阿加曲班治療早期合并心房顫動腦栓塞患者的臨床研究

車浩，莊麗麗

合并心房顫動腦栓塞是腦梗死較為嚴重的一種類型，其起病急、神經(jīng)功能損害重、出血轉(zhuǎn)化率高、致殘率及致死率高[1-2]。抗凝治療是目前公認的對此類患者有效的二級預防治療措施，但是往往由于腦栓塞早期應用傳統(tǒng)抗凝藥物增加卒中出血轉(zhuǎn)化風險而限制了抗凝藥的早期應用。

阿加曲班是一種可以直接抑制凝血酶的新型抗凝藥物，它不僅能抑制游離凝血酶活性，還可以進入血栓內(nèi)部，抑制已經(jīng)結(jié)合纖維蛋白的凝血酶，發(fā)揮抗凝作用；阿加曲班還可以抑制血管收縮、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能、下調(diào)部分參與血栓形成和炎癥的細胞因子，緩解缺血時血管神經(jīng)損傷[3]。此外，阿加曲班僅選擇性抑制凝血酶，對血液中活化部分凝血活酶時間影響較小，其出血風險相對較低[4]。Hara等[5]研究表明，在鞣花酸誘導的大鼠腦栓塞模型中，早期應用阿加曲班能降低大鼠死亡率，且出血風險明顯低于肝素。Chen等[6]發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦栓塞模型中，急性期應用阿加曲班能抑制凝血酶所致的腦血管阻塞加重及降低腦血管通透性，這提示阿加曲班治療早期腦栓塞可能安全、有效。此外，2019年更新的美國急性缺血性卒中早期管理指南[7]中關(guān)于合并心房顫動腦栓塞治療推薦開始抗凝時間為發(fā)病后4～14 d，而目前關(guān)于阿加曲班治療合并心房顫動腦栓塞研究[8-9]中，對照組多為4 d內(nèi)開始應用傳統(tǒng)抗凝藥物進行抗凝治療。本研究觀察阿加曲班治療早期合并心房顫動腦栓塞的有效性及安全性，對照組選取發(fā)病后4～14 d開始應用其他抗凝治療的患者，符合目前指南推薦抗凝方案，從而使本研究更有臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究采用回顧性調(diào)查研究。選取2016年1月至2017年10月于徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的合并心房顫動的急性腦栓塞患者。入選標準：(1)心房顫動診斷符合《內(nèi)科學(第九版)》心房顫動的診斷標準，包括陣發(fā)性、持續(xù)性及永久性心房顫動。腦栓塞診斷符合《神經(jīng)病學(第八版)》腦栓塞診斷標準。(2)患者于發(fā)病2 d內(nèi)開始應用阿加曲班或發(fā)病后4～14 d開始應用其他抗凝藥物(如低分子肝素等)。排除標準：(1)發(fā)病時存在顱內(nèi)出血；(2)顱內(nèi)腫瘤；(3)其他類型腦梗死；(4)臨床資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)阿加曲班：開始2 d內(nèi)給予阿加曲班注射液每日6支(60 mg)，以適當量生理鹽水稀釋，24 h維持靜脈滴注，其后5 d中給予阿加曲班注射液每日2支(20 mg)，以適當量生理鹽水稀釋，早晚各1支(10 mg)，靜脈滴注，每次維持3 h；(2)其他抗凝藥物：包括注射用低分子量肝素(每次5 000 IU,1次/12 h,皮下注射)或依諾肝素鈉注射液(每次4 000～6 000 IU,1次/12 h,皮下注射)。依據(jù)患者應用抗凝藥物的種類，分為阿加曲班組及對照組。

1.2.2 一般資料收集 根據(jù)住院資料收集并整理兩組患者入院時及住院期間相關(guān)情況，包括年齡、性別、既往史、飲酒史、住院期間有無肺部感染、心功能不全、肝腎功能不全、住院期間其他用藥情況、入院時NIHSS評分及住院天數(shù)。

