葉酸與替普瑞酮聯(lián)合治療對(duì)幽門螺桿菌根除后慢性萎縮性胃竇炎癌前病變轉(zhuǎn)歸影響

劉 燕， 孫陳靜， 張?jiān)氯A， 高學(xué)德， 秦佃紅， 王淑梅

東營(yíng)市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，山東 東營(yíng) 257000

慢性萎縮性胃竇炎(chronic atrophic antral gastritis，CAAG)為慢性萎縮性胃炎的常見類型，具有治療時(shí)間長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。CAAG的病變特點(diǎn)為胃竇固有腺體萎縮而胃體無(wú)明顯萎縮，壁細(xì)胞抗體和內(nèi)因子抗體常陰性，血清胃泌素正常，炎癥浸潤(rùn)至黏膜下層，常伴有腸腺化生和胃黏膜異型增生[1]。CAAG可進(jìn)一步演化為胃黏膜腸上皮化生、胃黏膜異型增生、胃癌。阻斷或逆轉(zhuǎn)胃癌前病變發(fā)展是降低胃癌發(fā)病率的有效措施[2]。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是具有尿素酶活性的革蘭陰性桿菌。Hp為慢性胃炎的病原菌，包括CAAG在內(nèi)慢性胃炎的重要要致病因子，也可能為胃癌的協(xié)同因子，通過(guò)三聯(lián)或四聯(lián)療法根除Hp是臨床常用方法之一[3]。但三聯(lián)或四聯(lián)療法根除Hp后，CAAG仍需要保護(hù)胃黏膜和促進(jìn)胃黏膜再生等治療，以阻斷癌前病變的進(jìn)程。臨床常用四聯(lián)療法聯(lián)合被補(bǔ)充外源性葉酸(folic acid，F(xiàn)A)、維生素B12等促進(jìn)DNA甲基化及蛋白質(zhì)合成，修復(fù)胃黏膜[4]。替普瑞酮(geranylgeranylacetone，GGA)為一種萜烯類抗?jié)兯幬?，可保護(hù)胃黏膜損傷而不影響胃酸分泌[5]。本研究旨在探討FA與GGA聯(lián)合治療對(duì)Hp根除后CAAG癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)轉(zhuǎn)歸的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取東營(yíng)市人民醫(yī)院自2019年1月至2020年12月收治的174例接受Hp根治并獲Hp根除的CAAG患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)胃鏡及病理檢查診斷為CAAG合并PLGC；碳14呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性，經(jīng)四聯(lián)根除治療后再次檢查，碳14呼氣試驗(yàn)陰性；年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；合并消化性潰瘍、消化道出血者；近期服用非甾體抗炎藥物者；妊娠期或哺乳期女性；精神疾病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組與B組，每組各87例。A組：男性51例，女性36例；平均年齡(41.54±8.07)歲；平均病史(7.34±3.07)年。B組：男性48例，女性39例；平均年齡(43.54±9.13)歲；平均病史(7.89±2.86)年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組患者給予胃蛋白酶片(太康海恩藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41023780，規(guī)格：120單位，批號(hào)：20180912)3片，3次/d；維生素B12(甲鈷胺，北京星昊醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060865，規(guī)格：0.5 g，批號(hào)：20181017)1片，3次/d；葉酸片(江西制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H36020872，規(guī)格：0.4 mg，批號(hào)：20180823)1片，3次/d。B組在A組基礎(chǔ)上，給予GGA(施維舒，衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093656，規(guī)格：50 mg)50 mg，3次/d。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前后對(duì)患者進(jìn)行胃鏡檢查，內(nèi)鏡下于胃竇距幽門的大彎和小彎取組織，標(biāo)本達(dá)到黏膜肌層，采用10%中性甲醛固定，石蠟包埋，HE染色，光鏡下根據(jù)《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見》標(biāo)準(zhǔn)對(duì)胃黏膜炎癥、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生等進(jìn)行分級(jí)，評(píng)分為0～3分，表示無(wú)、輕度、中度、重度，得分越高說(shuō)明越嚴(yán)重。取患者胃黏膜標(biāo)本，常規(guī)脫蠟、水化，采用鏈霉菌抗生物素-過(guò)氧化物酶方法(S-P法)檢查胃黏膜腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、CDX2蛋白表達(dá)，采用半定量法判定結(jié)果。染色強(qiáng)度無(wú)、淡黃、棕黃、深褐分別計(jì)分0、1、2、3分，陽(yáng)性細(xì)胞0%～5%、6%～25%、26%～50%、51%～75%和占比>75%分別計(jì)分0、1、2、3、4分，兩者相乘得到總積分，分值≤5分定義為低表達(dá)，分值>5分定義為高表達(dá)。記錄并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。觀察并比較兩組患者的臨床效果：痊愈，主要臨床癥狀、體征消失，胃黏膜慢性炎癥明顯好轉(zhuǎn)達(dá)輕度，病理學(xué)檢查證實(shí)腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生恢復(fù)正?；蛳?；顯效，癥狀體征消失，胃鏡復(fù)查黏膜慢性炎癥好轉(zhuǎn)，病理組織學(xué)證實(shí)腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生恢復(fù)正?；驕p少兩個(gè)級(jí)度；有效，癥狀體征好轉(zhuǎn)，胃鏡復(fù)查黏膜病變縮小≥1/2，病理學(xué)檢查顯示腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生減輕1個(gè)級(jí)度；無(wú)效，未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。

