肝癌合并門靜脈癌栓微創(chuàng)治療的進展分析

梁書菀

肝癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第六名，年均新增肝癌病例和死亡病例中的50%發(fā)生在中國[1]。肝癌發(fā)病率位居國內惡性腫瘤中第四位，病死率位居第三位。早期肝癌患者無明顯臨床癥狀，70%～80%的患者發(fā)病時已為進展期，預后欠佳[2]。臨床中肝癌患者的腫瘤細胞容易侵襲肝內脈管系統(tǒng)，約有44%～62.2%的肝癌患者會發(fā)生門靜脈癌栓，一旦患者出現(xiàn)門靜脈癌栓，病情則會迅速發(fā)展，短期內即可出現(xiàn)門靜脈高壓、肝內外轉移、腹腔積液、黃疸等危重癥情況，嚴重威脅患者的生命。因此門靜脈癌栓是影響肝癌患者預后的危險因素。目前醫(yī)學界就肝癌合并門靜脈癌栓的治療尚未達成統(tǒng)一共識，大多數(shù)病例建議服用靶向藥物治療，而采用手術治療、放射治療等其他療法也可有效延長患者生存期。目前手術切除病灶是根治肝癌合并門靜脈癌栓的有效路徑，但部分患者受病情影響，難以耐受手術。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，微創(chuàng)治療肝癌合并門靜脈癌栓成為可行方案。本文現(xiàn)就肝癌合并門靜脈癌栓微創(chuàng)治療的研究進展進行綜述。

一、門靜脈癌栓分型

門靜脈癌栓是肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中的重要表現(xiàn)之一，其發(fā)生范圍、部位與肝癌患者預后關系密切。歐美國家在肝癌合并門靜脈癌栓治療中以巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer Staging，BCLC)為標準，將合并門靜脈癌栓病例歸為進展期，推薦使用索拉非尼、侖伐替尼等分子靶向藥物作為治療患者的一線療法[3]。然而在臨床中通過采用放療、外科手術治療及聯(lián)合多種手段對患者展開綜合治療，能夠獲得更加滿意的預后效果。目前主要根據(jù)門靜脈癌栓侵犯靜脈范圍，建議使用程式分型對患者展開分型：Ⅰ型患者癌栓侵犯至肝葉，或肝段處門靜脈分支；Ⅱ型患者癌栓侵犯到滿靜脈左、右支；Ⅲ型患者癌栓侵犯到門靜脈主干；Ⅳ型患者癌栓侵犯到腸系膜上靜脈，或術后病理檢查提示微血管癌為IO型[4]。

二、適應證

門靜脈癌栓形成是一個多環(huán)節(jié)、多因素的過程，肝癌患者出現(xiàn)門靜脈癌栓與人體解剖特點、血液供應、生理功能等關聯(lián)密切[5]。門靜脈癌栓主要源自腫瘤侵犯，通常與主瘤相連接，也可源于腫瘤細胞的散播，致使癌細胞在門靜脈壁上種植增殖，此類癌栓通常不與主瘤相連接，部分病例的門靜脈癌栓或發(fā)生在對側肝葉區(qū)域的門靜脈內。腫瘤細胞為了獲取充足的養(yǎng)分和營養(yǎng)，會以靜脈壁為支架，向門靜脈主干方向呈“離心式”蔓延生長，增殖速度緩慢，在病情初始階段并不會徹底堵塞門靜脈血流，這也為臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓提供了機會。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，經(jīng)導管動脈灌注化療術、經(jīng)導管動脈化療栓塞術、肝動脈、門靜脈多途徑化療栓塞術、門靜脈支架置放術、超聲消融術等微創(chuàng)手段在肝癌合并門靜脈癌栓的治療中取得了較好療效。臨床中肝癌合并門靜脈癌栓患者接受微創(chuàng)手術治療的適應證歸納為：患者全身狀況良好，可耐受手術及麻醉；腫瘤可完整切除；無肝內廣泛癌灶轉移、遠處轉移；肝功能評分Chid A、B級；剩余肝臟體積足夠代償；程式分型Ⅰ～Ⅱ型，患者癌栓侵犯一級以上分支，但尚未侵犯至主干；門靜脈二級分支癌栓可行常規(guī)栓塞，可取得較為滿意的療效。

三、微創(chuàng)治療方法

(一)經(jīng)導管動脈化療栓塞術 經(jīng)導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial ehemo-embolization，TACE)是治療肝癌的常用微創(chuàng)手段[6]。由于門靜脈癌栓血供主要源于動脈，會引發(fā)門靜脈血流減少，但并不會徹底阻塞門靜脈血流，在門靜脈血流出現(xiàn)供血障礙時會形成側支循環(huán)代償，為肝臟供應血流。因此采用TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓具有可行性，對無法行手術切除的肝癌病例療效確切。TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓可通過栓塞肝癌供血動脈，促使病灶組織細胞壞死，減少機體腫瘤細胞抑制因子形成和釋放。Yu JI等[7]對78例肝癌合并門靜脈癌栓患者研究后發(fā)現(xiàn)，采用TACE治療患者的2年生存率可達到41.9%，可作為治療肝癌合并門靜脈癌栓的有效方法。陳慶錄等[8]以醫(yī)院2015年1月至2016年1月收治的肝癌合并門靜脈癌栓患者60例為研究對象，發(fā)現(xiàn)在索拉非尼靶向藥物治療基礎上應用TACE治療患者的生存期為10.3個月，高于單一使用索拉非尼治療患者的5.7個月，疾病控制率達到了60.0%，高于索拉非尼治療的36.7%，疾病進展時間為5.5個月，高于索拉非尼治療的3.0個月，且兩種治療方法的不良反應數(shù)據(jù)對比無明顯差異，證實采用TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓能夠在保障安全性的前提下，延緩患者病情進展，延長患者生存期，提升預后效果。

