伊伐布雷定早期應(yīng)用對(duì)控制慢性心力衰竭急性失代償患者靜息心率有效性及安全性研究

劉 榮， 于海波， 那 堃， 焉曉蕾， 徐白鴿， 高 陽， 許國(guó)卿， 梁延春

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

急性心力衰竭是由多種病因引起的急性臨床綜合征[1]。急性心力衰竭預(yù)后較差，住院病死率約為3%，6個(gè)月的再住院率約為50%，5年病死率高達(dá)60%[2]。心力衰竭急性失代償期的靜息心率(resting heart rate，RHR)常表現(xiàn)為明顯代償性增快。有研究報(bào)道，RHR加快增加了心力衰竭患者的病死率及再住院率[3]，嚴(yán)格控制RHR可明顯改善心力衰竭患者心功能及生活質(zhì)量，并進(jìn)一步改善預(yù)后[4]。但在臨床實(shí)踐工作中，對(duì)心率達(dá)標(biāo)的重視度不夠，達(dá)標(biāo)率低，主要是因?yàn)樾牧λソ呋颊叩男穆使芾碇饕蕾嚘率荏w阻滯劑，而β受體阻滯劑在實(shí)際使用中可能由于患者本身心功能、心力衰竭癥狀、血壓及β受體阻滯劑的一些不良反應(yīng)和禁忌證而受到限制。伊伐布雷提供了一種安全有效的心率管理手段，使得臨床中更能夠?qū)崿F(xiàn)心率達(dá)標(biāo)。本研旨在探討慢性心力衰竭急性失代償期患者早期加用伊伐布雷定進(jìn)行治療后的RHR達(dá)標(biāo)情況、心功能改善情況及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2019年1月至2020年12月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的144例慢性心力衰竭急性失代償期患者為研究對(duì)象。其中，缺血性心肌病65例，非缺血性心肌病79例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與常規(guī)組，每組各72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；竇性心律且RHR≥75次/min；紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Associat，NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：病態(tài)竇房結(jié)綜合征；二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯；近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作；心源性休克；重度低血壓(血壓≤90/50 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；哮喘；甲狀腺功能亢進(jìn)；貧血；嚴(yán)重腎功能不全；重度肝功能不全；QT間期明顯延長(zhǎng)；孕婦及哺乳期女性；重癥感染；藥物過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者均知情同意。

1.2 研究方法 根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]，對(duì)所有患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，起始治療均應(yīng)用β受體阻滯劑控制RHR。RHR達(dá)標(biāo)定義為RHR≤70 次/min。觀察組治療方案：入院后即給予伊伐布雷定5.0 mg，口服，每日2次，每日晨起測(cè)量患者血壓、RHR，如晨起RHR>70次/min，在逐漸增加β受體阻滯劑劑量基礎(chǔ)上，同時(shí)增加伊伐布雷定劑量至最大劑量7.5 mg，口服，每日2次；待晨起RHR≤70次/min后，繼續(xù)逐漸增加β受體阻滯劑至靶劑量，同時(shí)逐漸減量伊伐布雷定至最小劑量或停用。常規(guī)組治療方案：每日逐漸增加β受體阻滯劑劑量至靶劑量，如果達(dá)到最大耐受量或靶劑量后晨起RHR仍>70次/min，則開始加用伊伐布雷定藥物5.0 mg，口服，每日2次，依據(jù)RHR情況調(diào)整劑量。所有患者在血壓、心率監(jiān)測(cè)下，調(diào)整藥物劑量，最終調(diào)整目標(biāo)為：(1)單獨(dú)以β受體阻滯劑的最大耐受量或靶劑量維持RHR達(dá)標(biāo)，必要時(shí)聯(lián)合最小劑量的伊伐布雷定；(2)RHR未達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑最大耐受量或靶劑量并且加用伊伐布雷定7.5 mg，每日2次，維持最小的RHR。

