單胺氧化酶B抑制劑治療帕金森病步態(tài)障礙的研究

付珊珊，梁戰(zhàn)華

帕金森病(PD)是一種常見的CNS退行性疾病，主要見于中老年人，我國65歲以上的患病率為1.7%[1]。臨床表現(xiàn)包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀，和嗅覺減退、焦慮抑郁、睡眠障礙及認知功能障礙等非運動癥狀。其中步態(tài)障礙常見于PD中晚期，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給患者帶來極大困擾，也是PD患者跌倒的主要原因，且治療效果不如其他癥狀，因而成為研究的熱點。有相關文獻證實單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑對于步態(tài)障礙具有較好的療效，本文就MAO-B抑制劑治療PD步態(tài)障礙進行綜述。

1 PD步態(tài)障礙

1.1 PD步態(tài)障礙的臨床表現(xiàn) PD的步態(tài)障礙可分為兩個階段。早期的步態(tài)障礙并無明顯特異性，主要表現(xiàn)為擺臂幅度下降、步幅及步速減小、行走節(jié)律改變等。中晚期步態(tài)障礙進一步加重，表現(xiàn)為特征性的凍結步態(tài)(FOG)和慌張步態(tài)，嚴重影響患者生活質(zhì)量，加劇患者跌倒及致殘的相關風險。FOG是最常見的步態(tài)障礙，與疾病嚴重程度相關，約80%的患者在疾病中晚期會出現(xiàn)FOG[2]，也有報道[3]稱Hohen-Yahr(H-Y)分期Ⅰ期FOG的發(fā)生率為10%，H-Y Ⅳ期的發(fā)生率為90%，其臨床特征為突然、短暫地發(fā)生在步態(tài)起始、行走時轉彎或通過狹窄空間時，患者自述有雙腳黏住地面的感覺。根據(jù)對多巴胺能治療的反應性，分為多巴反應型FOG、多巴誘導型FOG和多巴抵抗型FOG[4]?；艔埐綉B(tài)表現(xiàn)為不自主軀干前傾，步伐細小快速，最具典型性。上述兩種步態(tài)既可單獨出現(xiàn)，又可同時表現(xiàn)于同一患者。

1.2 PD步態(tài)障礙的機制 目前關于步態(tài)障礙的發(fā)生機制尚不明確，國內(nèi)有綜述[5]提到與多巴胺能通路受損及膽堿能通路受損相關。PD患者多巴胺能神經(jīng)元變性，導致紋狀體內(nèi)多巴胺濃度降低，進而引起基底節(jié)中樞整合能力下降，從而表現(xiàn)為早期的步態(tài)異常。隨著疾病的進展，膽堿能通路逐漸受損，出現(xiàn)中晚期的步態(tài)障礙表現(xiàn)，并且在治療過程中對多巴胺能藥物反應不佳。此外，高級功能損害及情緒因素等也與步態(tài)障礙的發(fā)生相關：Zhou等[6]研究發(fā)現(xiàn)認知功能損害可能與FOG相關，Gilat等[7]在其研究中提供了FOG與焦慮相聯(lián)系的證據(jù)。

1.3 PD步態(tài)障礙的治療

1.3.1 藥物治療 多巴胺能藥物的替代治療是首選方案，其中左旋多巴、多巴胺受體激動劑及MAO-B抑制劑是最主要的治療方法。當步態(tài)障礙加重時，可優(yōu)先增加左旋多巴的劑量，但隨著藥物劑量增加或者疾病進展，絕大多數(shù)患者可能出現(xiàn)運動并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[8]，此時可考慮加用MAO-B抑制劑[9]，對于PD步態(tài)障礙具有較好的控制效果，尤其可減少FOG的發(fā)生風險，致異動癥等運動并發(fā)癥幾率小，絕大多數(shù)患者耐受，安全性良好。

1.3.2 非藥物治療 包括手術治療及運動康復治療。Barbe等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)腦深部電刺激能改善患者的步態(tài)障礙，尤其是FOG。de Lima-Pardini等[11]通過生物力學評估研究發(fā)現(xiàn)脊髓刺激在一定程度上改善PD患者的FOG。運動康復治療包括八段錦、太極拳或機器輔助訓練等。

