• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膿毒癥骨骼肌萎縮機制的研究進展

    2021-12-01 06:10:00殷丹丹吳進蔣鵬
    醫(yī)學(xué)綜述 2021年6期
    關(guān)鍵詞:泛素骨骼肌激酶

    殷丹丹,吳進,蔣鵬

    (1.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科,江蘇 鎮(zhèn)江 212001; 2.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

    膿毒癥是一種以全身炎癥反應(yīng)和組織損傷為特征的臨床綜合征,可導(dǎo)致機體循環(huán)衰竭、多器官功能障礙甚至死亡,是危重癥領(lǐng)域的重大難題之一,每年影響全世界數(shù)百萬人的健康,甚至危及生命[1-2]。膿毒癥時,急性分解代謝反應(yīng)可導(dǎo)致機體能量儲存快速動員(包括肌肉、糖原和脂質(zhì)儲存被分解),驅(qū)動糖異生[3]。其中,骨骼肌占人體細(xì)胞質(zhì)量的50%~60%[4],是受高分解代謝影響最大的組織。分解代謝刺激的持續(xù)存在顯著影響骨骼肌間室的穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致呼吸肌及四肢運動肌肉萎縮、瘦體重快速降低,同時產(chǎn)生呼吸肌效率低下、通氣不足、呼吸衰竭、脫機困難、肌肉關(guān)節(jié)功能障礙、運動受限等嚴(yán)重臨床并發(fā)癥,甚至危及生命[5]。臨床診療過程中,醫(yī)護人員常通過調(diào)整患者飲食結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)支持治療、肌肉關(guān)節(jié)功能鍛煉等方法預(yù)防和治療骨骼肌肉萎縮,但效果并不顯著。研究表明,蛋白質(zhì)降解水平升高、合成水平降低是導(dǎo)致膿毒癥骨骼肌萎縮的重要原因[6-7]。但激素、炎癥因子、氧化應(yīng)激等因素對膿毒癥骨骼肌萎縮的潛在作用機制目前尚未完全闡明,且對骨骼肌萎縮的深入研究仍存在諸多爭議?,F(xiàn)就膿毒癥骨骼肌萎縮機制的研究進展予以綜述。

    1 蛋白質(zhì)降解

    蛋白質(zhì)降解在細(xì)胞生物活動中占重要地位。骨骼肌蛋白質(zhì)降解途徑主要包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、自噬-溶酶體途徑、鈣蛋白酶和胱天蛋白酶(caspase),在膿毒癥肌肉萎縮中起主要作用的是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑[8-9]。

    1.1泛素-蛋白酶體系統(tǒng) 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑。泛素修飾是一個由泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2和泛素連接酶E3三種酶進行的ATP依賴性過程,首先由E1激活泛素,然后活化的泛素與E2結(jié)合,再由E3將泛素的活化形式從E2轉(zhuǎn)移至底物的賴氨酸殘基上;E3能識別底物N端殘基、特定的磷酸化域或破壞盒,是底物特異性的主要決定因素,在確定蛋白酶體降解目標(biāo)蛋白方面起重要作用[10]。最后,經(jīng)過多聚泛素鏈標(biāo)記的蛋白質(zhì)被多亞基26S蛋白酶體(由核心亞基20S和兩端調(diào)控復(fù)合體19S組成)識別并降解[11]。

    骨骼肌中存在兩種肌特異性E3泛素連接酶,即肌肉萎縮盒F蛋白(muscle atrophy F-box,MAFbx)和肌肉環(huán)指蛋白1(muscle ring finger protein 1,MuRF1)。有研究發(fā)現(xiàn),在盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥模型中,大鼠萎縮的趾長伸肌腱中的MAFbx、腓腸肌中的MuRF1信使RNA表達量分別增加10倍和4倍[12-13]。由此推測,機體感染膿毒癥時MAFbx和MuRF1基因表達增加,肌萎縮程序啟動,導(dǎo)致泛素-蛋白酶體系統(tǒng)激活,肌肉蛋白降解。

    機體中的肌纖維可分為快肌纖維和慢肌纖維,這種肌纖維的差異性導(dǎo)致肌萎縮程度不同。Morel等[14]在小鼠膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn),與膈肌相比,四肢運動肌肉更易發(fā)生肌肉萎縮,這與膿毒癥四肢運動肌泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活化有關(guān)。盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)后1 d,SD大鼠腓腸肌和膈肌中MuRF-1、MAFbx信使RNA的表達水平均顯著升高,但腓腸肌的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答顯著高于膈肌,主要原因為呼吸肌中慢肌纖維的比例和線粒體密度均高于運動肌,因此其抗氧化代謝能力是四肢肌肉的數(shù)倍,所以在大鼠的肌萎縮中,與運動肌相比,呼吸肌更具萎縮抵抗性[15]。

