多囊卵巢綜合征不孕患者胰島素抵抗治療的研究進(jìn)展

徐莉莉，李漪，朱珺熙

(安順市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，貴州 安順 561000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是以月經(jīng)紊亂、不孕、肥胖、痤瘡等為主要表現(xiàn)的一類臨床綜合征，多發(fā)于女性育齡期。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)對(duì)PCOS的發(fā)生具有重要影響。Ovalle和Azziz[1]指出，50%～70%的PCOS患者伴有IR和繼發(fā)的高胰島素血癥。子宮內(nèi)膜長期在雌激素和胰島素的刺激下容易發(fā)生異常增生，導(dǎo)致PCOS患者的妊娠率顯著降低，引發(fā)不孕[2]。因此，治療IR對(duì)提升PCOS不孕患者的妊娠率具有重要意義。IR的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，通常與肥胖、代謝異常、基因表達(dá)、微量元素缺乏、瘦素抵抗等有關(guān)[3-5]。因此，降低體重、改善糖脂代謝、補(bǔ)充微量元素等均有利于改善患者的IR。長期科學(xué)的運(yùn)動(dòng)、控制飲食有利于改善PCOS不孕患者的內(nèi)分泌功能，進(jìn)而降低患者體重，改善其代謝狀況。在IR的藥物治療中，胰島素增敏劑的應(yīng)用最為廣泛，可通過提升動(dòng)物外周組織對(duì)胰島素的靈敏度來改善PCOS病情[6]。近年來，中醫(yī)療法在PCOS不孕的治療中也取得了較大進(jìn)展，中藥方劑、調(diào)周療法、電針、針灸等均有應(yīng)用。雖然中醫(yī)療法的作用機(jī)制尚未完全明確，但相關(guān)報(bào)告已經(jīng)證實(shí)，中醫(yī)療法有利于調(diào)節(jié)PCOS不孕患者的性激素水平，促進(jìn)其排卵以助孕[7-8]?，F(xiàn)就PCOS不孕患者IR治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 飲食運(yùn)動(dòng)療法

肥胖與PCOS患者的IR密切相關(guān)，肥胖可通過提升幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1水平、雄性激素水平以及影響胰島分泌功能、介導(dǎo)脂肪組織炎癥等途徑導(dǎo)致IR的發(fā)生[9-11]。因此，通過運(yùn)動(dòng)飲食療法改善PCOS不孕患者的肥胖癥狀，對(duì)改善IR具有重要意義。李晶等[12]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高脂飲食可促進(jìn)動(dòng)物內(nèi)脂素表達(dá)，而有氧運(yùn)動(dòng)有利于下調(diào)內(nèi)脂素表達(dá)，糾正脂肪代謝紊亂，進(jìn)而改善IR。可見，低脂飲食、有氧運(yùn)動(dòng)是運(yùn)動(dòng)飲食療法的重要內(nèi)容。研究表明，營養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)有助于改善肥胖型PCOS不孕患者的代謝異常狀態(tài)，提高其臨床妊娠率[13]。飲食干預(yù)應(yīng)根據(jù)PCOS不孕患者的個(gè)體狀況控制糖類、蛋白質(zhì)、脂肪的攝入，適當(dāng)增加谷類、豆類及新鮮蔬果的攝入，并堅(jiān)持規(guī)律用餐、少食多餐的原則；有氧運(yùn)動(dòng)則以慢跑、游泳、健身操為主，并可循序漸進(jìn)地提升運(yùn)動(dòng)量。Zuliani等[14]報(bào)道指出，飲食干預(yù)與多組份的抗阻訓(xùn)練結(jié)合可緩解肥胖患者機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，改善IR?？梢姡棺栌?xùn)練與有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合可能會(huì)提升肥胖型PCOS不孕患者的干預(yù)效果，但目前相關(guān)報(bào)道較少，還需大量研究加以證實(shí)。

