非布司他與別嘌醇對(duì)高齡伴心血管疾病高尿酸血癥患者有效性及安全性影響

陸飛妃， 安首臣， 侯冠昕， 原 苑， 陳 菡

1.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036；2.沈陽藥科大學(xué) 生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；3.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 藥劑科，遼寧 沈陽 110016

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是指機(jī)體嘌呤代謝紊亂，尿酸分泌過多或腎排泄功能障礙，使尿酸在血液中呈積聚的狀態(tài)[1]。近年來，部分由代謝紊亂引起疾病(如HUA等)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]。而HUA與各種臨床疾病有關(guān)，如代謝綜合征、高血壓、左心室肥厚、糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾病等。有研究報(bào)道，HUA與冠心病或急性心肌梗死患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3]。有效控制好血清尿酸水平，可能是降低心血管疾病(cardiovascular diseases，CVDs)臨床不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的手段之一。目前，臨床主要用于降低尿酸的藥物為抑制尿酸合成的黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitors，XOI)，代表藥物有別嘌醇和非布司他。相比于別嘌醇，非布司他是一種非嘌呤選擇性XOI[4]，其同時(shí)對(duì)氧化和還原形式的XOI均有抑制作用，且藥物主要經(jīng)肝代謝為葡萄糖醛酸苷，少量經(jīng)由腎代謝，因此，對(duì)于輕、中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。多項(xiàng)臨床研究對(duì)非布司他開展探討，結(jié)果表明，非布司他在抑制尿酸合成、降低血清尿酸濃度方面優(yōu)于其他降尿酸藥物，其可通過降低合并有HUA的老年心力衰竭患者的血清尿酸水平，顯著改善心功能[5-7]。本研究擬通過比較非布司他與別嘌醇治療高齡伴有CVDs的HUA患者的療效和安全性，以期為臨床治療此類患者提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2012年1月至2020年12月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院住院診斷為HUA且合并CVDs的60例患者為研究對(duì)象，其中，男性53例，女性7例；平均年齡(78.9±21.21)歲；高血壓10例，冠心病45例，慢性心力衰竭5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>75歲，性別不限；(2)入院后正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日檢測(cè)兩次空腹血清尿酸濃度，男性血清尿酸>7.0 mg/dl(420 μmol/L)，女性血清尿酸>6.0 mg/dl(360 μmol/L)；(3)明確診斷為冠心病、慢性心力衰竭、高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并感染；(2)惡性腫瘤；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全或合并自身免疫性疾?。?4)痛風(fēng)急性期以及既往使用了其他影響血清尿酸濃度的藥物；(5)合并甲狀腺相關(guān)疾病、紅細(xì)胞增多癥和慢性溶血；(6)近3個(gè)月內(nèi)有外科手術(shù)史；(7)對(duì)非布司他或別嘌醇過敏[8]；(8)研究者認(rèn)為不適合參研的患者。根據(jù)治療方法將患者分為A組(別嘌醇組)與B組(非布司他組)，每組各30例。A組中，男性27例，女性3例；平均年齡(83.00±16.36)歲。B組中，男性26例，女性4例；平均年齡(74.80±24.76)歲。兩組患者的年齡、性別比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行為期12周的降尿酸治療。A組患者給予別嘌醇100 mg，3次/d，口服；B組患者給予非布司他40 mg，1次/d，口服。兩組患者在低嘌呤飲食狀態(tài)下，根據(jù)患者具體病情給予CVDs常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 治療12周后，比較兩組患者的腎功能、肝功能及心功能指標(biāo)。其中，腎功能指標(biāo)包括血清尿酸、血清肌酐、胱抑素C、血清尿素；肝功能指標(biāo)包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alamine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)；心功能指標(biāo)包括：心率、血壓、血清磷酸肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血清磷酸肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脫氫酶、高敏肌鈣蛋白T、N端B型鈉尿肽原(N-terminal b-type pronatriuretic peptide，NT-ProBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腎功能、肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的血清尿酸、血清肌酐、胱抑素C、血清尿素、ALT、AST水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清尿酸平均值均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的血清肌酐、胱抑素C、血清尿素、ALT、AST比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后腎功能、肝功能水平比較

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的CK-MB、收縮壓、舒張壓、心率、CK、乳酸脫氫酶、NT-ProBNP、高敏肌鈣蛋白T、超敏C反應(yīng)蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，B組CK-MB水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓、心率、CK、乳酸脫氫酶、NT-ProBNP、高敏肌鈣蛋白T、超敏C反應(yīng)蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