    1.2自噬溶酶體途徑 自噬-溶酶體途徑主要負(fù)責(zé)細(xì)胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞器的降解,包括線粒體和過氧化物酶體等。根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運送至溶酶體途徑的不同,自噬可分為巨自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬和微自噬,其中只有巨自噬參與肌肉萎縮[16]。巨自噬(簡稱自噬)是一種基因調(diào)控、高度保守的細(xì)胞降解過程,由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的脂膜包繞待降解物質(zhì)形成自噬小體,然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物,以滿足細(xì)胞自身能量代謝需求并更新老化、損傷的細(xì)胞器。機體感染膿毒癥時,部分器官系統(tǒng)的自噬水平會發(fā)生顯著改變。研究證實,自噬在各臟器系統(tǒng)中發(fā)揮不同的作用,但在骨骼肌中自噬導(dǎo)致肌肉萎縮的作用機制還存在爭議[17]。

    在自噬膜起始階段,UNC-51樣激酶(UNC-51-like kinase,ULK)-1與自噬相關(guān)蛋白13、FAK家族互作蛋白200形成復(fù)合物,受AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)雙重調(diào)控,調(diào)節(jié)機體自噬水平;惡病質(zhì)時,AMPK可磷酸化ULK-1絲氨酸555位點,激活自噬,但在營養(yǎng)充足狀態(tài)下,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)可磷酸化ULK-1絲氨酸757位點,干擾ULK-1與AMPK的交互作用,抑制細(xì)胞自噬[18]。Stana等[8]研究證明,與膈肌相比,膿毒癥小鼠脛骨前肌萎縮的持續(xù)時間更長,且與脛骨前肌中高水平自噬有關(guān)。由此認(rèn)為,膿毒癥時機體自噬-溶酶體途徑的持續(xù)激活是導(dǎo)致肌肉萎縮的原因之一,自噬-溶酶體途徑通過抑制mTOR激活A(yù)MPK相關(guān)信號通路,誘導(dǎo)骨骼肌高水平自噬,促進膿毒癥肌纖維萎縮。而Chen等[19]認(rèn)為,激活自噬有利于清理功能失調(diào)的細(xì)胞器和有毒的損傷蛋白質(zhì),防止由損壞的細(xì)胞器積累導(dǎo)致的肌肉萎縮和功能障礙,相反,抑制骨骼肌自噬可導(dǎo)致神經(jīng)肌肉功能障礙。還有研究表明,出現(xiàn)敗血癥、癌癥等惡病質(zhì)狀態(tài)時,機體可通過c-Jun氨基端激酶途徑誘導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)磷酸化,導(dǎo)致Bcl-2失活并與Beclin-1蛋白解離,發(fā)揮誘導(dǎo)自噬的作用[20]。Bcl-2與Beclin-1蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合,以復(fù)合物形式調(diào)控自噬體成核階段,在正常生理條件下,Bcelin-1、Bcl-2結(jié)合穩(wěn)定,維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài),而處于應(yīng)激狀態(tài)時,Bcl-2的絲氨酸70、87和酪氨酸69位點發(fā)生磷酸化,Bcl-2與Beclin-1解離,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[21]。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B、ULK-2、自噬相關(guān)蛋白12、Beclin-1等自噬不同階段相關(guān)基因均受叉頭框蛋白(forkhead box protein,F(xiàn)ox)O3轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)[9,22]。在C2C12細(xì)胞來源的肌管、離體小鼠肌肉或肌纖維中,過表達FoxO3可增加自噬小體形成,而特異性敲除FoxO3則可抑制自噬[23]。另外,外源性補充亮氨酸等必需氨基酸,可通過抑制骨骼肌自噬信號通路,預(yù)防膿毒癥引起的肌肉蛋白降解[24]。綜上可知,發(fā)生膿毒癥時機體骨骼肌系統(tǒng)過度自噬是有害的,自噬-溶酶體途徑與其他蛋白質(zhì)降解途徑可發(fā)揮協(xié)同作用,導(dǎo)致機體肌肉萎縮。

