楊洪涌治療骨髓增生異常綜合征經(jīng)驗(yàn)

莊澤欽 （指導(dǎo)：楊洪涌）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，廣東廣州 510405）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是指起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系腫瘤性疾病，具有髓系細(xì)胞分化、成熟異常，一系或多系血細(xì)胞病態(tài)造血及無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化等病理特點(diǎn)[1]。目前西醫(yī)對(duì)于MDS的治療仍未取得突破性的進(jìn)展，尚缺乏特效治療手段。MDS 在現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)被命名為“髓毒勞”，結(jié)合本病貧血、出血、發(fā)熱、肝脾腫大等臨床表現(xiàn)，亦可歸于“虛勞”“血證”“內(nèi)傷發(fā)熱”“溫病”“積證”等范疇。楊洪涌教授為廣東省名中醫(yī)、國(guó)家級(jí)重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)內(nèi)科學(xué)血證研究方向后備學(xué)術(shù)帶頭人以及廣東省名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人，從事教學(xué)、臨床、科研等工作30 余載，在辨治MDS 時(shí)主張抓住其虛、毒、瘀的病機(jī)特點(diǎn)，治療上推崇扶正解毒祛瘀法?，F(xiàn)將楊洪涌教授治療MDS的經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 正氣虧虛，毒瘀互阻為MDS的根本病機(jī)

1. 1 正虛乃MDS 發(fā)病之本 《素問(wèn)·評(píng)熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛[2]106”。疾病的發(fā)生多由正氣虛損引起。在MDS 的發(fā)病過(guò)程中，目前多認(rèn)為該病系以正氣不足為本，邪毒外擾為標(biāo)?！豆撬柙錾惓＞C合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2018年版）》指出MDS的中醫(yī)病機(jī)為：正氣虛損，復(fù)感邪毒，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，伏于骨髓，阻遏氣血生化，因毒致瘀，毒瘀互阻，不能化生精血[3]?！毒霸廊珪しe聚》云：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”[4]267。楊洪涌教授認(rèn)為，在MDS 的起病過(guò)程中，首先出現(xiàn)正氣不足，脾主運(yùn)化、統(tǒng)血功能失調(diào)，氣血化生無(wú)源，以致衛(wèi)氣虧虛不能御外則邪毒入侵，營(yíng)氣失權(quán)不能統(tǒng)血布陳則臟腑失養(yǎng)，正虛不能祛邪則邪毒深伏，伏邪藏于骨髓。因正氣虛疲，正邪起初并無(wú)明顯交爭(zhēng)，故MDS 初起癥狀并不明顯。此后伏邪日久，其勢(shì)漸盛，聚而化熱則燔灼內(nèi)外，此時(shí)邪勢(shì)遠(yuǎn)勝于正，正氣不敵而節(jié)節(jié)潰敗，終致正氣潰敗，臟腑衰危。

1.2 氣陰兩傷，瘀毒阻滯乃MDS發(fā)病之標(biāo) 《景岳全書·虛損》曰：“虛邪之至，害必歸陰”[4]184?！八瓒緞凇辈∥辉诠撬?。髓為奇恒之腑，藏于陰而象于地，邪毒久客陰分必耗傷陰血，血為氣之母，血虛氣亦衰?！毒霸廊珪っ{痛》中提出了因虛致瘀的觀點(diǎn)：“凡人之氣血猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛則不滯，虛則無(wú)有不滯者”[4]296。其次，邪毒久蘊(yùn)亦可致瘀。《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》云：“血?dú)庹摺畡t泣不能流”[2]184；《溫疫論·蓄血》則提出：“邪熱久羈，無(wú)由以泄，血為熱搏，留于經(jīng)絡(luò)，敗為紫血”[5]?？梢姡铚t血行不暢，火熱久灼則血耗瘀生，故毒邪無(wú)論寒熱，久居于氣血脈絡(luò)之間均能致瘀。由此可總結(jié)出MDS 因虛致瘀、因邪致瘀等病機(jī)演變特點(diǎn)。而敗血不去則新血不生，瘀血久滯必然阻礙新血化生，血瘀日久亦可致虛。由此觀之，MDS 的病機(jī)不離虛、毒、瘀的范疇，以正虛為本，毒邪、瘀血為標(biāo)，因虛致瘀、因毒致瘀，毒痼瘀深，更傷正氣，虛、毒、瘀三者枝錯(cuò)根連，日久則正愈虛而瘀毒日盛，病勢(shì)日劇。因此，正氣虧虛，毒瘀互阻為MDS的根本病機(jī)。