(二)肝動脈、門靜脈多途徑化療栓塞術 臨床中門靜脈癌栓超過90%的血供源自肝動脈，但在病灶邊緣同樣存在門靜脈供給，對于行TACE治療的肝癌合并門靜脈癌栓患者，門靜脈供血成為了患者術后復發(fā)、癌細胞殘留的根源，且門靜脈癌栓屬于肝動脈和門靜脈雙重供血，因此采用肝動脈、門靜脈聯(lián)合栓塞多途徑治療能夠有效阻斷對病灶的雙重供血，促使門靜脈癌栓在高濃度抗癌藥物環(huán)境中長時間暴露，有效殺滅肝腫瘤，控制腫瘤復發(fā)。蘇書娟等[9]研究發(fā)現(xiàn)，采用TACE序貫門靜脈化療栓塞治療患者能夠降低甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、胰島素樣生長因子Ⅱ(Insulin Like Growth Factor Ⅱ,IGF-Ⅱ)水平，分別為(4.3±0.5)μg/L、(3.3±0.4)μg/L，低于單純TACE治療的(4.8±0.6)μg/L、(4.0±0.5)μg/L，1年復發(fā)率為28.1%，低于單純TACE治療的47.3%，無進展生存時間為(13.4±4.6)個月，高于單純TACE治療的(11.0±3.5)個月，生存期為(22.6±10.9)個月，高于單純TACE治療的(17.2±10.1)個月，且兩種治療方案的藥物毒性反應比較未見顯著性差異，證實在TACE治療基礎上采用化療栓塞術治療患者可有效降低腫瘤負荷，防控肝內復發(fā)，延長患者生存期，且并未顯著增加藥物毒性。王世材等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)TACE治療基礎上聯(lián)合肝動脈、門靜脈多途徑化療栓塞術治療患者的24個月生存率達到了73.85%，療效確切。

(三)門靜脈支架置放術 人體肝臟血供中的75%源于門靜脈，門靜脈癌栓可導致門靜脈高壓，致使肝臟灌注量減少，單純采用化療栓塞術治療患者療效欠佳。臨床中對于位于門靜脈主干的肝癌合并門靜脈癌栓病例，患者主要表現(xiàn)為急性消化大出血、急性門靜脈高壓等癥狀，可引發(fā)頑固性腹水，造成肝功能衰竭，危及患者的生命安全。而采用門靜脈支架置放術通過在門靜脈梗阻段置放支架，可有效開通門靜脈，降低患者門脈壓水平[11]。門靜脈支架置放術主要包括經(jīng)頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPSS)、經(jīng)皮脾穿門靜脈支架置入術(PTSPVS)、經(jīng)皮肝穿門靜脈支架置入術(PTHPVS)三種方式，其中TIPSS主要用于肝硬化導致的食管胃底靜脈嚴重曲張、存在破裂出血傾向者，PTSPVS、PTHPVS則用于治療門脈主干癌引發(fā)的惡性狹窄病例，由于PTSPVS對醫(yī)師的專業(yè)水平具有較高的要求，操作難度較大，通常作為PTHPVS的替代手段。余天柱等[12]研究發(fā)現(xiàn)，采用門靜脈支架置放術治療患者的生存期為(11.7±1.2)個月，疾病無進展生存期分別為(5.3±0.7)個月，無嚴重治療相關不良事件發(fā)生，可有效延長患者生存期。

