HCV感染獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后的隨訪原則

石慶陽(yáng) 饒慧瑛

丙型肝炎病毒(HCV)主要通過血液傳播、性傳播、母嬰傳播等途徑在人群之間流行。HCV感染人體可以引起急性和慢性丙型肝炎，其中慢性丙型肝炎已成為全球健康問題，影響全球1.84億人[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計(jì)數(shù)據(jù)，全球在2015年有7 100萬慢性HCV感染者[2]。HCV分為不同的基因型及亞型，基因1型是主要的流行類型，基因3型在南亞很常見，而基因4型在中非及中東的患病率最高，直接抗病毒藥物(DAA)治療時(shí)代，基因3型尤其是3b型的治療效果略差。丙型肝炎患者通過積極的DAA抗病毒治療，95%以上能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，但仍應(yīng)警惕一部分已獲得SVR的患者病情可能進(jìn)展[3]。在慢性丙型肝炎患者中，出現(xiàn)進(jìn)展期肝纖維化導(dǎo)致肝硬化、失代償甚至肝癌是大多數(shù)HCV相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因，識(shí)別這一類患者并進(jìn)行積極的隨訪是提高丙型肝炎患者生存率和生活質(zhì)量的重要保障。

一、丙型肝炎患者的治療現(xiàn)狀

由于預(yù)防性疫苗的缺乏，要控制丙型肝炎的流行，最重要的是從源頭上遏止，例如規(guī)范血液制品的管理、避免醫(yī)源性損傷，做好群眾教育，做到針對(duì)特定人群的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”[3]。在明確肝臟病變是由HCV感染引起的患者中，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，既往為聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林，現(xiàn)在為無干擾素、無利巴韋林、全口服DAAs治療。DAAs是慢性丙型肝炎治療方案的一大變革，藥物類型包括泛基因型治療藥物和基因型特異性治療藥物。采用基因型特異性方案的患者需要檢測(cè)基因型來選擇DAAs藥物，而采用泛基因型DAAs方案的患者，如果當(dāng)?shù)鼗?b型流行率低于5%，可不檢測(cè)基因型，直接采用泛基因型治療藥物。各種DAAs藥物的上市為HCV抗病毒治療提供了多種可選擇方案[4]，治療后的病毒清除率達(dá)到95%以上，并且隨著全球一些國(guó)家藥品價(jià)格的下降或者納入醫(yī)療保險(xiǎn)，DAAs藥品的可及性得到了很大的改善，包括我國(guó)在內(nèi)。

二、丙型肝炎患者獲得SVR后仍有肝臟疾病進(jìn)展的可能

持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)，即丙型肝炎患者經(jīng)規(guī)范的抗病毒治療，停藥后12周或者24周在血清或血漿中無法檢測(cè)到HCV RNA，標(biāo)志著患者達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。蘇格蘭的一項(xiàng)研究表明，相比于未獲得SVR的群體，獲得SVR的患者發(fā)展為肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)降低了86%[5]。在大部分患者中，獲得SVR提示預(yù)后良好，然而仍有一些患者發(fā)展為肝硬化、失代償甚至肝癌[5]，對(duì)這類患者而言，早期識(shí)別和后期隨訪至關(guān)重要。丙型肝炎患者開始抗病毒治療前的肝臟病變程度對(duì)其預(yù)后具有重要影響，肝臟纖維化程度越輕，其獲得SVR后的臨床預(yù)后越好，肝臟纖維化程度越重其獲得SVR后的臨床預(yù)后越差。抗病毒治療前沒有顯著肝纖維化的患者，經(jīng)過治療獲得SVR后，肝臟病變可以完全逆轉(zhuǎn)，獲得真正的治愈，將來不用進(jìn)行丙型肝炎疾病進(jìn)展的專科隨訪。而已經(jīng)存在顯著肝纖維化甚至肝硬化的患者，例如計(jì)劃肝移植的MELD評(píng)分較低的患者，治療獲得SVR后可能不再需要進(jìn)行肝移植而可選擇保守治療[6]，但仍有再次需要肝移植的可能。也就是說，這類顯著肝纖維化和肝硬化的患者雖然獲得SVR，但是仍有一些患者疾病會(huì)進(jìn)展，需要嚴(yán)密隨訪。無論患者的肝臟狀態(tài)如何，獲得SVR仍然是有益的，無論處于肝病任何階段，只要HCV RNA陽(yáng)性，均應(yīng)進(jìn)行積極的DAAs抗病毒治療。