2 西藥療法

2.1吡格列酮 吡格列酮為胰島素增敏劑，屬于噻唑烷二酮藥物。噻唑烷二酮藥物可作用于人體過氧化物酶體增殖物激活受體γ，提升外周靶細(xì)胞(脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞等)對(duì)胰島素的靈敏度，進(jìn)而改善IR。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，吡格列酮可擴(kuò)增脂肪組織，抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而改善大鼠的IR；此外，IR的發(fā)生還與血清淀粉樣蛋白A、視黃醛結(jié)合蛋白4及FIZZ1(found in inflammatory zone 1)關(guān)系密切，而吡格列酮可下調(diào)上述三種指標(biāo)水平，進(jìn)而控制IR大鼠的病情[15-17]。近年來，吡格列酮已廣泛用于PCOS不孕的治療，其療效優(yōu)于同屬于噻唑烷二酮的羅格列酮，可更有效地回調(diào)黃體生成素、睪酮和卵泡刺激素等激素水平，改善IR，增加卵泡數(shù)目，繼而顯著提高患者的妊娠率[18]。此外，IR與腹部肥胖還會(huì)刺激雄性激素的生成，進(jìn)而抑制雌性激素的表達(dá)，這種雄性激素水平的升高可加重腹部肥胖與炎癥反應(yīng)程度，進(jìn)一步導(dǎo)致PCOS不孕患者的病情呈惡性循環(huán)式發(fā)展，而吡格列酮在提升患者胰島素靈敏度的同時(shí)還可抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而有效阻礙PCOS不孕的進(jìn)展[19]。

2.2二甲雙胍 糖代謝異常對(duì)PCOS患者IR的發(fā)生、發(fā)展有重要影響，二甲雙胍作為雙胍類降糖藥，可抑制生物體內(nèi)肝糖原的合成，阻礙糖原分解及糖異生。同時(shí)，二甲雙胍還屬于胰島素增敏劑，可促進(jìn)生物體內(nèi)胰島素與相應(yīng)受體結(jié)合，提升外周組織對(duì)葡萄糖的利用率，進(jìn)而改善IR。由脂肪代謝相關(guān)基因誘導(dǎo)的內(nèi)分泌失調(diào)也是造成IR發(fā)生、發(fā)展的重要原因，秦鳳等[20]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過調(diào)節(jié)脂肪代謝相關(guān)基因的表達(dá)，改善大鼠的IR。此外，二甲雙胍還可通過調(diào)節(jié)PCOS不孕患者的抗米勒管激素和抑制素B水平，提高患者的臨床妊娠率[21]。目前，二甲雙胍已成為治療PCOS不孕患者的主要藥物之一，多與吡格列酮聯(lián)合應(yīng)用，在不影響安全性的前提下，聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單純應(yīng)用其中一種藥物[22-23]。原因可能為二甲雙胍與吡格列酮均能改善PCOS不孕患者的糖脂代謝，緩解炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)激素水平，但兩者的作用機(jī)制存在較大差異，因此聯(lián)合用藥能起到相輔相成的作用，進(jìn)而更有效地改善IR，提升患者的妊娠率。

2.3他汀類藥物 脂代謝異常已被證實(shí)是影響PCOS 患者IR發(fā)生、發(fā)展的重要原因[24]。而他汀類藥物是目前公認(rèn)的全面且有效的降脂藥物，能抑制生物體內(nèi)膽固醇合成限速酶，阻礙膽固醇的合成，并通過機(jī)體的反饋機(jī)制刺激低密度脂蛋白受體的釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)血脂水平。相關(guān)研究表明，與單純應(yīng)用二甲雙胍相比，辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍可更有效地改善PCOS不孕患者的性激素水平、卵巢體積以及卵泡數(shù)目，進(jìn)一步提升患者的妊娠率[25-26]?？梢?，對(duì)于伴有脂代謝異常的PCOS不孕患者，加用他汀類藥物有助于提升治療效益。但他汀類藥物具體通過何種機(jī)制改善PCOS不孕患者的癥狀，提高妊娠率，還需進(jìn)一步大樣本、長時(shí)間的研究證實(shí)。