1.3 相關(guān)定義 (1)RHR檢測(cè)方法及相關(guān)定義：晨起患者在安靜環(huán)境下平臥休息10 min后，連續(xù)描記Ⅱ?qū)?lián)心電圖10個(gè)心動(dòng)周期，測(cè)量RR間期，以平均RR間期計(jì)算RHR。(2)β受體阻滯劑的最大可耐受劑量定義[5]：使RHR 降至55～60次/min的應(yīng)用劑量或進(jìn)一步加量后會(huì)引起低血壓伴有低灌注癥狀的劑量。β受體阻滯劑的靶劑量定義為[5]：比索洛爾片10.0 mg/d，口服；酒石酸美托洛爾片150.0～200.0 mg/d，口服；琥珀酸美托洛爾緩釋片190.0 mg/d，口服。

1.4 觀察指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括患者的RHR達(dá)標(biāo)(RHR≤70次/min)情況、心功能改善情況及安全性。記錄兩組RHR達(dá)標(biāo)比例；自住院至RHR達(dá)標(biāo)的治療天數(shù)，即RHR達(dá)標(biāo)時(shí)間。RHR達(dá)標(biāo)或RHR雖未達(dá)標(biāo)但已應(yīng)用最大耐受量的β受體阻滯劑和最大劑量伊伐布雷定劑量時(shí)，再次評(píng)估患者的N末端B型腦鈉肽(N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、LVEF、NYHA心功能改善情況。治療過程中監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)、不良事件、病死率等安全性指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡、性別、病因，以及治療前的NYHA心功能分級(jí)、血壓、RHR、NT-proBNP、LVEF等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)改善情況比較 隨著藥物治療時(shí)間的增加，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)變量存在差異，且處理因素對(duì)于指標(biāo)變量的作用會(huì)隨時(shí)間的變化而變化。兩組患者RHR下降幅度不同，觀察組的RHR下降幅度顯著高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。觀察組RHR達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯短于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者的RHR達(dá)標(biāo)比例、NT-proBNP、NYHA心功能分級(jí)情況及LVEF改善情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。常規(guī)組有5例患者需加用伊伐布雷定進(jìn)行藥物治療，其中，2例患者應(yīng)用最大劑量伊伐布雷定后RHR仍不達(dá)標(biāo)。

圖1 兩組患者RHR變化對(duì)比

表2 兩組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)改善情況比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)及事件發(fā)生情況 兩組均無死亡患者，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及事件，無心功能惡化，無因藥物加量后出現(xiàn)不能耐受而撤藥。伊伐布雷定加量期間，觀察組有1例患者出現(xiàn)光幻視，在停用伊伐布雷定后癥狀消失。

3 討論

急性心力衰竭時(shí)，患者的基礎(chǔ)心率升高，這可能是由于急性心力衰竭的代償機(jī)制，但過快的心率同時(shí)也會(huì)加重心力衰竭的發(fā)生。而心率增快作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，貫穿于整個(gè)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，并成為心力衰竭治療的重中之重[6]。故針對(duì)慢性心力衰竭急性失代償期患者的治療，應(yīng)該致力于早期心率控制，減少相關(guān)不良心血管事件的發(fā)生，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

SHIFT研究顯示，早期應(yīng)用伊伐布雷定使RHR降至70次/min以下，可顯著降低出院后3個(gè)月內(nèi)21%的再住院風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步證實(shí)了早期心率管理的獲益及其重要性[7-9]。出院RHR控制在70次/min及以下，可作為降低易損期事件風(fēng)險(xiǎn)的重要策略。上述研究結(jié)果提示，心率控制策略宜盡早實(shí)施，以有效降低心力衰竭患者易損期和長(zhǎng)期事件風(fēng)險(xiǎn)。但SHIFT中國(guó)亞組分析顯示，僅13.4%的患者使用β受體阻滯劑治療劑量達(dá)到或超過指南推薦目標(biāo)劑量的50.0%，僅1.1%的患者使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量[10]。影響β受體阻滯劑應(yīng)用的常見因素包括低血壓、疲乏、呼吸困難、頭暈、心功能失代償?shù)?，這也導(dǎo)致我國(guó)心力衰竭患者的心率控制情況不理想。