其他合并癥，如肥胖、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、酒精濫用等，也對(duì)丙型肝炎患者獲得SVR后的預(yù)后有一定影響。德國(guó)一項(xiàng)納入1 477例丙型肝炎患者的多中心研究表明，獲得SVR后的患者仍有15%的比例存在ALT水平高于正常的情況，而體質(zhì)指數(shù)(BMI)的增加對(duì)ALT升高具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值[7]，但BMI增加是否與肝癌患病率和死亡率的升高有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)[8]。非酒精性脂肪性肝病是最常見的慢性肝病，也是全球肝臟相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因[5]。合并脂肪肝的丙型肝炎患者肝纖維化進(jìn)程會(huì)加快，從而導(dǎo)致肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]，獲得SVR后ALT也有升高趨勢(shì)。HCV感染人體后除了引起肝臟相關(guān)的炎癥反應(yīng)外，還干擾體內(nèi)的糖代謝過程，導(dǎo)致患者有發(fā)展為2型糖尿病的可能[9]，而本身合并2型糖尿病的患者其抗病毒治療效果也會(huì)受到影響。此外，2型糖尿病也是獲得SVR后肝癌發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。肝臟與酒精的體內(nèi)代謝密切相關(guān)，達(dá)到臨床定義水平的酒精濫用對(duì)肝臟的損傷不言而喻，法國(guó)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，在經(jīng)DAAs治療獲得SVR的患者中，過量酒精攝入與肝癌的發(fā)生有關(guān)[11]。

三、丙型肝炎患者獲得SVR后疾病發(fā)展的預(yù)測(cè)模型

丙型肝炎患者經(jīng)抗病毒治療獲得SVR并不等同于所有患者獲得完全治愈，仍有部分患者發(fā)展為肝硬化、失代償和肝癌的可能。目前我國(guó)指南建議，對(duì)于未治療或治療失敗(即未獲得SVR或復(fù)發(fā))的患者，以及進(jìn)展期肝纖維化(F3)和肝硬化患者，無論是否獲得SVR都應(yīng)定期隨訪，EASL指南也建議對(duì)所有進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的患者定期隨訪[5]，而AASLD/IDSA指南提出對(duì)無肝硬化但存在進(jìn)展期肝纖維化患者的監(jiān)測(cè)，可考慮基于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方案[12]。我國(guó)指南目前推薦的進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者獲得SVR后的隨訪方案為，每6個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白，有肝硬化基礎(chǔ)的患者還應(yīng)每年復(fù)查一次內(nèi)鏡觀察食管胃底靜脈曲張的情況。但是，國(guó)際上針對(duì)已獲得SVR而尚未進(jìn)展為肝硬化的進(jìn)展期肝纖維化患者的病情評(píng)估和隨訪方案尚未達(dá)成共識(shí)。也有研究者提出應(yīng)該進(jìn)行基于個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但具體的隨訪頻率和時(shí)間尚無定論[5]。國(guó)外一項(xiàng)最新的回顧性研究表明，在48 135例經(jīng)抗病毒治療獲得SVR的退伍老兵中，10年內(nèi)發(fā)展為肝癌的比例仍然顯著[13]。由此可見，對(duì)于丙型肝炎患者，我們除了要實(shí)現(xiàn)病毒的清除，還應(yīng)該積極評(píng)估患者的預(yù)后情況，進(jìn)而做到有的放矢地隨訪監(jiān)測(cè)。

