替諾福韋酯治療恩替卡韋耐藥和應(yīng)答不佳慢性乙型肝炎的臨床觀(guān)察

胡俠 周岳進(jìn) 盧成鴻 潘華將 王開(kāi)鑒

HBV感染是導(dǎo)致我國(guó)肝硬化、肝癌和終末期肝病發(fā)生的主要因素，快速有效和長(zhǎng)期控制HBV復(fù)制能減少肝癌的發(fā)生，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化。本研究對(duì)恩替卡韋治療過(guò)程中出現(xiàn)耐藥和應(yīng)答不佳患者及時(shí)換用替諾福韋酯抗病毒治療，臨床療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年3月至2019年4月聯(lián)勤保障部隊(duì)906醫(yī)院溫州醫(yī)療區(qū)門(mén)診就診時(shí)口服富馬酸替諾福韋酯抗病毒治療的CHB患者80例，男性59例，女性21例，年齡30～80歲。其中經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療后出現(xiàn)應(yīng)答不佳者36例(A組)，男性25例，女性11例，年齡為(46.6±12.0)歲；對(duì)恩替卡韋耐藥組44例(B組)，男性34例，女性10例，年齡為(48.6±13.0)歲；兩組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)

所有入選患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除合并感染HIV或HCV、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、遺傳代謝性疾病、膽汁淤積性肝病、晚期肝硬化失代償期、肝臟腫瘤或肝功能衰竭。對(duì)所有初始規(guī)范口服恩替卡韋完全應(yīng)答患者在復(fù)查HBV DNA出現(xiàn)持續(xù)上升1～2個(gè)月時(shí)均檢測(cè)基因耐藥位點(diǎn)，并明確對(duì)恩替卡韋耐藥。對(duì)應(yīng)答不佳患者換用替諾福韋酯前檢測(cè)耐藥位點(diǎn)基因。應(yīng)答不佳患者定義：恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA降幅>1 lgIU/mL，但HBV DNA水平>15 IU/mL,并處于低水平復(fù)制[2]。所有入組患者初治口服恩替卡韋，在應(yīng)答不佳組第3個(gè)月均檢測(cè)基因耐藥位點(diǎn)排除存在耐藥位點(diǎn)。服藥期間依從性強(qiáng)，生活作息規(guī)律，無(wú)飲酒等。

三、治療方法

入組患者均單獨(dú)接受富馬酸替諾福韋酯[葛蘭素史克(天津)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153090]口服，300 mg，1次/d。

四、觀(guān)察指標(biāo)

監(jiān)測(cè)患者12、24、48周時(shí)HBV DNA定量，肝功能、腎功能、肌酸激酶、血磷、血鈣、乳酸等，并記錄藥物的不良反應(yīng)，比較2組患者治療48周的療效和安全性。生化指標(biāo)采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，HBV DNA定量檢測(cè)采用AB17500熒光定量PCR儀，試劑盒由上海復(fù)興公司提供，HBV DNA檢測(cè)下限為15 IU/mL。病毒耐藥基因由迪安公司代為檢測(cè)，采用Sanger測(cè)序法，試劑盒由廣州立菲達(dá)安提供。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者肝功復(fù)常率比較

A、B兩組治療前基線(xiàn)ALT異常率分別為44.44%(16/36),54.5%(24/44),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)。治療12、24、48周后A組16例患者ALT復(fù)常例數(shù)為12例、12例和12例；B組ALT復(fù)常率分別為33.33%(8/24)、75.00%(18/24)、83.33%(20/24)，12周時(shí)ALT復(fù)常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.67,P=0.019)，24周、48周比較，復(fù)常率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.182、0.236，均P>0.05)。

二、各時(shí)間點(diǎn)兩組患者HBV DNA低于檢測(cè)下限情況

治療12、24和48周時(shí)HBV DNA低于檢測(cè)下限的占比A組分別為66.66%(24/36)、83.33%(30/36)和94.44%(34/36)，B組分別為40.90%(18/44)、72.72%(32/44)和86.36%(38/44)，12周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.27,P=0.028)，24周、48周比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.27、1.43，均P>0.05)。

三、不良反應(yīng)

48周內(nèi)2例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，食欲下降，伴惡心、嘔吐，A組1例，B組1例，2例患者體質(zhì)均偏弱，給予胚寶膠囊(0.9 g 口服，3次/d)口服，并囑咐多進(jìn)優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，1周后得到及時(shí)糾正。48周內(nèi)兩組患者腎功能均未見(jiàn)異常，B組1例患者出現(xiàn)血磷輕度下降，經(jīng)飲食營(yíng)養(yǎng)調(diào)整1個(gè)月后恢復(fù)正常。