2 扶正解毒祛瘀為MDS的治則

楊洪涌教授承襲嶺南血證及血液病名家丘和明教授治療血證的思路并結(jié)合自己多年的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)MDS 正氣虧虛、毒瘀互阻的基本病機(jī)，圍繞MDS 的正虛、毒邪、瘀血3 個(gè)重要的病機(jī)特點(diǎn)，提出扶正解毒祛瘀法為MDS 的總體治療方針。治療方藥主要采用自擬院內(nèi)制劑清毒片（主要由七葉一枝花、白花蛇舌草、胡黃連、大青葉、山慈菇、莪術(shù)等組成）、養(yǎng)正片（主要組成為黃芪、旱蓮草、女貞子、人參、熟地黃等）、瘀毒清丸（主要組成為熟大黃、土鱉蟲、水蛭、川芎、赤芍等）。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該療法可能通過(guò)提高患者機(jī)體免疫功能，進(jìn)而一定程度降低轉(zhuǎn)白因素的作用，從而降低白血病轉(zhuǎn)化率[6]。中藥湯劑治療可在辨證論治的基礎(chǔ)上，酌情運(yùn)用益氣養(yǎng)陰、清熱活血等中藥。

2.1 急則治標(biāo)，解毒祛瘀解燃眉 楊洪涌教授認(rèn)為，MDS 的主要致病因素為毒瘀互阻，在治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)首先抓住毒邪及瘀血兩大病因，推崇重用解毒活血之品以攻其急。唐容川在《血證論·吐血》中指出，“凡治血者，必先以去瘀為要”[7]25，提出了“止血、消瘀、寧血、補(bǔ)虛”的通治血證之大綱。針對(duì)MDS 的病態(tài)造血及難治性貧血等表現(xiàn)，楊洪涌教授指出，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)瀉兼行，養(yǎng)血活血并用，宗“大黃?蟲丸”祛瘀生新之法，破血消癥之余兼滋陰養(yǎng)血以建功。在用藥上，楊洪涌教授在失笑散活血祛瘀的基礎(chǔ)上，加入雞血藤、三七、丹參、當(dāng)歸、川芎、赤芍等以養(yǎng)血活血。“不知克敵者存乎將，祛邪者賴乎正，不補(bǔ)血而祛瘀，瘀又安能盡去哉”[7]26。針對(duì)MDS毒邪致病的病機(jī)，楊洪涌教授認(rèn)為可從“溫病”“伏邪”方面辨治?！杜R證指南醫(yī)案·溫?zé)帷吩唬骸吧w煩勞多欲之人，陰精久耗，入春則里氣大泄，木火內(nèi)燃，強(qiáng)陽(yáng)無(wú)制，燔燎之勢(shì)直從里發(fā)。始見必壯熱煩冤、口干舌燥之候矣。故主治以存津液第一”[8]216。MDS發(fā)病亦先有正虛，其后有毒邪內(nèi)侵，久居骨髓，進(jìn)而發(fā)病，與溫病發(fā)病之理有相同之處，治法可相互借鑒。臨證治療MDS 可采用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證：熱壅氣分則選用白花蛇舌草、黃連、半枝蓮、山慈菇等以直折熱勢(shì)，或采用梔子、豆豉、銀花、連翹、青蒿、鱉甲等輩清宣并用；若熱入營(yíng)血?jiǎng)t選用毛冬青、大青葉、赤芍、水牛角等清血分之熱兼治瘀；氣血兩燔者則取清營(yíng)湯、犀角地黃湯兩清氣血。此外，楊洪涌教授強(qiáng)調(diào)清熱之余不忘顧護(hù)津液，辨證選用生地黃、玄參、太子參等以滋陰清熱、益氣生津。