2 MAO-B抑制劑

單胺氧化酶是一種復合酶，位于線粒體外膜上，目前分為兩種同工型：MAO-A及MAO-B，其存在部位及催化的底物不同。MAO-A主要存在于胎盤、腸道和肝臟，代謝5-羥色胺和去甲腎上腺素，對兒茶酚胺類具有特異性；MAO-B主要存在于腦、肝和血小板中，代謝苯乙胺、甲基組胺和色胺[12]。MAO-A抑制劑可能對某些精神疾病如抑郁癥有治療作用[13]。MAO-B抑制劑可增加內(nèi)源性和外源性多巴胺的活性，從而提高腦內(nèi)多巴胺的濃度，因此用于PD的早期單藥治療或當出現(xiàn)運動波動時作為左旋多巴的輔助治療。且由于MAO-B能催化1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶轉化為1-甲基-4-苯基吡啶離子，此物質(zhì)是一種神經(jīng)毒素，能誘發(fā)PD，故MAO-B抑制劑可能具有神經(jīng)保護作用[14]。目前MAO-B抑制劑共分為三代，分別為司來吉蘭、雷沙吉蘭和沙芬酰胺，國內(nèi)臨床常用司來吉蘭和雷沙吉蘭。MAO-B抑制劑對PD步態(tài)障礙具有較好的療效，且耐受性及安全性均較高。

2.1 司來吉蘭與PD步態(tài)障礙 司來吉蘭作為第一代選擇性MAO-B抑制劑在臨床應用多年，多數(shù)臨床實驗證明其能有效改善PD患者的癥狀且是安全的，在步態(tài)障礙的治療中為A2級推薦[9]。

Giladi等[15]使用DATATOP研究[16]中收集的數(shù)據(jù)研究司來吉蘭對FOG的有效性。FOG評分是通過統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)和日常生活能力評定量表中的日常生活活動相關部分的總和而得，以FOG評分≥1分表明患者出現(xiàn)FOG。結果顯示，司來吉蘭能降低FOG的風險。DATATOP擴展研究[17]是在DATATOP研究的基礎上將最終需要左旋多巴治療的患者隨機分為兩組，分別繼續(xù)接受司來吉蘭或安慰劑治療，平均隨訪4.4年，發(fā)現(xiàn)持續(xù)應用司來吉蘭的患者發(fā)生FOG的比例小于安慰劑組。

Iijima等[18]利用可穿戴設備-便攜式步態(tài)節(jié)律圖、UPDRS-Ⅲ及FOG問卷(FOG-Q)對14例服用司來吉蘭或增加司來吉蘭劑量的PD患者的步態(tài)情況進行評估。結果顯示，添加司來吉蘭或增加司來吉蘭劑量后，患者的UPDRS-Ⅲ及FOG-Q評分均顯著改善。步態(tài)節(jié)律圖相關參數(shù)分析顯示，治療前有8例患者的每24 h活動量降至0.41 m/s2，有10例患者平均步態(tài)加速度在1.94 m/s2以下，治療后有5例患者(62.5%)每24 h活動量較前增加，4例患者(40.0%)平均步態(tài)加速度較前增加，12例患者步態(tài)波動較前減少。提示無論是通過量表還是可穿戴設備均表明司來吉蘭對步態(tài)障礙具有一定程度的改善作用。

司來吉蘭除了上述提到的通過增加腦內(nèi)多巴胺的含量來改善FOG以外，還可能是通過維持大腦皮質(zhì)等相關區(qū)域的血流達到治療的目的。Imamura等[19]利用123I-IMP-SPECT的三維立體定向表面投影分析來檢查FOG嚴重程度與局部腦血流量之間的關系，以及PD患者對左旋多巴-司來吉蘭聯(lián)合治療的反應。通過應用SPECT發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OG陽性組較FOG陰性組，雙側額極皮質(zhì)(BA10)、雙側額眶葉皮質(zhì)(BA11)和前扣帶回背側(BA32)腦血流顯著減少。FOG陽性的患者分為左旋多巴治療組及左旋多巴聯(lián)合司來吉蘭治療組，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組FOG改善情況較左旋多巴組明顯，且上述三個區(qū)域腦血流顯著增加，表明司來吉蘭對于FOG具有治療作用。該研究還對FOG陰性的患者進行相同分組，發(fā)現(xiàn)未使用司來吉蘭的患者中有2例出現(xiàn)FOG，而使用司來吉蘭組未出現(xiàn)，表明其可能對FOG具有預防作用。