    1.3鈣蛋白酶和caspase 細(xì)胞內(nèi)Ca2+主要貯存于肌細(xì)胞線粒體和肌質(zhì)網(wǎng),作為第二信使,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。鈣蛋白酶是Ca2+信號的特異性受體,位于骨骼肌細(xì)胞質(zhì)中,通常以非活性形式存在,主要受Ca2+和內(nèi)源性抑制因子鈣蛋白酶抑制蛋白的調(diào)控。鈣蛋白酶在肌節(jié)Z線中濃度最高,當(dāng)細(xì)胞環(huán)境中的Ca2+水平增高時,可激活鈣蛋白酶,使Z線發(fā)生特異性局部降解,破壞肌節(jié),釋放出肌絲,粗、細(xì)肌絲被胞質(zhì)蛋白酶或溶酶體系統(tǒng)進一步降解,導(dǎo)致殘留的肌原纖維的收縮力量減弱[11]。由此認(rèn)為,在肌肉萎縮過程中,肌原纖維蛋白的降解至少需要協(xié)同兩個及以上蛋白水解系統(tǒng),鈣蛋白酶可作為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的上游而發(fā)揮作用。Supinski等[25]發(fā)現(xiàn),在C2C12細(xì)胞系炎癥模型和小鼠盲腸結(jié)扎穿孔模型中,炎癥細(xì)胞因子可誘導(dǎo)鈣依賴磷脂酶A2活化,激活鈣蛋白酶水解系統(tǒng),增強線粒體自由基生成,致使細(xì)胞活力降低,小鼠膈肌功能障礙。同時,Supinski等[26]證實,?;撬峥纱龠M鈣吸收,預(yù)防膿毒癥引起的骨骼肌功能障礙。而Qiu等[27]發(fā)現(xiàn),鈣通道拮抗劑丹曲林對膿毒癥引起的膈肌功能障礙具有保護作用,這與丹曲林下調(diào)高遷移率族蛋白B1、抑制鈣蛋白酶-caspase-3蛋白水解途徑有關(guān)。

    caspase途徑是凋亡細(xì)胞的主要降解途徑,通常以酶原形式存在于正常細(xì)胞中,在凋亡程序啟動后被激活。目前認(rèn)為,caspase與膿毒癥機體失控性炎癥反應(yīng)顯著相關(guān),在淋巴器官和組織凋亡中扮演重要角色[28]。有學(xué)者提出,膿毒癥通過兩步誘導(dǎo)肌肉蛋白加速分解:①通過鈣蛋白酶和(或)caspases裂解肌原纖維蛋白;②通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑進一步降解[29]。研究發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比,caspase-3敲除小鼠的失用性肌肉萎縮程度顯著減輕,同時肌細(xì)胞凋亡和炎癥水平顯著降低,證明caspase-3在失用性肌萎縮中發(fā)揮重要作用[30]。

    2 蛋白質(zhì)合成

    磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)是胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,可活化多個下游信號蛋白,其中蛋白激酶B(protein kinases B,PKB/Akt)是PI3K下游的主要效應(yīng)物。研究表明,PI3K/Akt主要通過mTORC1信號通路激活蛋白質(zhì)合成[31-32]。mTOR是細(xì)胞內(nèi)的主要生長調(diào)節(jié)因子,以兩種多蛋白復(fù)合體存在,其中mTORC1可磷酸化下游效應(yīng)蛋白p70核糖體蛋白S6激酶和真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1,調(diào)控核糖體蛋白S6和真核翻譯起始因子4E活性,促進信使RNA翻譯[33]。Shi等[32]研究發(fā)現(xiàn),在膿毒癥大鼠萎縮的腓腸肌中AMPK高度磷酸化,顯著抑制了mTOR/核糖體蛋白S6激酶合成通路。Wu等[34]發(fā)現(xiàn),盲腸結(jié)扎穿孔建模3 d后,膈肌PI3K/Akt信號活化受到抑制,給予SD大鼠尾靜脈注射重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1β可通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路減輕膈肌萎縮,緩解膈肌收縮功能障礙。

    膿毒癥患者機體蛋白質(zhì)合成總體水平降低,除蛋白合成途徑被抑制外,轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)也是重要原因之一。FoxO轉(zhuǎn)錄因子活性受翻譯后修飾的調(diào)控,包括磷酸化、乙酰化和泛素化,而胰島素樣生長因子1等介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路可誘導(dǎo)FoxO磷酸化,使其由胞核轉(zhuǎn)運至胞質(zhì),下調(diào)MuRF1、MAFbx以及自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達[35-36]。過表達FoxO3的小鼠肌肉質(zhì)量顯著減少[37];與野生型小鼠相比,特異性過表達FoxO1基因的小鼠骨骼肌質(zhì)量降低,Ⅰ型肌肉結(jié)構(gòu)蛋白相關(guān)基因表達減少,表明FoxO1負(fù)調(diào)控骨骼肌質(zhì)量和肌纖維基因表達,骨骼肌功能受損[38]。

    3 激素調(diào)節(jié)