1.2.3 有效性評價指標 有效性指標及計算標準如下：(1)出院時NIHSS評分改善值=患者入院時NIHSS評分-出院時NIHSS評分；(2)預后良好率=預后良好病例數(shù)/總病例數(shù)。由于本研究為回顧性研究，無法獲取患者發(fā)病3個月后mRS評分，因此將出院時mRS評分0～3分判定為預后良好。

1.2.4 安全性評價指標 安全性指標及計算標準如下：(1)住院期間癥狀性顱內(nèi)出血率=住院期間發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血病例數(shù)/總病例數(shù)，癥狀性顱內(nèi)出血率是指神經(jīng)功能缺損癥狀惡化伴頭顱CT或MRI提示出現(xiàn)顱內(nèi)出血。(2)住院期間其他嚴重出血并發(fā)癥率=住院期間發(fā)生其他嚴重出血并發(fā)癥病例數(shù)/總病例數(shù)，其他嚴重出血并發(fā)癥判定標準：以下條件至少滿足1條：①出現(xiàn)消化道出血；②出現(xiàn)其他重要臟器出血；③Hb下降2 g/dl以上；④應用止血劑。(3)住院期間死亡率=住院期間發(fā)生死亡病例數(shù)/總病例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料的比較 見表1。本研究共入組64例患者，其中阿加曲班組29例，對照組35例。對照組住院期間應用注射用低分子量肝素或依諾肝素鈉注射液進行抗凝治療，其中12例應用注射用低分子量肝素(每次5 000 IU, 1次/12 h)，23例應用依諾肝素鈉注射液(每次4 000～6 000 IU,1次/12 h)。對照組自發(fā)病至加用抗凝劑時間為4～10 d，平均5.54 d。兩組患者年齡、男性占比及既往存在腦梗死病史、血管疾病病史、飲酒史、既往應用抗血小板藥物的患者占比、高血壓病、糖尿病、心功能不全、肝腎功能不全及住院期間肺部感染患病率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。兩組入院時NIHSS評分、住院天數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。兩組住院期間應用依達拉奉及脫水劑的患者占比差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。兩組既往均無出血性疾病史。但是對照組住院期間應用質(zhì)子泵抑制劑的患者占比高于阿加曲班組，差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療有效性的比較 阿加曲班組出院時NIHSS評分改善值為(3.31±3.17)分，對照組為(0.74±2.08)分，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。阿加曲班組預后良好率為55.17%，對照組預后良好率為28.57%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組安全性比較 住院期間阿加曲班組無患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，對照組有2例(5.71%)出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；住院期間阿加曲班組無患者出現(xiàn)其他嚴重出血不良反應，對照組有1例(2.86%)出現(xiàn)消化道出血，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者住院期間均未發(fā)生死亡。

表1 阿加曲班組及對照組一般臨床資料比較[ x±s,例(%)]臨床資料阿加曲班組(n=29)對照組(n=35)t/χ2值P值年齡(歲)72.97±10.4973.22±10.51-0.056 0.955男性17(58.62)13(37.14)2.9380.087腦梗死病史3(10.34)4(11.43)0.0190.890血管疾病病史4(13.79)6(17.14)0.0000.983既往應用抗血小板藥物1(3.45)1(2.86)1.0000.705飲酒史7(24.14)4(11.43)1.0180.313高血壓病21(72.41)20(57.14)1.6060.205糖尿病4(13.79)8(22.86)0.8550.355肺部感染7(24.14)10(28.57)0.1600.689心功能不全2(6.90)4(11.43)0.0360.851肝腎功能不全1(3.45)4(11.43)0.5130.474入院時NIHSS評分(分)11.24±6.649.89±4.670.9260.359住院天數(shù)(d)12.97±4.5412.80±4.060.1540.878應用依達拉奉22(75.86)33(94.29)3.0600.080應用質(zhì)子泵抑制劑21(72.41)33(94.29)4.2150.040應用脫水劑16(55.17)22(62.86)0.3880.533