國內(nèi)關于司來吉蘭治療FOG的療效也進行過小樣本的臨床研究。曲艷等[20]將52例FOG患者隨機分為兩組，對照組為左旋多巴組，觀察組為左旋多巴聯(lián)合司來吉蘭組，開展為期4周的治療，進行FOG-Q、UPDRS-Ⅲ及焦慮抑郁量表的評估。結果表明司來吉蘭聯(lián)合用藥時對PD患者的運動癥狀、FOG及焦慮抑郁狀態(tài)均具有改善的作用。韋君麗等[21]通過開放式自身前后對照研究，入組48例FOG患者，采用FOG-Q、UPDRS-Ⅲ等量表于患者服用司來吉蘭前、服用司來吉蘭4周及12周后進行評估。與服藥前相比，服藥后4周及12周的FOG-Q評分均下降且差異具有統(tǒng)計學意義。在步態(tài)障礙的發(fā)病機制中提到其可能與焦慮、抑郁等相關，而PD患者在服用司來吉蘭后焦慮、抑郁等具有改善，因此司來吉蘭對FOG的改善也可能與其改善了焦慮抑郁狀態(tài)相關，但需要進一步驗證。

2.2 雷沙吉蘭與PD步態(tài)障礙 雷沙吉蘭是第二代選擇性MAO-B抑制劑，大量研究表明，雷沙吉蘭無論是單藥治療還是作為聯(lián)合用藥，均對PD的運動癥狀或運動并發(fā)癥具有較好的療效。ADAGIO研究[22]是一項雙盲、延遲啟動的評估雷沙吉蘭作為單藥治療PD療效的臨床試驗，在此研究中，共分為2個研究階段，持續(xù)72周，每個階段持續(xù)36周。第一個階段，將所有受試者分為雷沙吉蘭1 mg/d、2 mg/d和安慰劑組。第二個階段，早期接受雷沙吉蘭的患者繼續(xù)目前治療方案，而安慰劑組開始接受雷沙吉蘭1 mg/d、2 mg/d，通過UPDRS-Ⅲ來評估各組之間癥狀的相對變化。ADAGIO事后分析[23]將UPDRS總分進行拆分，分為震顫，運動遲緩，僵硬和姿勢不穩(wěn)-步態(tài)障礙(PIGD)四個組[24]，評估雷沙吉蘭對每個癥狀有無改善和改善程度，結果顯示在第36周時，PIGD的總分與安慰劑相比下降0.18分，且具有統(tǒng)計學意義，表明與安慰劑相比，雷沙吉蘭在一定程度上改善PD患者的步態(tài)障礙。

LARGO研究[25]主要是研究雷沙吉蘭作為左旋多巴的添加治療時的療效性及安全性，進行雷沙吉蘭與安慰劑對照時，同時也進行了與恩他卡朋的對比。該研究將每日關期時間作為主要研究指標，UPDRS量表及日常生活能力評定量表作為次要研究指標，最終研究結果顯示雷沙吉蘭和恩他卡朋與安慰劑相比均使每日關期時間較基線下降。通過對UPDRS的各個部分進行分析顯示雷沙吉蘭顯著改善PIGD評分與FOG評分，但是恩他卡朋組和安慰劑組并未得出相應結論，進一步證實雷沙吉蘭對步態(tài)障礙的有效性。在LARGO和PRESTO的事后研究分析[26]中也同樣證實了上述觀點，雖然應用雷沙吉蘭是否能通過改善PIGD評分進一步降低跌倒風險是未知的，但是任何能降低跌倒風險的治療措施都被視為具有臨床價值。