顯效率=(痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果比較 B組患者顯效率與有效率均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床效果比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者治療前后胃鏡病理檢查結(jié)果比較 治療前，兩組患者胃黏膜炎癥、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者胃黏膜炎癥、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生評(píng)分均低于治療前，且B組上述指標(biāo)均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后胃鏡病理檢查結(jié)果比較分)

2.3 兩組患者治療前后胃黏膜TNF-α、CDX2高表達(dá)陽(yáng)性率比較 治療前，兩組患者胃黏膜TNF-α、CDX2陽(yáng)性表達(dá)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者TNF-α、CDX2陽(yáng)性率均低于治療前，且B組TNF-α、CDX2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后胃黏膜TNF-α、CDX2高表達(dá)陽(yáng)性率比較/例(百分率/%)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組：惡心2例，腹瀉2例，便秘3例。B組：惡心1例，腹瀉2例，便秘1例，頭痛1例。A組、B組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.05%(7/87)、5.75%(5/87)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

胃癌為最為常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率與病死率居各種惡性腫瘤前列，因其病理機(jī)制尚未完全闡明，胃癌發(fā)病機(jī)制的一級(jí)預(yù)防較為困難。有研究顯示，胃癌很少直接從正常組織發(fā)生癌變，而是在臨床上出現(xiàn)腫瘤之前，往往經(jīng)過(guò)相當(dāng)長(zhǎng)的演變階段，即PLGC，及早識(shí)別和控制病變，對(duì)開展胃癌的二級(jí)預(yù)防具有積極意義[6]。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，Hp感染與PLGC密切相關(guān)，Hp流行與胃癌流行存在交叉，Hp感染者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)性較非感染者高出6倍[7]。Hp感染可通過(guò)產(chǎn)生NH3中和胃酸，產(chǎn)生致癌亞硝酸鹽，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)胃黏膜，引起基因活化或表達(dá)異常等多種機(jī)制損傷胃黏膜，最終導(dǎo)致胃黏膜上皮細(xì)胞增殖和凋亡異常[8]。盡管Hp感染導(dǎo)致胃癌的確切機(jī)制尚未闡明，但有研究認(rèn)為，Hp感染所致胃癌一般遵循從慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸化生及不典型增生到胃癌的演變過(guò)程[9]。一般認(rèn)為，多數(shù)腸化生首先在胃竇部發(fā)生，然后擴(kuò)展到胃體下部和賁門，即上行性腸化，提示CAAG向PLGC的演變是導(dǎo)致胃癌的重要因素[10]。

