抗體藥物偶聯(lián)物：腫瘤治療領(lǐng)域的“魔術(shù)子彈”

朱梅英

（榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司，山東 煙臺 264006）

抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）的設(shè)計(jì)理念由來已久，100 年前科學(xué)家們就提出了“魔術(shù)子彈”（magic bullet）的理論，希望藥物可以借助引導(dǎo)系統(tǒng)輸送到特定靶向部位發(fā)揮作用。如今，ADC 可理解為：通過將靶點(diǎn)特異的單克隆抗體（以下簡稱“單抗”）與細(xì)胞毒活性的載藥[也稱有效載荷（payload）]通過連接子（linker）連接，將高效的細(xì)胞毒藥物直接遞送到腫瘤靶部位殺傷或消滅病灶細(xì)胞，并且能顯著降低小分子藥物的全身毒性，從而提高治療安全窗。自2010 年以來，不論是專利申請量還是進(jìn)入臨床試驗(yàn)的ADC 均快速增加，且在2019—2020 年期間，經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市的ADC 數(shù)量較以往20 年增加了1 倍，累積達(dá)到9 個(gè)，其中5 個(gè)ADC 被用于血液學(xué)腫瘤相關(guān)適應(yīng)證的治療，4 個(gè)適用于實(shí)體腫瘤適應(yīng)證。全球已開展的ADC 臨床研究已接近200 項(xiàng)。我國已有20 多個(gè)ADC 進(jìn)入臨床不同階段研究，熱度較高的靶點(diǎn)包括：HER2（10 個(gè)）、cMet（4 個(gè)）及滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2（Trop-2，3 個(gè)）等。近些年隨著ADC 的獲批上市，該類藥物成為當(dāng)前全球生物技術(shù)藥物研發(fā)最為火熱的技術(shù)領(lǐng)域之一，并為癌癥的治療提供了一種有效手段。ADC 的技術(shù)研發(fā)極大推動了其臨床應(yīng)用。ADC 將生物大分子和化學(xué)小分子兩大領(lǐng)域有機(jī)結(jié)合起來，是一個(gè)多學(xué)科交叉的領(lǐng)域，既需要生物學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)等專業(yè)的通力合作，也需要學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的有效銜接，通過降低失敗率將更多治療窗寬、安全有效的ADC 分子從實(shí)驗(yàn)室推向臨床應(yīng)用，讓更多患者受益。

1 抗體藥物偶聯(lián)物的技術(shù)研發(fā)

ADC 由單抗通過化學(xué)連接子與細(xì)胞毒性化合物連接而成，且同一個(gè)抗體分子可以連接多個(gè)拷貝的細(xì)胞毒分子，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性的有效載荷輸送至所需的作用位點(diǎn)，減少全身毒性。當(dāng)ADC 與腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原結(jié)合時(shí)，會被內(nèi)吞并經(jīng)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，釋放細(xì)胞毒素導(dǎo)致細(xì)胞死亡。與傳統(tǒng)化療相比，ADC 具有更寬的治療窗，這使得高毒性、不具有成藥性的化合物分子成功蛻變?yōu)椤澳g(shù)子彈”的核心部件，成為藥物化學(xué)家們探尋的明星分子。然而，若要最大限度地發(fā)揮效力并減少脫靶（offtarget）毒性仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。為了在安全性和有效性之間達(dá)到最佳平衡，ADC 每個(gè)組成部分的持續(xù)優(yōu)化是促進(jìn)ADC 日益成功的不竭動力。定點(diǎn)偶聯(lián)在擴(kuò)大ADC 治療窗方面成為較為顯著的研發(fā)趨勢，小型抗體、多靶點(diǎn)抗體以及有效載荷的多元化為更廣泛的治療靶標(biāo)選擇和疾病領(lǐng)域提供了更多選擇。