Cibulcik等[27]選擇42例FOG的患者，在原有治療方案的基礎上添加雷沙吉蘭，分別于基線、治療后的1、2、3個月進行FOG-Q、UPDRS及PD患者生活質(zhì)量問卷的評估，結果觀察到FOG-Q評分在應用雷沙吉蘭1個月后即有顯著改善，且這種改善效果在治療后的2個月和3個月均存在，治療3個月后FOG-Q評分較治療前下降2.7分，UPDRS-Ⅲ評分下降4.4分，同時該研究還發(fā)現(xiàn)FOG-Q評分的改善和運動評分改善具有中等程度的相關性，表明多巴胺能刺激改善有助于FOG的改善。AZIMUT研究[28]是一項為期3個月的開放性觀察研究，45例患者在原有抗PD穩(wěn)定治療的基礎上添加雷沙吉蘭，服藥3個月后FOG嚴重程度下降15%。Rahimi等[29]進行為期3個月的雷沙吉蘭對FOG的療效的研究，納入18例難治性FOG患者，應用FOG-Q及步態(tài)任務對FOG進行評估，同時分析能預測雷沙吉蘭對FOG是否具有改善作用的相關因素，結果顯示，服用雷沙吉蘭前后總體步態(tài)相關評分差異無統(tǒng)計學意義，可能是對雷沙吉蘭治療的異質(zhì)性所致，基線時較低的FOG-Q評分、焦慮評分、較高的左旋多巴等效劑量及金剛烷胺劑量、較低的普拉克索劑量、UPDRS-Ⅲ中的較低的步態(tài)評分及較高的雙下肢肌強直和站立評分是FOG治療反應性的預測因素。

通過以上雷沙吉蘭和PD步態(tài)障礙的研究，證明了雷沙吉蘭對PD步態(tài)障礙確有改善作用，無論是單藥治療或是作為其他抗PD的聯(lián)合用藥，尤其是對FOG。對于其他類型的步態(tài)障礙目前的臨床研究可能還不盡完善，需要進一步的臨床試驗來證實，但是對PIGD評分還是具有積極作用，且上述研究過程中，服用雷沙吉蘭并未出現(xiàn)明顯的不良反應，說明其也是安全和耐受性良好的，為臨床治療PD步態(tài)障礙提供了新的選擇。

2.3 沙芬酰胺與PD步態(tài)障礙 沙芬酰胺是第三代MAO-B抑制劑，其對MAO-B具有更高的選擇性。對PD運動癥狀具有較好的療效，但是目前關于沙芬酰胺在步態(tài)方面的作用研究較少。

Study016[30]及SETTLE試驗[31]均是評估沙芬酰胺作為穩(wěn)定劑量的左旋多巴和其他抗PD藥物的添加治療的有效性及安全性。上述兩項試驗[32]的事后分析顯示，100 mg的沙芬酰胺較基線降低UPDRS-Ⅲ評分5.15分，與安慰劑相比差異有統(tǒng)計學意義，并且降低了其中的姿勢穩(wěn)定及步態(tài)相關評分。盡管在姿勢穩(wěn)定評分中，沙芬酰胺與安慰劑相比差異無統(tǒng)計學意義，但是能在一定程度表明，沙芬酰胺對于步態(tài)障礙具有改善作用。

3 總結與展望

目前PD的發(fā)病率較前增加，且有年輕化趨勢，尚無治愈辦法，而PD步態(tài)障礙更為患者帶來極大困擾，影響生活質(zhì)量，由此而帶來的跌倒風險則更是可能危及安全，為臨床醫(yī)生帶來極大挑戰(zhàn)。通過上述總結可以看出MAO-B抑制劑對于PD步態(tài)障礙確有改善作用，其中司來吉蘭在臨床中應用時間長，安全性良好，且價格易于接受，在以往的治療中成為臨床醫(yī)生的主要選擇之一。雷沙吉蘭對MAO-B的抑制作用長，與多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的生理狀態(tài)類似，每日1次口服雷沙吉蘭即能改善PD患者的癥狀，減少服藥次數(shù)，使得患者依從性更好，為臨床治療提供了新的選擇。沙芬酰胺作為第三代MAO-B抑制劑，其選擇性更高，安全性良好，雖然目前在臨床應用較少，但也有著廣闊的前景。