    內(nèi)分泌環(huán)境失調(diào)是肌肉萎縮、蛋白質(zhì)水解以及抑制肌肉再生的主要原因。多種激素參與調(diào)控骨骼肌蛋白質(zhì)合成-分解代謝和糖代謝以及損傷后肌肉質(zhì)量的維持和修復(fù)。生長激素、胰島素樣生長因子1、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素等對骨骼肌的生長和功能均有重要作用。其中,胰島素樣生長因子1是維持骨骼肌質(zhì)量的主要刺激因子,可使具有酪氨酸激酶活性的四聚跨膜受體底物的酪氨酸殘基磷酸化,進而通過Akt/mTOR和Akt/FoxO途徑促進蛋白質(zhì)合成,抑制蛋白質(zhì)降解[39]。另外,胰島素樣生長因子1和同型機械生長因子還可促進骨骼肌細(xì)胞增殖。膿毒癥時,在炎癥因子、脂源性因子、胰島素拮抗激素等因素的影響下,機體產(chǎn)生嚴(yán)重胰島素抵抗,一方面可抑制細(xì)胞內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),另一方面減弱骨骼肌細(xì)胞等胰島素敏感組織對胰島素調(diào)節(jié)的正常生理反應(yīng)[40]。在臨床診療過程中,Hermans等[41]發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)治療方法相比,對危重癥肌病或長時間行機械通氣的患者行強化胰島素治療可顯著降低肌無力的發(fā)生率。

    另外,Costelli和Baccino[42]證明,膿毒癥機體高分解代謝狀態(tài)與循環(huán)糖皮質(zhì)激素水平升高密切相關(guān)。膿毒癥時,糖皮質(zhì)激素受體的表達和活性顯著增加,使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU38486可預(yù)防肌肉萎縮,這與在炎癥性疾病中使用高劑量糖皮質(zhì)激素持續(xù)性治療導(dǎo)致的肌肉萎縮現(xiàn)象一致[43]。糖皮質(zhì)激素受體是一種Ⅰ型核激素受體,定位于胞質(zhì),與相應(yīng)配體結(jié)合后,糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元素的特定DNA序列相互作用,介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄[39]。Braun等[44]發(fā)現(xiàn),與對照小鼠相比,糖皮質(zhì)激素受體特異性敲除型小鼠更能抵抗膿毒癥引起的骨骼肌萎縮。這些結(jié)論表明,糖皮質(zhì)激素是炎癥性肌肉萎縮的影響因素。

    糖皮質(zhì)激素還可刺激快肌纖維中肌生成抑制素myostatin(骨骼肌發(fā)育的負(fù)調(diào)節(jié)因子)的生成,誘導(dǎo)骨骼肌萎縮[39]。對糖皮質(zhì)激素調(diào)控膿毒癥骨骼肌萎縮機制的進一步研究發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素主要通過糖皮質(zhì)激素受體二聚化、核定位和轉(zhuǎn)錄激活而發(fā)揮作用[44]。高水平糖皮質(zhì)激素可降低萎縮性肌病患者肌肉中胰島素樣生長因子1的局部生成,并抑制蛋白合成氨基酸信號通路[39]。與野生型小鼠相比,MuRF-1敲除型小鼠可抵抗地塞米松誘導(dǎo)的肌肉萎縮,維持骨骼肌質(zhì)量和收縮性能[45]。此外,糖皮質(zhì)激素還可激活鈣蛋白酶系統(tǒng),促進肌原纖維骨架蛋白水解[46]。以上結(jié)論表明,糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)肌肉萎縮的重要因子。

    4 炎癥介質(zhì)與氧化應(yīng)激

    膿毒癥時,機體失控性炎癥反應(yīng)(尤其是循環(huán)高腫瘤壞死因子-α水平)被證實是機體蛋白損失的關(guān)鍵驅(qū)動因素[47]。研究表明,機體蛋白損失與核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路有關(guān),NF-κB通過上調(diào)MuRF-1和MAFbx信使RNA的表達,激活機體泛素-蛋白酶體系統(tǒng),導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解水平顯著升高[47-48]。NF-κB家族由p50、p52、REL(cREL)、REL-A(p65)和REL-B組成,蛋白質(zhì)形成同源或異源二聚體后成為具有功能的NF-κB,可轉(zhuǎn)位至胞核內(nèi)與DNA相結(jié)合,誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄[47]。特異性敲除IκB激酶β可緩解小鼠肌肉萎縮,表明NF-κB催化亞基IκB激酶β在肌萎縮中發(fā)揮重要作用[49]。除腫瘤壞死因子-α外,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6在細(xì)胞分化、蛋白損失中也扮演重要角色。骨骼肌可局部產(chǎn)生IL-6,并根據(jù)不同的生理病理刺激而系統(tǒng)釋放,IL-6自分泌可促進肌源性分化;在失控性炎癥反應(yīng)中,IL-6水平升高可促進肌肉萎縮[47]。Pelosi等[50]發(fā)現(xiàn),IL-6可通過p90核糖體蛋白S6激酶/真核生物翻譯延長因子2和mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶通路抑制C2C12細(xì)胞系肌源性分化,其中,p90核糖體蛋白S6激酶可獨立于mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶通路,磷酸化下游真核細(xì)胞延伸因子2激酶,使其失活;真核細(xì)胞延伸因子2激酶可催化其唯一底物真核細(xì)胞延伸因子2蘇氨酸56位點,使其磷酸化,降低與核糖體結(jié)合的能力,抑制肽鏈延伸。此外,IL-6水平升高與多發(fā)性肌炎、皮肌炎等疾病的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[47]。以上結(jié)論表明,炎癥介質(zhì)(如腫瘤壞死因子-α、IL-6)在肌肉萎縮中起重要作用。