2.4其他 除吡格列酮、二甲雙胍、他汀類藥物等外，艾塞那肽、維生素D等也是近年常用的PCOS不孕治療藥物。其中，艾塞那肽是胰高血糖素樣肽1類似物，為人工合成藥品。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，艾塞那肽可改善大鼠胰島β細(xì)胞的分泌功能，調(diào)節(jié)大鼠炎癥因子水平，糾正糖脂代謝異常，還可改善胰島的超微結(jié)構(gòu)[27-28]。由此可見，艾塞那肽能通過多種途徑改善PCOS不孕患者的IR、控制PCOS病情，進(jìn)而提升患者的妊娠率，未來可能會(huì)成為治療PCOS不孕的基本藥物。另外，短期應(yīng)用艾塞那肽即可顯著降低肥胖型PCOS不孕患者的體重，改善患者的月經(jīng)周期與IR，進(jìn)而提升患者的臨床妊娠率[29]。因此，艾塞那肽可用于PCOS不孕患者的初診治療，以盡快控制病情，為未來的治療打下基礎(chǔ)。維生素D缺乏是PCOS不孕患者的常見表現(xiàn)，Kumar等[30]研究表明，缺乏維生素D可加重PCOS患者代謝異常，進(jìn)而加重患者的IR程度。此外，維生素D缺乏與個(gè)體代謝綜合征、糖尿病、IR的發(fā)生也密切相關(guān)[31]。因此，補(bǔ)充維生素D有助于改善PCOS不孕患者的IR，可能對(duì)提升患者臨床妊娠率有一定積極意義，但這一推論還需要相關(guān)研究加以證實(shí)。

3 中醫(yī)療法

3.1中藥方劑辨證治療 中醫(yī)學(xué)中，PCOS歸屬于“不孕”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”等范疇，其病機(jī)為臟腑失調(diào)、氣血失調(diào)，導(dǎo)致痰瘀壅塞胞宮，引發(fā)生殖功能障礙。中醫(yī)治療PCOS不孕，應(yīng)根據(jù)患者中醫(yī)證型選擇具有相應(yīng)功效的方劑，并根據(jù)患者證候進(jìn)行加減辨證治療。

腎虛血瘀證是PCOS的常見中醫(yī)證型，以腎虛為本，血瘀痰阻為標(biāo)，患者腎虛導(dǎo)致氣血失調(diào)，水濕運(yùn)化受阻遂化為痰，痰濕血瘀壅塞胞脈，引發(fā)不孕及IR。而補(bǔ)腎活血化痰湯配方為紫石英、鹿角片、白芍、赤芍、丹參、當(dāng)歸、菟絲子、熟地黃、皂角刺、蒼術(shù)、五靈脂、香附、紅花與山茱萸，諸藥合用可奏補(bǔ)腎溫陽、活血化痰之效。相關(guān)研究表明，補(bǔ)腎活血化痰湯治療PCOS腎虛血瘀證可有效改善患者的性激素水平與IR指數(shù)，提高患者的妊娠率[32]。

PCOS脾虛痰濕證的病機(jī)是患者飲食失宜、勞倦憂思過度，導(dǎo)致脾氣受損，脾失健運(yùn)，繼而造成痰濕內(nèi)生，阻滯沖任胞脈。治療PCOS脾虛痰濕證可選用具有燥濕健脾、軟堅(jiān)滌痰之效的方劑，如丁春麗等[33]自擬的參芪調(diào)體湯。

人體中腎主封藏，肝主疏泄，PCOS腎虛肝郁證的病機(jī)為腎不封藏，肝失疏泄，導(dǎo)致天癸受制，沖任難以相資，使得患者氤氳期陰陽難以轉(zhuǎn)化，遂發(fā)閉經(jīng)、不孕。歸逍方為婦科名方劑，配方為白芍、熟地黃、茯苓、白術(shù)、山藥、枸杞子、當(dāng)歸、菟絲子、山茱萸、杜仲、薄荷、柴胡、甘草與煨姜，具有補(bǔ)腎疏肝、調(diào)養(yǎng)精血的功效。歸逍方的使用有助于調(diào)節(jié)PCOS不孕腎虛肝郁證患者的性激素水平，改善患者多毛、閉經(jīng)、痤瘡等癥狀，治療價(jià)值較高[34]。