3 討 論

由于發(fā)病后就診時間較晚、費用、風險等因素，導致合并心房顫動腦栓患者靜脈溶栓或血管內(nèi)治療率較低[10]。抗凝治療是目前公認有效的腦卒中二級預防措施，但是由于患者梗死范圍較大、神經(jīng)功能缺損較重，傳統(tǒng)抗凝藥物如低分子肝素早期應用出血風險較高[11]，所以這類患者早期多無特異性治療。

LaMonte等[12]發(fā)布的阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者隨機、安慰劑、對照的安全性研究結(jié)果表明，與安慰劑組相比，應用高、低劑量阿加曲班均不增加患者顱內(nèi)出血及主要器官出血的風險。阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死隨機多中心臨床試驗[13]發(fā)現(xiàn)，阿加曲班低劑量及高劑量組在靜推阿替普酶1 h內(nèi)開始應用阿加曲班持續(xù)48 h，保持患者活化部分凝血活酶時間分別為基線的1.75、2.25倍，這兩組與單純應用阿替普酶組相比發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血風險無明顯差異，提示阿加曲班應用于急性腦梗死早期的安全性較高。Urabe等[14]應用阿加曲班治療心源性腦栓塞患者發(fā)現(xiàn)，應用阿加曲班1 d后，血中凝血酶-抗凝血酶復合物及凝血酶原片段1+2明顯降低，提示阿加曲班可改善心源性腦栓塞患者體內(nèi)高凝狀態(tài)，提示阿加曲班治療早期腦栓塞可能有效。

本研究共納入合并心房顫動的腦栓塞患者64例，阿加曲班組29例，對照組35例。兩組患者基線特征、入院時NIHSS評分、住院天數(shù)、住院期間肺部感染患病率及存在心功能不全、肝腎功能不全及住院期間應用依達拉奉、脫水劑的患者占比差異均無統(tǒng)計學意義，提示兩組具有可比性。

本研究中，應用NIHSS評分改善情況及預后良好率來評估出院時神經(jīng)功能缺損改善情況。結(jié)果顯示，阿加曲班組出院時NIHSS評分改善值及預后良好率均高于對照組，提示早期應用阿加曲班可能改善合并心房顫動腦栓塞患者神經(jīng)功能缺損癥狀及預后。

在安全性研究中，即使在對照組住院期間應用質(zhì)子泵抑制劑患者占比高于阿加曲班組情況下，阿加曲班組住院期間癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率及其他嚴重出血并發(fā)癥發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，兩組患者住院期間均無死亡患者，阿加曲班組患者治療期間均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血及其他嚴重出血并發(fā)癥，提示阿加曲班治療早期合并心房顫動腦栓塞患者相對安全。這與其他一些研究結(jié)果相一致，Kathiresan等[15]研究表明，腦栓塞合并急性心肌梗死患者應用阿加曲班出血風險低于肝素組，提示阿加曲班作為一種新型抗凝劑在腦栓塞的應用中較為安全。

本研究存在以下不足之處：(1)回顧性研究；(2)大多數(shù)患者缺乏磁共振灌注等相關(guān)檢查，無法對比治療前后缺血區(qū)域灌注變化等情況，缺乏對阿加曲班作用機制的探討，將于下一階段研究中完善。

綜上所述，在本項回顧性研究中，應用阿加曲班能夠改善早期合并心房顫動腦栓塞患者神經(jīng)功能缺損癥狀、提高預后良好率；與對照組相比，并不增加癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率及其他嚴重出血并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，提示阿加曲班治療早期合并心房顫動腦栓塞患者可能安全有效，為進一步實施相關(guān)隨機對照臨床試驗提供研究依據(jù)。