本質(zhì)上，PLGC是一組病理組織學(xué)概念，針對(duì)基礎(chǔ)疾病的對(duì)癥和病因治療，均可能緩解臨床癥狀，根據(jù)Hp陽(yáng)性CAAG合并腸上皮化生、異型增生者，應(yīng)行Hp根除治療，臨床常用三聯(lián)或四聯(lián)方案進(jìn)行根除[11]。CAAG胃黏膜萎縮，黏膜抵抗力降低，易受各種損害因素的損傷，所以對(duì)Hp陽(yáng)性CAAG根除Hp后仍需要進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間胃黏膜保護(hù)療程。FA為水溶性B族維生素，缺乏FA時(shí)一碳單位傳遞受阻，細(xì)胞增殖和組織生長(zhǎng)障礙，DNA和RNA甲基化降低，改變胞嘧啶甲基化和基因表達(dá)激活原癌基因[12]。維生素B12是消化道上皮形成的重要物質(zhì)，可促進(jìn)胃黏膜修復(fù)，保護(hù)胃黏膜，提高胃黏膜功能[13]。有研究報(bào)道，較高葉酸水平者胃癌風(fēng)險(xiǎn)較低葉酸水平者低33%[14]。補(bǔ)充葉酸可使葉酸-同型半胱氨酸-甲硫氨酸循環(huán)通暢，既可為DNA合成提供充足前途，又可避免同型半胱氨酸導(dǎo)致?lián)p傷DNA[15]。有研究表明，替普瑞酮可通過(guò)提高胃蛋白酶原水平減輕胃黏膜損傷和抑制炎癥[16]。與質(zhì)子泵抑制劑相比較，替普瑞酮可顯著改善內(nèi)皮素-1、前列腺素E2等胃功能指標(biāo)，通過(guò)提高前列腺素E2水平，替普瑞酮可增加胃黏膜血流，修復(fù)受損的胃黏膜[17]。此外，替普瑞酮可通過(guò)促進(jìn)前列腺素E2合成限速酶環(huán)氧化酶-1表達(dá)間接促進(jìn)前列腺素E2水平[18]。替普瑞酮還可作用于熱休克蛋白70表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，維持胃黏膜屏障結(jié)構(gòu)和保護(hù)功能[19]。本研究結(jié)果顯示，B組治療后胃鏡病理結(jié)果(胃黏膜炎癥、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生等)評(píng)分均低于A組，臨床顯效率和有效率均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，通過(guò)12周的葉酸聯(lián)合替普瑞酮治療可有效阻斷和逆轉(zhuǎn)Hp根除后CAAG伴PLGC，對(duì)預(yù)防胃癌發(fā)生具有臨床價(jià)值。在腸化生黏膜組織中，隨著腸化生嚴(yán)重程度增加，TNF-α蛋白表達(dá)增加，有學(xué)者建議將TNF-α蛋白作為腸化生程度的判定指標(biāo)[20]。CDX2是腸化生的重要因子，CDX2低表達(dá)時(shí)，可抑制細(xì)胞分化進(jìn)而抑制腸化生發(fā)展為不典型增生甚至胃癌[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者TNF-α、CDX2陽(yáng)性率均低于治療前，且B組TNF-α、CDX2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，替普瑞酮可有助于減輕CAAG的腸化生程度，有助于預(yù)防胃癌發(fā)生，與病理檢查結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示，葉酸聯(lián)合替普瑞酮并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性良好。

綜上所述，F(xiàn)A聯(lián)合替普瑞酮治療Hp根除后CAAG可降低病理評(píng)分，提高療效，降低胃黏膜TNF-α、CDX2蛋白表達(dá)，安全性良好。