    線粒體超微結(jié)構(gòu)異常、電子呼吸傳遞鏈功能障礙被認(rèn)為是膿毒癥肌肉萎縮的基礎(chǔ)[51-53]。線粒體是細(xì)胞能量代謝的重要場所,呼吸鏈產(chǎn)生的超氧陰離子是活性氧類的主要成分,也是活性氧類的最主要來源,而膿毒癥機體內(nèi)源性活性氧類的產(chǎn)生同樣可增強NF-κB活性,導(dǎo)致肌肉萎縮[47,52]。Odeh等[54]發(fā)現(xiàn),與對照小鼠相比,p38α突變型小鼠肌肉組織中氧化應(yīng)激信號及泛素化蛋白水平均顯著降低,證明了p38α促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)可促進骨骼肌萎縮。MAPK是高度保守的蛋白激酶家族,其中p38是控制炎癥反應(yīng)最重要的成員。在小鼠盲腸結(jié)扎穿孔建模前預(yù)注射非瑟酮,可通過抑制p38 MAPK磷酸化,降低機體IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平[55]。此外,研究證明,抑制p38 MAPK活性還可下調(diào)MuRF-1和MAFbx表達,預(yù)防肌纖維萎縮[48]。

    5 其 他

    Jiao等[56]研究證明,膿毒癥大鼠膈肌功能障礙與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加有關(guān),并認(rèn)為在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能受損和Ca2+流量失調(diào)是導(dǎo)致肌肉功能障礙的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn),在去神經(jīng)支配、癌癥惡病質(zhì)、糖尿病、腎衰竭引起的肌肉萎縮模型中,嚙齒動物肌肉過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)信使RNA水平降低[57-60]。PGC-1α在維持骨骼肌肉功能中發(fā)揮重要作用。PGC-1α通過抑制FoxO3與MAFbx啟動子的結(jié)合而抑制依賴FoxO3的骨骼肌萎縮轉(zhuǎn)錄通路,與對照小鼠相比,過表達PGC-1α的轉(zhuǎn)基因小鼠肌肉纖維萎縮程度降低[61]。此外,炎癥因子風(fēng)暴是膿毒癥初始階段死亡的主要原因之一,激活PGC-1α可降低機體IL-6水平,保護線粒體功能[54]。苯扎貝特是一種過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑,可增加PGC-1α的表達,對試驗性膿毒癥具有抗炎作用[62]。然而,苯扎貝特對膿毒癥的保護作用目前尚不明確。

    6 小 結(jié)

    膿毒癥機體氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)、內(nèi)分泌激素水平改變等均參與蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。一方面由于蛋白質(zhì)合成信號減弱、RNA轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控等導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少;另一方面,機體應(yīng)激狀態(tài)可通過鈣蛋白酶、caspase、泛素蛋白酶體途徑以及自噬溶酶體途徑等導(dǎo)致蛋白降解水平增加。在諸多因素影響下,膿毒癥時蛋白質(zhì)處于高分解代謝狀態(tài),導(dǎo)致骨骼肌肌肉質(zhì)量損失。此外,氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體DNA損傷、線粒體電子呼吸鏈?zhǔn)軗p等也可導(dǎo)致骨骼肌功能障礙。PGC-1α是新的蛋白質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子,深入研究其在蛋白質(zhì)代謝中的作用機制,可為臨床治療膿毒癥肌病提供新思路。