伊伐布雷定通過特異性和選擇性抑制心臟起搏電流，降低竇房結(jié)4期動(dòng)作電位的自發(fā)除極速度，從而降低其自律性，并減慢心率，進(jìn)而達(dá)到治療心力衰竭的目的[11]。同時(shí)，其降低心率的作用呈劑量依賴性，無負(fù)性肌力作用，對(duì)血壓無影響，因此，不會(huì)引起相關(guān)呼吸道收縮或痙攣，且無反跳現(xiàn)象，對(duì)心力衰竭患者安全有效[12]，在一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物治療的不足。2020年,《伊伐布雷定臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》提出，對(duì)于心力衰竭易損期的患者，聯(lián)合加用伊伐布雷定，可解決不能過快上調(diào)β受體阻滯劑劑量的問題，進(jìn)而可以使患者心率更快達(dá)到管理的目標(biāo)，有助于其盡早進(jìn)入代償和穩(wěn)定狀態(tài)[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定后，患者的RHR可快速達(dá)到心率管理的目標(biāo)值(70次/min)，且在治療的第2、3天，觀察組的平均RHR明顯優(yōu)于常規(guī)組，提醒臨床醫(yī)師應(yīng)密切注意治療前3 d患者的血壓、心率變化，避免心率降幅太快患者出現(xiàn)不適癥狀。針對(duì)進(jìn)入出院前準(zhǔn)備階段的急性心力衰竭患者，《伊伐布雷定臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》指出，開始應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑以及螺內(nèi)酯，或?qū)σ咽褂玫幕颊咴黾觿┝?，但心率快、不能過快加大β受體阻滯劑劑量問題同樣存在，聯(lián)用伊伐布雷定，不但有利于心率控制，而且可進(jìn)一步改善心功能[13]。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)組中有3例患者在β受體阻滯劑達(dá)到最大耐受量或靶劑量后，RHR仍未達(dá)標(biāo)，在加用伊伐布雷定后RHR達(dá)標(biāo)，從而有效控制了患者的RHR，進(jìn)一步改善其心功能。

Habal等[14]研究報(bào)道，患者出院時(shí)，將心率控制在61～70次/min時(shí)，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)最小。在本研究中，觀察組在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上盡早加用伊伐布雷定治療后，出院時(shí)RHR可控制在61～70次/min的達(dá)標(biāo)率為95.8%，其在治療效果、達(dá)標(biāo)率相當(dāng)?shù)那疤嵯?，較常規(guī)組明顯縮短了RHR達(dá)標(biāo)時(shí)間，使患者盡早進(jìn)入代償和穩(wěn)定狀態(tài)，且未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)及事件。在應(yīng)用β受體阻滯劑基礎(chǔ)上直接加用伊伐布雷定，不僅可以縮短患者的住院時(shí)間、改善生活質(zhì)量，也可明顯減少經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。故慢性心力衰竭急性失代償期患者如出現(xiàn)心率過快，經(jīng)過目標(biāo)劑量或最大耐受量的β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑治療后，盡早聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定，可彌補(bǔ)β受體阻滯劑的不足，使RHR盡快達(dá)標(biāo)。隨著心率的穩(wěn)定，繼續(xù)遞增β受體阻滯劑的同時(shí)并逐漸減少伊伐布雷定劑量，盡快將最佳RHR控制在70次/min以下，此治療方法是安全有效的。

綜上所述，慢性心力衰竭急性失代償期患者在入院期間早期聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定，可顯著縮短RHR達(dá)標(biāo)的治療時(shí)間，且RHR降幅更明顯，安全性好。