(四)消融術 消融術治療肝癌合并門靜脈癌栓可改善細胞膜通透性，引起細胞生物效應，促使腫瘤細胞發(fā)生細胞功能、形態(tài)變化，如染色體畸變、DNA斷裂、細胞溶解等，達到殺滅腫瘤細胞目的[13]。激光消融技術可通過利用激光儀光纖頭對病灶處釋放高能量時產(chǎn)生的氣化、爆破作用，促使病灶組織熱凝固壞死，且正常組織的耐受性高于腫瘤組織，因此采用激光消融技術治療肝癌合并門靜脈癌栓可在避免損傷病灶臨近血管、肝臟組織的前提下，有效殺滅癌栓內的腫瘤細胞，促使阻塞的門靜脈再通[14]。臨床中應用經(jīng)腹部超聲將射頻消融儀導入腫瘤，鎖定后調節(jié)射頻脈沖，維持腫瘤局部溫度70～95 ℃，治療1個月，可通過射頻消融引起腫瘤變性壞死，減少腫瘤負荷，消除機體中腫瘤免疫抑制因子根源，解除宿主免疫抑制作用。使用激光消融技術治療患者可通過局部高溫有效殺滅病灶，同時在此過程中形成的物理性損傷會誘發(fā)機體發(fā)生非特異性免疫反應，促進細胞因子釋放，加快熱休克蛋白合成，使癌細胞變性，顯露腫瘤抗原決定簇，增強機體特異性及非特異性抗腫瘤免疫，改善免疫功能，達到延長患者生存期、改善預后的治療目的[15]。Giorgio等[16]通過隨機對照試驗，對索拉非尼治療加經(jīng)皮射頻消融術(聯(lián)合治療組，49例)與單獨索拉非尼治療(索拉非尼組，50例)治療肝癌合并門靜脈癌栓的效果進行了分析和比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療患者的聯(lián)合靜脈癌栓聯(lián)合索拉非尼(49例)或單獨索拉非尼(50例)的射頻消融治療1年、2年、3年生存率分別為60%、35%和26%，高于索拉非尼組的37%(1年)、0%(2年)，證實與單獨使用索拉非尼相比，HCC合并門靜脈主干癌栓的患者采用索拉非尼聯(lián)合RFA可顯著提高3年生存率，延長患者生存期。

(五)無水乙醇注射術 經(jīng)皮無水乙醇注射療法可在超聲或CT引導下用穿刺針刺入門靜脈癌栓中，向內注入無水乙醇碘化油乳液，使其在病灶中擴散、充盈，促使腫瘤細胞變性、脫水、壞死，形成纖維化、小血管血栓，阻礙癌栓局部供血，加快癌栓凋敝[17-18]?；颊咧委熎陂g的常見不適癥為疼痛，這與肝門靜脈系統(tǒng)局部神經(jīng)豐富、膽管伴行有關，經(jīng)肝門靜脈穿刺或向門靜脈癌栓中注入無水乙醇，會刺激鄰近神經(jīng)和管壁，且酒精會向正常肝組織不斷滲透，引發(fā)疼痛感。部分患者因體質較弱，無法耐受疼痛而放棄治療。臨床中準確實施穿刺操作、有效鎮(zhèn)痛是保障無水乙醇注射術應用效果的關鍵[19]。劉邦[20]實踐后發(fā)現(xiàn)，采用在肝動脈栓塞術治療基礎上采用經(jīng)皮穿刺無水乙醇注射治療患者效果顯著，可有效提高患者3年生存率，值得推廣。

(六)內放射 內放射治療通過介入方法將放射性物質注入到肝動脈中，或是在病灶內植入放射性物質，提高放療靶向性，達到改善預后的治療目標[21]。目前用于治療肝癌合并門靜脈癌栓的核素主要包括32P、90Y、131I、125I等。臨床中應用內放射治療肝癌合并門靜脈癌栓具有下述優(yōu)點：可利用對人體無毒的高純度射線源，如β射線源，避免使用γ射線損傷人體，在治療中無需隔離患者；理化性質穩(wěn)定，如32P的半衰期達到了14.3 d，在瘤體中不易被吸收和溶解，可促使腫瘤細胞受到高強度輻射，實現(xiàn)永久性栓塞效果；單位核素可在病灶局部釋放較大輻射劑量，可有效殺傷腫瘤細胞，并不會累及周圍組織器官，安全性可靠。林介軍等[22]對21例肝癌合并門靜脈癌栓患者研究后發(fā)現(xiàn)，采用門脈內支架同步—125I粒子條植入序貫經(jīng)肝動脈化療栓塞治療患者的手術成功率為100%，術后未見與手術相關的嚴重并發(fā)癥，且未對凝血酶原時間、總膽紅素、白細胞計數(shù)、白蛋白產(chǎn)生明顯影響，患者中位生存期為358.0 d，術后90 d、180 d、360 d的支架通暢率依次為100.0%、76.2%、57.0%，累積生存率依次為95.2%、66.7%、47.6%，提示在肝癌合并門靜脈癌栓的治療中應用門靜脈支架置放術臨床效果較好，可在短期內快速解除門靜脈癌栓導致的主干梗阻，促使門靜脈入肝血流，保障TACE治療的安全性，減少了門靜脈壓力，改善了消化道出血情況，延長了患者的生存期。

四、結語

綜上所述，目前治療肝癌合并門靜脈癌栓的微創(chuàng)手段主要包括TACE、肝動脈、門靜脈多途徑化療栓塞術、門靜脈支架置放術、消融術、無水乙醇注射術、內放射治療，各療法與單一采用靶向藥物比較可在一定程度上延長患者的生存期，但遠期療效仍欠佳。相關研究顯示，采用綜合療法治療肝癌合并門靜脈癌栓能夠進一步提高患者生存率，延長患者生存期[23]。隨著醫(yī)學影像學、生物學等醫(yī)學技術的不斷改進和發(fā)展，臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓還應結合患者病情，遵循綜合治療原則，做好術前評估，合理制定個性化治療方案，優(yōu)化序貫程序，從而提升預后效果。