痰源于腎而動(dòng)于脾，人體的脾腎陽氣虧損，會(huì)導(dǎo)致氣血、水液輸布異常，水液阻滯日久則生痰，氣血不暢則滯而成瘀，痰瘀互結(jié)阻滯沖任、胞脈，則致月經(jīng)不調(diào)、排卵無力，此為PCOS不孕痰瘀互結(jié)證的病機(jī)所在。痰瘀互結(jié)證的治療原則為活血化瘀、祛痰散結(jié)。付靜等[35]運(yùn)用開郁二陳湯(配方為蒼術(shù)、茯苓、川芎、香附、青皮、半夏、木香、莪術(shù)、檳榔、甘草與陳皮)合桂枝茯苓丸(配方為桂枝、茯苓、赤芍、桃仁與牡丹皮)治療痰瘀互結(jié)證，結(jié)果顯示可有效改善患者的IR，提高患者的排卵率與妊娠率。

目前，中藥方劑在PCOS不孕中的治療仍處于初期研究階段，其長期使用的安全性及整體獲益仍需要未來大樣本、長時(shí)間的研究加以驗(yàn)證。

3.2調(diào)周療法 調(diào)周療法是指根據(jù)女性月經(jīng)周期的陰陽消長規(guī)律進(jìn)行分期用藥，達(dá)到調(diào)理臟腑、調(diào)節(jié)經(jīng)血的效果。近年來，在PCOS不孕治療中應(yīng)用最為廣泛的是補(bǔ)腎調(diào)周療法。補(bǔ)腎調(diào)周療法主張將患者的月經(jīng)周期劃分為7個(gè)階段，其中經(jīng)后期分為3個(gè)階段(即初期、中期和末期)，初期重滋陰養(yǎng)血、以陰助陽，中期重滋陰養(yǎng)血、輔以助陽，末期則陰陽并重、滋陰助陽，整體的治療原則為滋陰扶陽，促進(jìn)陽消陰長；經(jīng)間排卵期以補(bǔ)腎助陽為主，同時(shí)佐調(diào)氣血；經(jīng)前期應(yīng)補(bǔ)腎助陽，同時(shí)維持陰長；經(jīng)前后期重補(bǔ)腎助陽，同時(shí)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行疏肝、理氣、健脾、養(yǎng)血；行經(jīng)期重補(bǔ)腎助陽、引血調(diào)經(jīng)[36-37]。補(bǔ)腎調(diào)周療法可有效恢復(fù)PCOS不孕患者天癸、腎臟、沖任及胞宮的正常功能，改善患者內(nèi)分泌及IR，促進(jìn)患者排卵以助孕。但補(bǔ)腎調(diào)周療法同樣處于初期研究階段，其具體的機(jī)制及整體獲益也尚未明確，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3.3針灸 任脈為陰脈之海，起于胞中，主胞胎，與女性月經(jīng)、生殖功能等聯(lián)系密切；脾胃是人的后天之本、氣血生化之源，而氣血為月經(jīng)之本，氣血足則女性月經(jīng)正常[38]。因此，任脈、足陽明胃經(jīng)與足太陰脾經(jīng)是針灸治療PCOS不孕患者的常用經(jīng)脈。關(guān)元穴屬于任脈，接近胞宮，為女性蓄血之處；三陰交穴屬足太陰脾經(jīng)，有滋陰健脾之效；子宮穴為經(jīng)外奇穴，接近胞宮及卵巢，適用于胞宮疾病；中極穴屬于任脈，有利水祛濕之效，有助于化解痰濕；氣海穴屬于任脈，有補(bǔ)氣行氣的功效，上述諸穴是針灸治療PCOS患者的常用主穴，合用可奏補(bǔ)腎健脾、調(diào)理沖任之效[39]。虞莉青等[40]取氣海穴、關(guān)元穴、子宮穴、腎俞穴、脾俞穴與次髎穴進(jìn)行針灸治療，結(jié)果顯示，其可有效調(diào)節(jié)PCOS患者的性激素水平。此外，取中極穴、子宮穴、關(guān)元穴等進(jìn)行針灸治療，也有助于調(diào)節(jié)PCOS不孕患者的性激素水平，并可改善糖代謝，提高妊娠率[41]。人體可用于治療PCOS不孕的穴位豐富，不同穴位組方的具體療效也存在一定差異，但目前的穴位組方仍依賴于醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)。因此，制訂治療PCOS不孕的取穴標(biāo)準(zhǔn)，可作為未來針灸應(yīng)用的重點(diǎn)研究方向。