2.2 溯源求根，益氣養(yǎng)血以固本 《神農(nóng)本草經(jīng)疏》曰：“真氣虛則不能敵，故流連不解，茲得補(bǔ)而真氣充實(shí)，則邪不能容”[9]。此論述闡明了正虛邪戀的機(jī)理。MDS 發(fā)病的根源乃是正虛不能御邪，邪侵正耗，終成邪盛正虧之候。楊洪涌教授認(rèn)為，在MDS 的治療過(guò)程中，扶正補(bǔ)虛應(yīng)當(dāng)貫徹始終。扶正補(bǔ)虛一方面可達(dá)到扶正祛邪的作用，以冀正充邪退；另一方面亦可達(dá)到既病防變之效，有效減緩甚至阻斷MDS 病情進(jìn)一步惡化。在用藥方面，楊洪涌教授推崇葉天士治療虛勞“溫補(bǔ)剛燥難投”[8]24之論，認(rèn)為溫?zé)岫拘耙缀膫麣怅帲蕼匮a(bǔ)不如清補(bǔ)，用藥多選用二至丸、六味地黃丸、生脈散之屬以養(yǎng)陰益氣。此外，對(duì)于白細(xì)胞缺乏的患者，楊洪涌教授常選用虎杖、升麻、石韋、地榆、補(bǔ)骨脂等中藥以促進(jìn)白細(xì)胞增殖；對(duì)于血小板減少的患者，則辨證選用三七、旱蓮草、茜草及炭制類藥物；對(duì)于貧血者，則選用二至丸、雞血藤、丹參、補(bǔ)骨脂、黃芪、紫河車等；若出現(xiàn)因病態(tài)增殖而導(dǎo)致的某系細(xì)胞異常增多的情況，仍從瘀毒入手，運(yùn)用解毒祛瘀藥如失笑散、大青葉、毛冬青、姜黃、白花蛇舌草、半枝蓮等以祛邪。

3 驗(yàn)案舉隅

患者蔡某，女，39 歲，廈門人。于2020 年3 月27日因“反復(fù)疲乏、面色蒼白4年，加劇2個(gè)月余”至楊洪涌教授門診就診?；颊哂?016 年因反復(fù)發(fā)熱于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，多次行骨髓穿刺涂片，結(jié)果提示：骨髓增生極度活躍，粒、紅、巨三系增生，巨核細(xì)胞發(fā)育異常，含血鐵黃素顆粒沉積，成熟漿細(xì)胞增多（約20%，kappa/lambda 呈輕鏈非限制性表達(dá)）。結(jié)合臨床病史及實(shí)驗(yàn)室檢查[血清抗核抗體（ANA）、干燥綜合征相關(guān)抗體抗Ro-52及抗SSA抗體均陽(yáng)性；紅系發(fā)育異常伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，約16%]，考慮為難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞及血小板顯著增多（RARS-T）?；颊唛L(zhǎng)期服用潑尼松與沙利度胺，效果欠佳。就診時(shí)癥見：疲乏，面色蒼白，脫發(fā)，無(wú)發(fā)熱，無(wú)口干，月經(jīng)量少，色暗，納差，時(shí)便秘，小便黃濁，舌瘦而淡紅，苔白黃膩，脈弦細(xì)。因患有糖尿病、抑郁癥病史，長(zhǎng)期注射胰島素及口服奧氮平治療。血分析結(jié)果示：白細(xì)胞（WBC）14.6×109/L，血紅蛋白（HGB）56 g/L，血小板（PLT）939×109/L。西醫(yī)診斷：難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞及血小板顯著增多（RARS-T）；中醫(yī)診斷：虛勞（氣陰兩虛證）。治療以扶正解毒祛瘀為法。中藥予自擬方：丹參20 g，補(bǔ)骨脂30 g，郁金15 g，百合30 g，五靈脂10 g，生蒲黃10 g，黃芪15 g，半枝蓮30 g，山慈菇15 g，粉萆薢30 g，益智仁10 g，烏藥15 g，麥芽30 g，茵陳15 g，甘草6 g。共7 劑，每日1劑，水煎，早晚分兩次服用。另予中成藥清毒片、補(bǔ)正片、瘀毒清丸、生脈膠囊、疏肝解郁膠囊等。

