P＜0.0001）以及卡博扎尼60 mg/d的起始劑量（P=0.0486）都可作為OS的預(yù)測(cè)因素［15］。

由此可見(jiàn)，在臨床中使用卡博替尼治療的RCC患者PFS和ORR明顯優(yōu)于舒尼替尼，且IMDC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估越高，越推薦卡博替尼治療。

3 卡博替尼治療的不良反應(yīng)

盡管卡博替尼治療效果明顯，它的不良反應(yīng)卻不容忽視?？ú┨婺岢Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞、高血壓、掌跖紅腫綜合征、腹瀉、體重下降、惡心等［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受卡博替尼治療后3/4級(jí)不良事件發(fā)生率約為68%，而舒尼替尼為65%。分別用卡博替尼和舒尼替尼治療后最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良事件為高血壓（28%比21%），腹瀉（10%比11%），疲勞（6%比17%）和血小板計(jì)數(shù)減少（1%對(duì)11%）［17］。

在CABOSUN試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，有研究者進(jìn)一步進(jìn)行了健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQOL）分析，劃分了三種健康狀態(tài)，即無(wú)疾病癥狀且無(wú)不良反應(yīng)的時(shí)間（quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity of treatment，TWiST）；疾病進(jìn)展前出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間（time spent before disease progression with toxicity，TOX）；疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展至死亡后的時(shí)間（progression to death，REL）。對(duì)比舒尼替尼，卡博替尼治療后的平均TWiST為317天，遠(yuǎn)超舒尼替尼的180天；TOX兩者近似；而REL的平均天數(shù)卡博替尼為154天，舒尼替尼為259天。這顯示出卡博替尼治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間要比舒尼替尼晚，但當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)后卡博替尼治療效果與舒尼替尼相似，甚至在疾病晚期其治療效果差于舒尼替尼［18］。因此卡博替尼對(duì)比舒尼替尼治療的最大優(yōu)勢(shì)在于可極大地延長(zhǎng)無(wú)疾病癥狀且無(wú)不良反應(yīng)的時(shí)間。

但是，此項(xiàng)研究是基于整個(gè)治療進(jìn)程中卡博替尼一直維持60 mg/天的劑量，而實(shí)際情況則是這些不良反應(yīng)不僅會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，還會(huì)迫使患者減少用藥劑量或者改變用藥模式。在一項(xiàng)研究中，有58%的患者在卡博替尼治療后接受了一級(jí)劑量減少，20%接受了二級(jí)劑量減少［19］；在METEOR試驗(yàn)中，卡博替尼組有62%的患者接受了劑量減少［19］。適當(dāng)?shù)膭┝繌?qiáng)度對(duì)于ORR、PFS和總生存率的改善十分重要，一些被預(yù)測(cè)為疾病進(jìn)展高危因素（例如腫瘤直徑過(guò)大、MET陽(yáng)性等）的影響在很大程度上可以被卡博替尼高暴露量所抵消［20］。因此，不良反應(yīng)所導(dǎo)致的藥物劑量減少可能會(huì)影響預(yù)后，當(dāng)不良反應(yīng)出現(xiàn)使得患者被迫減量后，TOX和REL可能會(huì)因?yàn)榭ú┨婺釀┝康臏p少而縮短，甚至可能呈現(xiàn)出以出現(xiàn)不良反應(yīng)為分界，治療效果在兩階段相差極大的情況，針對(duì)這個(gè)問(wèn)題還需進(jìn)一步研究。

盡管大部分患者在卡博替尼治療后期會(huì)因不良反應(yīng)的影響而改變用藥模式，但使用卡博替尼治療的起始劑量仍推薦60 mg/天。有研究發(fā)現(xiàn)卡博替尼60 mg/d的起始劑量是患者總生存率的預(yù)測(cè)因素［15］，并且60 mg/天的劑量能夠最大程度地減少腫瘤的生長(zhǎng)并取得最佳ORR和最低腫瘤進(jìn)展率［20］。而出現(xiàn)不良反應(yīng)后的用藥方案仍需探索。

4 卡博替尼的治療費(fèi)用及成本效益

除不良反應(yīng)及用藥模式外，卡博替尼的費(fèi)用問(wèn)題也一直被人關(guān)注。在腎癌的各種治療用藥中，卡博替尼的價(jià)格一直居高不下。從患者個(gè)人的角度來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，卡博替尼治療總費(fèi)用遠(yuǎn)高于其他TKI［21］。在美國(guó)，卡博替尼治療一年的費(fèi)用比同為一線推薦用藥的阿西替尼高出16 635美元，其中針對(duì)不良反應(yīng)所花費(fèi)的金額也比其他TKI要高［22］。盡管卡博替尼的治療效果更優(yōu)，但其高昂的治療費(fèi)用對(duì)于患者本身是不小的負(fù)擔(dān)，會(huì)迫使患者選擇其他治療效果略差但費(fèi)用更低的藥物，例如舒尼替尼。

從藥物經(jīng)濟(jì)方面來(lái)說(shuō)，在英國(guó)卡博替尼的治療總費(fèi)用約為84 136英鎊，與同為一線推薦用藥阿西替尼的增量成本效益比（ICUR）為98 967英鎊/年［23］。而在韓國(guó)卡博替尼的增量成本效用比為每質(zhì)量調(diào)整壽命（quality-adjusted life-years，QALY）34 445美元，在人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（Gross Domestic Product，GDP）2倍的臨界值下，卡博替尼具有68.0%的成本效益概率［24］。截至目前，卡博替尼仍未在中國(guó)上市。按照2016年的數(shù)據(jù)，在美國(guó)使用卡博替尼治療一年總花費(fèi)130 408美元［22］，而中國(guó)的人均GDP為11 200美元/年，因此，在中國(guó)使用卡博替尼進(jìn)行治療的成本高而收益低。這意味著在未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，卡博替尼都不會(huì)在中國(guó)或者其他人均GDP較低的國(guó)家上市，這極大地阻礙了卡博替尼的推廣，使其變成了高收入人群獨(dú)有的“富貴藥”。

5 總結(jié)

作為EAU新推薦的針對(duì)不能接受或無(wú)法耐受免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的中、高風(fēng)險(xiǎn)mRCC患者的一線用藥，卡博替尼的的治療效果（PFS和ORR）的確優(yōu)于舒尼替尼等傳統(tǒng)的一線用藥。但其頻發(fā)的不良反應(yīng)將降低患者的生活質(zhì)量，迫使患者改變用藥模式，對(duì)藥物治療效果產(chǎn)生不可預(yù)估的影響。同時(shí)，高昂的費(fèi)用和較低的成本效益使得卡博替尼的推廣和大范圍使用困難重重。

盡管卡博替尼目前存在許多問(wèn)題，但其前景仍然廣闊。在MET陽(yáng)性病人中卡博替尼治療效果更佳，結(jié)合MET陽(yáng)性病人腫瘤更易產(chǎn)生耐藥性來(lái)看，卡博替尼有望成為解決腫瘤耐藥性的突破口。并且卡博替尼目前的治療用量及用藥模式還存在討論價(jià)值，聯(lián)合其它藥物或者階段性用藥的方式或許能夠降低用藥所帶來(lái)的副作用并且減少成本?？傊m然不良反應(yīng)和高昂費(fèi)用是目前亟待解決的難題，但卡博替尼對(duì)于mRCC患者預(yù)后的改善和耐藥性腫瘤的治療有著不容忽視的重要作用。我們相信以卡博替尼為基點(diǎn)的研究，將開(kāi)啟mRCC和耐藥性腫瘤治療的新篇章。