1.1 抗體與靶標(biāo)抗原

抗體作為ADC 中的原件，其識別的理想抗原表位應(yīng)是細(xì)胞外的，以便于結(jié)合后形成的復(fù)合物可通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞而實(shí)現(xiàn)內(nèi)化，從而釋放有效載荷發(fā)揮藥效。理想的靶抗原應(yīng)均勻、穩(wěn)定地表達(dá)于靶細(xì)胞表面，不脫落或具有較少的游離抗原，并在健康組織上低表達(dá)，以限制脫靶毒性。盡管ADC 可以通過介導(dǎo)旁觀者殺傷效應(yīng)殺傷鄰近靶細(xì)胞而發(fā)揮作用，但由于不同腫瘤組織類型的差異、靶標(biāo)表達(dá)差異、與抗體親和力差異以及細(xì)胞內(nèi)吞和胞內(nèi)定位釋放等差異，使得ADC 的療效與其靶標(biāo)豐度的相關(guān)性仍有很大的研究和探索空間。

已經(jīng)批準(zhǔn)上市的ADC 中，針對HER2 的ADC有2 個(gè)，羅氏公司的Kadcyla（T-DM1）和第一三共的 Enhertu（DS-8201），均以曲妥珠單抗（赫賽?。┳鳛榭贵w原件。HER2 是孤兒受體，在腫瘤細(xì)胞上過度表達(dá)的HER2蛋白是正常組織中的100倍以上，且單位細(xì)胞中的拷貝數(shù)接近200 萬，其高表達(dá)豐度成為非常理想的實(shí)體瘤治療靶標(biāo)。而治療血液腫瘤的ADC 針對的靶標(biāo)CD33、CD30、CD22、CD79b和BCMA 均是譜系特異性的標(biāo)志物，在目標(biāo)腫瘤細(xì)胞群中表達(dá)基本一致。

抗體的功能區(qū)包括兩部分，識別特定抗原的Fab區(qū)和介導(dǎo)免疫細(xì)胞效應(yīng)的Fc 恒定區(qū)，F(xiàn)c 區(qū)還具有結(jié)合新生兒受體（FcRn）從而延長抗體免疫球蛋白分子半衰期的效應(yīng)。ADC 分子的抗體部分，目前均為人源化或人源抗體，以期減少免疫原性，且抗體可以被細(xì)胞內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，降解釋放毒素分子。高親和力和快速內(nèi)化的抗體在實(shí)體瘤治療中可能因ADC 分子的快速降解而限制了其穿透腫瘤實(shí)質(zhì)的能力。而非內(nèi)化的ADC 還可通過旁觀者殺傷效應(yīng)顯示治療效果；至于抗體Fc 端介導(dǎo)的免疫功能，如抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP），作為裸抗體藥物時(shí)，這些作用對于發(fā)揮特定藥效非常必要，而作為ADC 分子時(shí)，這些作用是否會帶來脫靶毒性就成了藥物研發(fā)者要考慮的問題。為了增加病灶靶細(xì)胞的結(jié)合特異性和藥物在病灶區(qū)域的富集能力，雙特異抗體也被應(yīng)用于ADC 的設(shè)計(jì)開發(fā)中，以擴(kuò)大受益人群，為特定單靶標(biāo)表達(dá)水平較低的患者提供治療選擇。小型化抗體，如：Fab抗體、單鏈可變片段ScFv 以及納米抗體因其較強(qiáng)的實(shí)體腫瘤穿透力和較快的腎臟清除率，在改善治療窗方面也為ADC 藥物設(shè)計(jì)提供了選擇。