目前臨床上常用來評(píng)估肝臟病變程度的評(píng)分系統(tǒng)包括Child-Pugh評(píng)分、FIB-4指數(shù)、APRI評(píng)分、MELD評(píng)分等，這些評(píng)分系統(tǒng)各有側(cè)重，但大都局限于肝臟本身的病變而忽略了其他因素如合并癥對(duì)患者預(yù)后的影響。其中MELD評(píng)分主要適用于終末期肝病的評(píng)估，評(píng)分>12分提示預(yù)后不良[14]，但該評(píng)分未納入肝硬化失代償期的關(guān)鍵特征，如腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。研究表明，對(duì)于MELD評(píng)分≤18的患者經(jīng)藥物治療獲得SVR后預(yù)后也不樂觀[15]，且對(duì)MELD評(píng)分高的患者進(jìn)行抗病毒治療有可能導(dǎo)致其不再符合肝移植的條件。一項(xiàng)針對(duì)18 076例退伍士兵的研究證明[16]，獲得SVR后肝癌發(fā)生的平均隨訪時(shí)間為2.9年，F(xiàn)IB-4/APRI評(píng)分持續(xù)在較高水平的肝硬化患者肝癌發(fā)生率為3.3%～6.5%/年，隨訪過程中FIB-4/APRI評(píng)分呈下降趨勢(shì)的肝硬化患者的肝癌發(fā)生率也保持在1.9%/年以上，而低評(píng)分的肝硬化患者肝癌發(fā)生率<1%/年。

有研究者根據(jù)丙型肝炎患者的基線特征開發(fā)了BE3A評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括BMI>25 kg/m2、肝性腦病、腹水、ALT<60 U/L、血清白蛋白<3.5 g/L，每項(xiàng)各占一分，評(píng)分越高則預(yù)后越差。評(píng)分≤1分的患者有75%的比例經(jīng)治療后肝功能可以恢復(fù)到Child-Pugh A級(jí)，而評(píng)分為4分和5分的患者該比例分別為25%和<5%[14]。BE3A評(píng)分系統(tǒng)的不足在于僅對(duì)評(píng)分為5分和4分的人群具有重要的臨床意義，可用于決定是否需要進(jìn)行肝臟移植而非保守治療，但對(duì)于較低評(píng)分人群則缺乏一定的區(qū)分度，無法評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來自?shī)W地利的研究[17]推薦使用門靜脈高壓的無創(chuàng)標(biāo)志物，包括肝臟彈性成像技術(shù)和vWF/血小板計(jì)數(shù)比例，來替代評(píng)估獲得SVR后仍有肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)的丙型肝炎患者，在納入研究的284例患者中，這兩種標(biāo)志物都是獲得SVR后肝臟失代償?shù)莫?dú)立預(yù)測(cè)因子，可以發(fā)現(xiàn)失代償風(fēng)險(xiǎn)低的患者。

為了全面評(píng)估丙型肝炎患者的預(yù)后情況，理想的評(píng)分體系應(yīng)該包括患者的基線特征(如年齡、性別、是否合并其他肝臟疾病，以及肥胖、2型糖尿病等對(duì)肝臟產(chǎn)生影響的合并癥)、血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)(如ALT、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、GGT[11]、甲胎蛋白)以及非侵襲性的肝纖維化指標(biāo)(腹部超聲診斷、FIB-4指數(shù)/APRI評(píng)分)等[4]。如何開發(fā)出一個(gè)合理且適用于臨床的評(píng)分系統(tǒng)，識(shí)別出已處于肝臟疾病進(jìn)展階段患者以外的其他高風(fēng)險(xiǎn)患者，規(guī)律隨訪監(jiān)測(cè)，對(duì)提高丙型肝炎患者生存率和生活質(zhì)量具有重要意義，這也是值得我們關(guān)注和研究的方向。

控制和改善HCV的流行現(xiàn)狀是世界人民共同的責(zé)任，世界衛(wèi)生組織(WHO)計(jì)劃于2030年實(shí)現(xiàn)HCV新發(fā)感染減少90%、死亡率降低65%、診斷率和治療率分別達(dá)到90%和80%。DAAs的出現(xiàn)為HCV的治療帶來了重大變革，但要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)仍會(huì)遇到各種挑戰(zhàn)[3]。HCV感染知曉率低、HCV疫苗缺乏、中低收入國(guó)家HCV RNA檢測(cè)成本過高，隨訪方案不完善等都為實(shí)現(xiàn)HCV的根除帶來阻礙。要解決這些問題，我們還有很長(zhǎng)的路要走。