討 論

替諾福韋酯是富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服后很快水解為替諾福韋，在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化為具有活性產(chǎn)物替諾福韋二磷酸與5′-三磷酸脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)摻入病毒DNA鏈中，具有高效抗病毒作用。《慢性乙型肝炎治療指南(2015年版)》推薦恩替卡韋和替諾福韋酯作為慢性乙型肝炎一線(xiàn)抗病毒藥物[1]。持續(xù)抑制HBV復(fù)制可顯著改善肝組織學(xué)和臨床結(jié)局，但抗病毒藥物的耐藥和應(yīng)答不佳，使CHB患者處于低水平復(fù)制，臨床研究提示仍有11%的患者出現(xiàn)肝纖維化[3]。恩替卡韋因其強(qiáng)效和低耐藥屏障作為一線(xiàn)抗病毒治療的首選藥物，但臨床長(zhǎng)期應(yīng)用以來(lái)出現(xiàn)應(yīng)答不佳、耐藥的發(fā)生率逐年增加，5年累計(jì)耐藥發(fā)生率為1.2%，且有部分患者始終不能將病毒控制在低于檢測(cè)下限的水平，使患者長(zhǎng)期處于低病毒復(fù)制狀態(tài)，是導(dǎo)致肝硬化、肝癌發(fā)生的重要因素。對(duì)拉米夫定耐藥后再口服恩替卡韋抗病毒5年耐藥率為51%[4-6]，且恩替卡韋耐藥位點(diǎn)中均包含204點(diǎn)突變，即均存在拉米夫定耐藥。本研究選擇恩替卡韋初治患者，排除了前期服用拉米夫定等其他藥物的耐藥干擾，并對(duì)恩替卡韋應(yīng)答不佳患者(低病毒復(fù)制)及時(shí)換用替諾福韋酯，結(jié)果應(yīng)答不佳組(A組)在12周時(shí)HBV DNA低于檢測(cè)下限的比例明顯高于耐藥組(B組)。在A(yíng)組患者口服恩替卡韋3個(gè)月時(shí)經(jīng)基因耐藥檢測(cè)，排除藥物耐藥的前提下，再次在1年時(shí)檢測(cè)確認(rèn)無(wú)耐藥的情況下，首選換用替諾福韋酯治療對(duì)恩替卡韋應(yīng)答不佳，使CHB患者肝功能迅速恢復(fù)正常，12周時(shí)A組ALT復(fù)常率明顯高于B組，考慮與A組治療12周病毒迅速轉(zhuǎn)陰相關(guān)?；颊咴谥委熀蟛《鞠陆笛杆?，轉(zhuǎn)陰率明顯升高可能與前期恩替卡韋治療后病毒載量偏低相關(guān)。而耐藥組相當(dāng)于重新口服抗病毒藥物，起效會(huì)較慢一些，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，抗病毒療效逐漸增強(qiáng)，48周時(shí)2組抗病毒療效和肝功能復(fù)常率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此早期完全抑制病毒可迅速改善肝功能，延緩肝硬化和演變肝癌的進(jìn)程。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)替諾福韋酯5年未發(fā)現(xiàn)耐藥，除作為恩替卡韋應(yīng)答不佳和耐藥首選更替藥物外，還可作為CHB患者首選口服抗病毒藥物[7-8]。Marcellin等[9]通過(guò)考察替諾福韋酯治療5年的隨訪(fǎng)結(jié)果提示，Ishak評(píng)分低分的患者比例顯著增加，證實(shí)了長(zhǎng)期抑制HBV可逆轉(zhuǎn)CHB患者肝纖維化和肝硬化。臨床研究提示替諾福韋對(duì)多種耐藥的患者抗病毒療效顯著，但部分出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥的患者在耐藥位點(diǎn)基因檢測(cè)時(shí)提示替諾復(fù)韋抗病毒敏感性下降，因此在選擇抗病毒藥物前有條件可先行病毒耐藥基因檢測(cè)[10]。如提示替諾福韋敏感下降，可聯(lián)合恩替卡韋治療達(dá)到長(zhǎng)期有效抑制HBV復(fù)制的目的,尤其在前期抗病毒應(yīng)答欠佳的情況下，及時(shí)進(jìn)行病毒耐藥基因檢測(cè)有助于精準(zhǔn)選擇抗病毒藥物。

本研究發(fā)現(xiàn)，2例患者發(fā)生消化道反應(yīng)可以通過(guò)增進(jìn)優(yōu)質(zhì)蛋白飲食并給予胚寶等溫補(bǔ)肝腎提高免疫功能予以糾正，1例輕度低磷血癥經(jīng)飲食營(yíng)養(yǎng)調(diào)整也得到糾正。未見(jiàn)相關(guān)腎損傷，考慮觀(guān)察時(shí)間較短，可能隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，累計(jì)副作用會(huì)疊加，臨床尚需進(jìn)一步觀(guān)察。患者的不良反應(yīng)主要以上消化道反應(yīng)為主，可通過(guò)相應(yīng)的措施糾正，但長(zhǎng)期用藥的安全性因觀(guān)察時(shí)間較短,尚待進(jìn)一步觀(guān)察。