3.4電針 電針治療可通過微量電波刺激穴位，進(jìn)而增強(qiáng)針刺治療的效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，取足三里穴與中脘穴進(jìn)行電針治療可有效改善肥胖小鼠的糖代謝，降低小鼠體重和血清瘦素水平，但對(duì)脂代謝無顯著影響；而取豐隆穴、三陰交穴進(jìn)行電針治療則有助于提高高脂飼養(yǎng)大鼠外周組織對(duì)葡萄糖的利用率；此外，若取帶脈穴實(shí)施電針治療則可上調(diào)腹型肥胖大鼠的沉默信息調(diào)節(jié)因子1水平，下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ水平，進(jìn)而改善大鼠的脂代謝[42-43]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)，電針治療有助于改善PCOS不孕患者的IR，進(jìn)而對(duì)患者的臨床妊娠率產(chǎn)生較好的影響。目前，在PCOS的治療中電針已基本取代傳統(tǒng)針刺，且多與藥物療法聯(lián)合應(yīng)用。崔薇等[44]在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上取腎俞穴、氣海穴、三陰交穴、足三里穴、內(nèi)關(guān)穴、子宮穴實(shí)施電針治療，結(jié)果顯示，該療法可有效提高PCOS不孕患者的卵子質(zhì)量，提升患者的優(yōu)質(zhì)胚胎率與妊娠率。除上述已經(jīng)得到證實(shí)的治療方案外，近年來合谷刺等特殊刺法以及B型超聲介導(dǎo)針刺的治療方式也受到了臨床的重視，但此類技術(shù)是否能進(jìn)一步提升電針對(duì)PCOS不孕患者的療效，還有待相關(guān)研究證實(shí)。

3.5穴位埋線 穴位埋線是針刺的延伸和發(fā)展，在穴位中植入可被人體吸收的蛋白線可對(duì)穴位形成長效的局部刺激。與傳統(tǒng)針刺相比，穴位埋線的治療效果更持久，有助于降低PCOS不孕患者的治療頻次，提高患者的依從性。張連娣等[45]取兩組穴位組方，第1組為膈俞穴、帶脈穴、三里穴、關(guān)元穴、三陰交穴、肝俞穴、中極穴，第2組為豐隆穴、腎俞穴、卵巢穴、脾俞穴、天樞穴、水分穴、陰陵泉穴，并對(duì)兩組穴位交替埋線，結(jié)果顯示，兩種穴位埋線治療方法均可有效改善PCOS不孕患者的糖脂代謝，調(diào)節(jié)性激素水平，繼而提高患者的臨床妊娠率。閆大晶等[46]取肝俞穴、中極穴、膈俞穴、足三里穴、三陰交穴、關(guān)元穴、帶脈穴為第1組方，取腎俞穴、脾俞穴、天樞穴、豐隆穴、卵巢穴、陰陵泉穴、水分穴為第2組方，結(jié)果顯示，對(duì)兩組穴位進(jìn)行交替埋線治療均有利于改善肥胖型PCOS患者的體質(zhì)指數(shù)，提升排卵率與妊娠率。但這種穴位埋線方法屬于新型中醫(yī)治療手段，治療整體獲益及安全性仍需進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

IR是PCOS患者伴發(fā)不孕的重要病理基礎(chǔ)，而改善患者的糖脂代謝、體質(zhì)指數(shù)、性激素水平、炎癥反應(yīng)等均有利于改善IR，進(jìn)而提升患者的排卵率與臨床妊娠率。吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍或艾塞那肽可作為改善PCOS不孕患者IR的基本用藥方案，在此基礎(chǔ)上可根據(jù)患者的具體情況加用他汀類藥物、維生素D。中醫(yī)治療PCOS不孕的方式較多，且各有優(yōu)勢，均有利于改善IR，促進(jìn)患者排卵以助孕。未來，中西醫(yī)結(jié)合可能成為治療PCOS不孕的主要發(fā)展方向，臨床可根據(jù)患者的伴發(fā)癥狀、中醫(yī)證型以及耐受性等因素合理選擇西藥與中醫(yī)療法，以最大程度地提升患者的整體治療獲益。