2020年4月3日二診?；颊咦栽V服藥后癥狀改善，仍覺(jué)疲乏，口干口苦，納增，大便干結(jié)，小便清黃，舌淡紅苔黃，脈沉細(xì)。血液分析結(jié)果示：WBC 10.3 × 109/L，HGB 61 g/L，PLT 800 × 109/L。初診方去粉萆薢、烏藥，加毛冬青30 g、甘松10 g，共7劑，煎服法同前。

2020 年4 月10 日三診。患者癥狀好轉(zhuǎn)，二診方去麥芽，加赤芍10 g，共7 劑。此后1 個(gè)月余患者按該方自行購(gòu)藥煎服。

2020年5月17日四診?；颊咴V偶有四肢關(guān)節(jié)疼痛，余無(wú)不適。血液分析結(jié)果示：WBC 9.44×109/L，HGB 113 g/L，PLT 712×109/L，三診方去甘松、益智仁，加粉萆薢15 g、通草5 g。6月16日患者于當(dāng)?shù)匦醒悍治鰴z查，結(jié)果提示：WBC 9.67×109/L，HGB 114 g/L，PLT 655×109/L，此后因新冠疫情影響，患者未能來(lái)穗復(fù)診，自行停藥。

2020年8月9日五診。患者訴稍疲倦，血液分析結(jié)果示：WBC 8.22 × 109/L，HGB 68 g/L，PLT 899×109/L，守四診方去黃芪、百合、甘草、通草，加入五指毛桃30 g、黃芩10 g、三七粉6 g（沖服）、大黃炭15 g。

2020 年8 月16 日六診。患者訴稍疲倦，血液分析結(jié)果示：WBC 7.55 × 109/L，HGB 85 g/L，PLT 841×109/L。五診方去五指毛桃、黃芩、粉萆薢、大黃炭，加入女貞子10 g、旱蓮草15 g、玉米須30 g、田基黃30 g。

2020 年9 月20 日七診?；颊甙Y狀較前明顯改善，復(fù)查血液分析，結(jié)果示：WBC 9.84 × 109/L，HGB 112 g/L，PLT 470×109/L。用藥同六診方?；颊邥何磸?fù)查骨髓涂片，一直在隨診中，2021年3月9 日復(fù)查血液分析，結(jié)果示：WBC 7.01 × 109/L，HGB 130 g/L，PLT 296×109/L。

按：該患者病程較長(zhǎng)，初診癥狀以疲乏為主，中醫(yī)辨病辨證為“虛勞（氣陰兩虛證）”，在治療上以扶正解毒祛瘀為法， 首診予丹參、補(bǔ)骨脂、黃芪補(bǔ)益氣血，失笑散活血化瘀，半枝蓮、山慈菇等清熱解毒，結(jié)合患者小便黃濁及抑郁狀態(tài)等癥狀，予萆薢分清飲加減利濕泄?jié)?，酌情加入百合、郁金等疏肝解郁，以求?biāo)本同治。治療過(guò)程中患者疲乏癥狀逐漸改善，出現(xiàn)口干口苦等，逐步加強(qiáng)解毒祛瘀力度，并以二至丸代替黃芪、五指毛桃等補(bǔ)氣藥，以清補(bǔ)為主，補(bǔ)瀉兼施。

4 小結(jié)

在MDS 的治療過(guò)程中，當(dāng)緊扣其虛、毒、瘀的病機(jī)特點(diǎn)，以扶正解毒祛瘀法為治療原則，辨證論治。在臨證時(shí)應(yīng)抓住MDS 病程長(zhǎng)、病位深、病勢(shì)重的特點(diǎn)，在清熱活血之余兼以益氣養(yǎng)陰，標(biāo)本兼治，抽絲剝繭，緩緩以求之。在針對(duì)虛、毒、瘀的診治中應(yīng)注意：虛以陰虛多見，除非陽(yáng)虛辨證明確外，溫燥之劑應(yīng)慎用，以益氣養(yǎng)陰為常法；毒邪診治可借鑒伏氣溫病之辨治方法，以衛(wèi)氣營(yíng)血辨證，隨證選方。此外，毒勢(shì)雖盛但應(yīng)注重顧護(hù)正氣，祛邪不傷正，治病以留人；瘀為病勢(shì)所趨，瘀血不去則新血不生，然祛瘀亦當(dāng)不忘益氣養(yǎng)血，血足氣暢則瘀滯難留。