    猜你喜歡
    泛素骨骼肌激酶
    蚓激酶對UUO大鼠腎組織NOX4、FAK、Src的影響
    蚓激酶的藥理作用研究進展
    8-羥鳥嘌呤可促進小鼠骨骼肌成肌細(xì)胞的增殖和分化
    骨骼肌細(xì)胞自噬介導(dǎo)的耐力運動應(yīng)激與適應(yīng)
    黏著斑激酶和踝蛋白在黏著斑合成代謝中的作用
    蛋白泛素化和類泛素化修飾在植物開花時間調(diào)控中的作用
    骨骼肌缺血再灌注損傷的機制及防治進展
    泛RNA:miRNA是RNA的“泛素”
    泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與泛素化信號的識別
    SCF E3泛素化連接酶的研究進展
    亚洲精品亚洲一区二区| 精品人妻1区二区| 99国产综合亚洲精品| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 欧美中文日本在线观看视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 三级国产精品欧美在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲精华国产精华精| 午夜老司机福利剧场| 亚洲黑人精品在线| 免费看十八禁软件| 日韩有码中文字幕| 色av中文字幕| 成人精品一区二区免费| 国产激情偷乱视频一区二区| 韩国av一区二区三区四区| 99久久成人亚洲精品观看| 久久人妻av系列| 99热这里只有精品一区| 国产成人a区在线观看| xxxwww97欧美| 日韩欧美精品v在线| 国产乱人视频| 99在线视频只有这里精品首页| 免费看美女性在线毛片视频| 午夜免费成人在线视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 在线观看午夜福利视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 免费看光身美女| 人妻久久中文字幕网| 一本精品99久久精品77| 精品一区二区三区av网在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 在线看三级毛片| 无人区码免费观看不卡| 久久精品91无色码中文字幕| 国产麻豆成人av免费视频| а√天堂www在线а√下载| av在线天堂中文字幕| 在线观看一区二区三区| www日本黄色视频网| 成人av一区二区三区在线看| 午夜福利18| 久久久成人免费电影| av视频在线观看入口| 色视频www国产| 婷婷精品国产亚洲av| 精品一区二区三区人妻视频| 国产av不卡久久| 性色avwww在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 国产成+人综合+亚洲专区| 91久久精品电影网| 变态另类丝袜制服| 可以在线观看的亚洲视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 熟女电影av网| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美乱妇无乱码| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久精品国产自在天天线| 欧美性感艳星| 精品日产1卡2卡| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 欧美在线黄色| 国产精品 国内视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲,欧美精品.| 日韩欧美精品免费久久 | a级一级毛片免费在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 丰满的人妻完整版| 亚洲av免费高清在线观看| 国产色爽女视频免费观看| www日本在线高清视频| 搡老岳熟女国产| 狠狠狠狠99中文字幕| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美+日韩+精品| 色在线成人网| 免费看美女性在线毛片视频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 91av网一区二区| 一个人免费在线观看电影| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产亚洲精品久久久com| 国产高清videossex| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲国产精品999在线| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲国产色片| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产一区二区在线观看日韩 | 99精品在免费线老司机午夜| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 嫩草影院精品99| av片东京热男人的天堂| 免费无遮挡裸体视频| 国产主播在线观看一区二区| 最近在线观看免费完整版| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 亚洲精品色激情综合| 嫁个100分男人电影在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 黄色女人牲交| 男插女下体视频免费在线播放| xxx96com| 久久久久亚洲av毛片大全| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美黄色淫秽网站| 久久国产精品影院| 国产精品三级大全| 精品日产1卡2卡| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 日本精品一区二区三区蜜桃| 一边摸一边抽搐一进一小说| a级一级毛片免费在线观看| 午夜福利在线在线| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产久久久一区二区三区| 日本成人三级电影网站| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 一级黄片播放器| 91九色精品人成在线观看| 日韩欧美精品v在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 日本三级黄在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲国产欧美人成| 欧美成人免费av一区二区三区| 99久久九九国产精品国产免费| 色噜噜av男人的天堂激情| 日韩av在线大香蕉| 色播亚洲综合网| 日韩欧美三级三区| av在线天堂中文字幕| 欧美zozozo另类| 美女cb高潮喷水在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 日韩欧美国产在线观看| 少妇的逼水好多| 国产毛片a区久久久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 免费人成视频x8x8入口观看| 国产精品女同一区二区软件 | 少妇的逼水好多| 日韩欧美在线二视频| 亚洲精品一区av在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美一级毛片孕妇| 一级作爱视频免费观看| 国产老妇女一区| 成人18禁在线播放| 国产精品女同一区二区软件 | 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲一区二区三区不卡视频| 高清毛片免费观看视频网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 特大巨黑吊av在线直播| 一二三四社区在线视频社区8| 又黄又爽又免费观看的视频| 精品欧美国产一区二区三| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 操出白浆在线播放| 国产一区二区激情短视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久久久久久久中文| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 岛国在线观看网站| 