3 討論

有研究報(bào)道，HUA是健康人發(fā)展為慢性腎病(chronic kidney diseases，CKD)的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且無性別差異[9]。因此，有效降低血清尿酸水平對(duì)于CKD合并HUA患者至關(guān)重要。胡瑞海等[10]研究報(bào)道，別嘌醇治療可降低CKD合并HUA患者的血清尿酸水平，并延緩腎功能損害的進(jìn)展。但是，考慮別嘌醇的活性代謝產(chǎn)物在CKD患者中明顯增加，且與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)，腎功能不全患者需要減量使用，這也降低了該藥的作用效果。目前，有研究報(bào)道，對(duì)于CKD 3～5期的中國(guó)漢族HUA患者，非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇，并且血清尿酸水平降低與腎功能進(jìn)展緩慢相關(guān)[11]。而在一項(xiàng)非布司他與別嘌醇治療CKD的遠(yuǎn)期療效和腎安全性比較的研究結(jié)果顯示，對(duì)于CKD合并HUA患者，非布司他可用于降低血清尿酸水平，長(zhǎng)期服用非布司他可能對(duì)腎產(chǎn)生一定的保護(hù)作用[12]。還有研究報(bào)道，在CKD患者中，非布司他比別嘌醇降低血清尿酸水平的效果更顯著[13]。Peng等[14]研究報(bào)道，隨訪2.5年，非布司他和別嘌醇在對(duì)腎功能的改善方面無顯著差異。本回顧性研究中，尚未發(fā)現(xiàn)使用非布司他降低尿酸的同時(shí)對(duì)于腎功能的改善作用要優(yōu)于別嘌醇這一結(jié)論，原因可能為：(1)本研究是回顧性的觀察研究，混雜因素較多，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏差；(2)對(duì)于腎功能的研究并未集中在CKD人群，且由于納入患者數(shù)量有限，并未按照患者腎功能的分期進(jìn)行亞組研究；(3)別嘌醇并未因腎功能不全而需要減量使用，因此，在別嘌醇和非布司他的腎功能評(píng)價(jià)方面，未見明顯差異。這提示，需要進(jìn)一步根據(jù)CKD患者的不同分期來評(píng)估別嘌醇和非布司他對(duì)于腎功能的保護(hù)作用。

既往臨床研究對(duì)于非布司他是否增加心血管事件尚存在爭(zhēng)議[15-21]。自2013年，有研究根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)指出，非布司他與心血管血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)的增加可能相關(guān)[15-16]；2017年和2019年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布兩個(gè)安全警告，聲明非布司他可能會(huì)增加心臟相關(guān)死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[17]。但也有研究報(bào)道，與別嘌醇或安慰劑相比，非布司他在痛風(fēng)人群中，未顯著增加心血管事件及死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[18-20]；White等[15]認(rèn)為，在痛風(fēng)合并主要CVDs的患者中，非布司他的心血管事件發(fā)生率并不低于別嘌醇，但非布司他組的全因死亡率和心血管事件病死率高于別嘌醇組。而Mackenzie等[21]認(rèn)為，在痛風(fēng)合并至少一個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的患者中，在主要心血管終點(diǎn)事件方面，非布司他并不比別嘌醇差，且長(zhǎng)期使用非布司他與死亡風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重不良事件的增加無關(guān)。本研究納入患者均為痛風(fēng)伴心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著升高的人群，治療前后，兩組患者的心功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；雖然，應(yīng)用非布司他患者的CK-MB水平高于治療前(P<0.05)，但考慮其數(shù)值在正常范圍內(nèi)，并未對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生實(shí)際影響。White等[15]研究報(bào)道，非布司他組的全因死亡率高于別嘌醇組的主要原因?yàn)樾难苁录∷缆蔬^多，機(jī)制尚不清楚；根據(jù)非布司他的臨床前心血管研究結(jié)果顯示，并無與心律、心功能或代謝相關(guān)的毒性作用，且非布司他組和別嘌醇組判定的非致命事件的發(fā)生率(包括心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、心律失常和心力衰竭住院)相似；心血管事件病死率分析中唯一的異質(zhì)性發(fā)生在同時(shí)服用阿司匹林或非甾體抗炎藥的患者中，推測(cè)這些藥物可能與更頻繁的痛風(fēng)發(fā)作有關(guān)，而痛風(fēng)發(fā)作又可能導(dǎo)致心血管事件的增加。本研究納入患者的平均年齡為(78.9±21.21)歲，可能由于非甾體抗炎藥物本身引起胃腸道等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加[22]，因此，兩組患者在伴隨用藥時(shí)對(duì)于該類藥物選擇較為謹(jǐn)慎，未因此原因而影響對(duì)心功能的評(píng)價(jià)。同時(shí)，非布司他的使用劑量均為40 mg/d。張晟肇等[17]認(rèn)為，非布司他40 mg/d與別嘌醇相比，其心血管不良事件發(fā)生率無顯著差異；而在80 mg/d和120 mg/d的非布司他與別嘌醇相比，其心血管不良事件發(fā)生率高于別嘌醇組。本研究中，在40 mg/d劑量治療下，兩組患者的心功能指標(biāo)比較，未見明顯差異，與張晟肇等[17]研究結(jié)果一致。這提示，在臨床選擇非布司他用于治療伴有CVDs的患者中，劑量≤40 mg/d是較安全的。

綜上所述，長(zhǎng)期應(yīng)用非布司他(40 mg/d)可升高血清CK-MB水平，與別嘌醇相比，兩者對(duì)于肝功能、腎功能、心功能指標(biāo)的影響類似。然而，本研究存在以下局限性：(1)CK-MB指標(biāo)在組內(nèi)顯現(xiàn)出了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然其數(shù)值在正常值內(nèi)，但仍提示需要進(jìn)一步研究；(2)本研究周期短，患者數(shù)量少，且為一項(xiàng)回顧性研究，未能依據(jù)臨床對(duì)不同疾病風(fēng)險(xiǎn)、不同藥物使用劑量進(jìn)行亞組分析，需進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。