日本三级黄在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲无线在线观看| www日本黄色视频网| 内射极品少妇av片p| 国产精品亚洲av一区麻豆| 欧美成人a在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲在线观看片| 1024手机看黄色片| 舔av片在线| 美女黄网站色视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 日韩欧美在线乱码| 成熟少妇高潮喷水视频| 十八禁人妻一区二区| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲美女视频黄频| 午夜视频国产福利| 欧美丝袜亚洲另类 | av欧美777| 99视频精品全部免费 在线| 99久国产av精品| 99热6这里只有精品| 在线观看日韩欧美| 麻豆国产av国片精品| 十八禁人妻一区二区| 欧美乱妇无乱码| 欧美在线一区亚洲| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产黄色小视频在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲精品亚洲一区二区| av天堂在线播放| 亚洲精品在线观看二区| 午夜免费成人在线视频| 日本五十路高清| 亚洲精品在线观看二区| 国产男靠女视频免费网站| eeuss影院久久| 日韩精品青青久久久久久| 国产视频一区二区在线看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产午夜福利久久久久久| 国产乱人伦免费视频| 国产色婷婷99| 国产成人av激情在线播放| 国产精品永久免费网站| 色尼玛亚洲综合影院| 中出人妻视频一区二区| 亚洲avbb在线观看| 精品久久久久久成人av| 日韩亚洲欧美综合| 欧美色视频一区免费| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 在线观看舔阴道视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲无线观看免费| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 免费观看精品视频网站| 搞女人的毛片| 特级一级黄色大片| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 色老头精品视频在线观看| 国产精品99久久久久久久久| netflix在线观看网站| 色老头精品视频在线观看| 亚洲av二区三区四区| 动漫黄色视频在线观看| 久久香蕉精品热| 亚洲国产精品合色在线| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品电影一区二区三区| 午夜视频国产福利| 色尼玛亚洲综合影院| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 女警被强在线播放| 欧美在线一区亚洲| 久久久久久久午夜电影| 最近视频中文字幕2019在线8| a级毛片a级免费在线| 亚洲内射少妇av| 3wmmmm亚洲av在线观看| 在线免费观看的www视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 九色成人免费人妻av| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲av一区综合| 丝袜美腿在线中文| 国产精华一区二区三区| 精品欧美国产一区二区三| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲成av人片在线播放无| netflix在线观看网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 两个人的视频大全免费| 全区人妻精品视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲专区中文字幕在线| 丁香欧美五月| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 制服丝袜大香蕉在线| 在线观看免费午夜福利视频| 中出人妻视频一区二区| 国产精品电影一区二区三区| 网址你懂的国产日韩在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲avbb在线观看| 婷婷精品国产亚洲av| 91av网一区二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 最新在线观看一区二区三区| 免费观看精品视频网站| 成年女人看的毛片在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产精品久久视频播放| 久久人妻av系列| 日韩中文字幕欧美一区二区| 99热只有精品国产| 真人一进一出gif抽搐免费| 日本一本二区三区精品| 久久国产精品影院| 久久中文看片网| 国产亚洲av嫩草精品影院| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲国产精品合色在线| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲精品影视一区二区三区av| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 麻豆一二三区av精品| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 亚洲欧美精品综合久久99| 国产毛片a区久久久久| 亚洲美女视频黄频| 免费看十八禁软件| 日韩欧美国产在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 精品乱码久久久久久99久播| а√天堂www在线а√下载| 国产精华一区二区三区| av片东京热男人的天堂| 真人做人爱边吃奶动态| 国产极品精品免费视频能看的| 国产一区二区在线av高清观看| 日韩欧美精品免费久久 | 日韩欧美国产在线观看| 日本成人三级电影网站| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲色图av天堂| 亚洲美女视频黄频| 欧美日韩一级在线毛片| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲内射少妇av| 国产69精品久久久久777片| 色综合婷婷激情| 一区福利在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 久久久久九九精品影院| 日日夜夜操网爽| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产精品爽爽va在线观看网站| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 午夜福利高清视频| 国产三级黄色录像| 午夜激情欧美在线| 欧美乱色亚洲激情| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 一级a爱片免费观看的视频| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲精华国产精华精| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久九九热精品免费| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 动漫黄色视频在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产成人欧美在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 久久久久久久久久黄片| 亚洲精品影视一区二区三区av| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲专区中文字幕在线| 国产伦人伦偷精品视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 欧美最黄视频在线播放免费| 老熟妇仑乱视频hdxx| 俄罗斯特黄特色一大片| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品1区2区在线观看.| 午夜免费观看网址| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲专区国产一区二区| 床上黄色一级片| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 成年人黄色毛片网站| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲黑人精品在线| 一本精品99久久精品77| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 九色成人免费人妻av| 亚洲av电影不卡..在线观看| 在线观看66精品国产| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 女人被狂操c到高潮| 国产午夜福利久久久久久| 99国产综合亚洲精品| 91麻豆av在线| 麻豆成人av在线观看| 午夜福利免费观看在线| 国产久久久一区二区三区| 日本成人三级电影网站| 久久精品综合一区二区三区| 色视频www国产| 在线天堂最新版资源| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美大码av| 亚洲自拍偷在线| 日韩高清综合在线| 久久精品国产综合久久久| 色综合亚洲欧美另类图片| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 午夜免费成人在线视频| 一个人免费在线观看电影| 村上凉子中文字幕在线| 免费电影在线观看免费观看| 国产成人aa在线观看| 精品福利观看| 九色成人免费人妻av| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 中文亚洲av片在线观看爽| 久久精品影院6| www.熟女人妻精品国产| 美女大奶头视频| 久99久视频精品免费| 免费av不卡在线播放| 99国产综合亚洲精品| 真实男女啪啪啪动态图| 欧美一区二区精品小视频在线| 狠狠狠狠99中文字幕| 99久久精品一区二区三区| 亚洲美女黄片视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产免费男女视频| 综合色av麻豆| 免费在线观看日本一区| 热99在线观看视频| e午夜精品久久久久久久| 麻豆久久精品国产亚洲av| 岛国在线免费视频观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 草草在线视频免费看| 亚洲欧美激情综合另类| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 我要搜黄色片| 国产精品电影一区二区三区| 久久久成人免费电影| 久久久国产成人精品二区| 久久精品91蜜桃| 最近最新中文字幕大全免费视频| 免费观看精品视频网站| 他把我摸到了高潮在线观看| 亚洲精品456在线播放app | 久久久色成人| 又黄又粗又硬又大视频| 国产一区二区激情短视频| 最新美女视频免费是黄的| 久久人人精品亚洲av| tocl精华| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产精品一区二区免费欧美| 少妇丰满av| 最近在线观看免费完整版| 精品福利观看| 亚洲七黄色美女视频| 成人一区二区视频在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 狂野欧美激情性xxxx| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲久久久久久中文字幕| 国产爱豆传媒在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲色图av天堂| 一夜夜www| 人人妻人人看人人澡| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产精品久久久久久久久免 | 国产在线精品亚洲第一网站| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 三级毛片av免费| 日韩人妻高清精品专区| 操出白浆在线播放| 日韩中文字幕欧美一区二区| 日韩av在线大香蕉| 搞女人的毛片| 国产精品精品国产色婷婷| 国产激情欧美一区二区| 亚洲,欧美精品.| www.熟女人妻精品国产| avwww免费| 特大巨黑吊av在线直播| av中文乱码字幕在线| 国产美女午夜福利| 不卡一级毛片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产精品99久久99久久久不卡| 日韩欧美免费精品| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲不卡免费看| 五月伊人婷婷丁香| 日本黄色片子视频| 亚洲专区中文字幕在线| 黄片大片在线免费观看| 亚洲色图av天堂| 国产精品 国内视频| 757午夜福利合集在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 99国产精品一区二区三区| 18禁在线播放成人免费| 国产高清videossex| 久久这里只有精品中国| 亚洲av电影不卡..在线观看| av欧美777| 国产精品亚洲av一区麻豆| 人人妻人人澡欧美一区二区| 很黄的视频免费| 免费看a级黄色片| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 99riav亚洲国产免费| 国语自产精品视频在线第100页| 一夜夜www| 欧美乱色亚洲激情| 天美传媒精品一区二区| 搞女人的毛片| 亚洲av第一区精品v没综合| 一个人看视频在线观看www免费 | 脱女人内裤的视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 天堂影院成人在线观看| avwww免费| 免费看日本二区| 久久久久亚洲av毛片大全| 久久九九热精品免费| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产免费av片在线观看野外av| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 男女那种视频在线观看| 中文字幕av成人在线电影| 免费观看人在逋| 亚洲不卡免费看| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲av一区综合| 18+在线观看网站| 俄罗斯特黄特色一大片| 内射极品少妇av片p| 51午夜福利影视在线观看| 特级一级黄色大片| 欧美成人性av电影在线观看| 内射极品少妇av片p| 极品教师在线免费播放| 一个人看视频在线观看www免费 | 久久精品国产亚洲av涩爱 | 男人舔女人下体高潮全视频| 日韩欧美在线二视频| 亚洲激情在线av| 天堂网av新在线| 99精品欧美一区二区三区四区| 脱女人内裤的视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美高清成人免费视频www| 免费观看人在逋| 国产精品国产高清国产av| 老鸭窝网址在线观看| 熟女电影av网| 久99久视频精品免费| 男女午夜视频在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 一区二区三区激情视频| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲一区二区三区色噜噜| 熟女人妻精品中文字幕| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久亚洲精品不卡| 男女那种视频在线观看| 亚洲av美国av| 脱女人内裤的视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 少妇的逼好多水| 免费av观看视频| 深爱激情五月婷婷| 搡老熟女国产l中国老女人| 一个人免费在线观看的高清视频| 欧美高清成人免费视频www| 一夜夜www| 在线观看66精品国产| 99在线视频只有这里精品首页| 欧美+亚洲+日韩+国产| 在线看三级毛片| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 少妇的丰满在线观看| 热99在线观看视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 床上黄色一级片| 一个人看视频在线观看www免费 | 亚洲在线观看片| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080|