1.2 連接子

為保證有效載荷在體循環(huán)過程中附著于抗體分子上，而在病灶靶細(xì)胞可經(jīng)內(nèi)吞釋放，連接子發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并極大影響了ADC 分子的體循環(huán)穩(wěn)定性、藥動學(xué)和藥效學(xué)特性以及治療窗等。大多數(shù)ADC 具有可切割的連接子，獲批上市的9 個(gè)ADC 中有7個(gè)采用了可裂解連接子，通過利用細(xì)胞生理環(huán)境，經(jīng)還原、pH 敏感水解或蛋白酶解連接子而釋放細(xì)胞毒素。不可裂解連接子則需依靠ADC 分子內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體后將抗體蛋白分子徹底酶解、釋放毒素分子。根據(jù)現(xiàn)有的研究可以達(dá)成的共識是，對于可自由跨膜的疏水性化學(xué)毒素分子，采用可裂解連接子可以改善旁觀者殺傷效應(yīng)，即非極性的毒素分子從ADC 釋放后跨越生物膜進(jìn)入鄰近細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。而不可裂解連接子進(jìn)入細(xì)胞后經(jīng)溶酶體降解所釋放的毒素分子存在多種衍生物，最常見的是通過連接子連有一個(gè)氨基酸殘基的毒素分子，其極性的增加（包括有效載荷本身）使得自身很難實(shí)現(xiàn)跨生物膜擴(kuò)散，旁觀者殺傷效應(yīng)也幾乎可以忽略。

另外，連接子也決定了ADC 分子采取的偶聯(lián)策略。在天然抗體分子結(jié)構(gòu)中，可供選擇的偶聯(lián)策略有2 種，即賴氨酸的氨基偶聯(lián)和半胱氨酸的巰基偶聯(lián)。已批準(zhǔn)的ADC 中有3 個(gè)采用了賴氨酸偶聯(lián)策略，6 個(gè)則采用了半胱氨酸偶聯(lián)策略。偶聯(lián)策略和偶聯(lián)位點(diǎn)的選擇，對于特定ADC 分子的藥效和毒性至關(guān)重要，因?yàn)樗幙贡龋―AR）以及其變異性（0 ～ 8）對ADC 分子的治療窗都有重要影響。理論上較高的DAR 值對應(yīng)更強(qiáng)的藥效，然而隨著DAR 值增加，ADC 的疏水性以及抗體分子天然結(jié)構(gòu)受到的影響也會增加，最終導(dǎo)致藥物分子的清除率增高，體內(nèi)半衰期降低。為了克服ADC 分子的異質(zhì)性帶來的種種問題，近年來定點(diǎn)偶聯(lián)策略的開發(fā)和應(yīng)用顯著增加，包括使用基因工程在特定位點(diǎn)引入半胱氨酸、非天然氨基酸，酶輔助催化和糖鏈重塑等。采用定點(diǎn)偶聯(lián)策略，將極大增加產(chǎn)品同質(zhì)性并可能拓寬治療窗。

在ADC 分子的設(shè)計(jì)中存在的另一個(gè)挑戰(zhàn)是有效載荷分子的疏水性。對于整體分子而言，局部疏水性的增加可能導(dǎo)致水溶性改變，引發(fā)聚體產(chǎn)生、肝臟清除增加等問題。通過連接子的優(yōu)化如采用親水性的聚乙二醇（PEG）連接子，可以起到平衡有效載荷疏水性作用，從而調(diào)節(jié)分子的整體性質(zhì)，增加親水性、提高水溶性，并實(shí)現(xiàn)提高藥物分子穩(wěn)定性和改善藥動學(xué)特性的目的。針對ADC 常見的一種耐藥機(jī)制也與疏水性相關(guān)，即癌細(xì)胞上調(diào)多藥耐藥蛋白1（MDR1）的表達(dá)，其具有轉(zhuǎn)運(yùn)疏水化合物的特性。通過增加連接子的親水性平衡有效載荷疏水性，對ADC 克服耐藥機(jī)制也有一定的改善作用。

1.3 有效載荷和藥抗比選擇

偶聯(lián)在ADC 分子中的有效載荷通常具有高效的細(xì)胞毒作用。當(dāng)從ADC 釋放時(shí)，在皮摩爾水平即可發(fā)揮細(xì)胞殺傷效應(yīng)。其中最常見的是微管抑制劑，如澳瑞他汀類[一甲基澳瑞他汀E（MMAE）、一甲基澳瑞他汀F（MMAF）]和美登素類（DM1、DM4）。已上市的ADC，除了Enhertu 和Trodelvy選擇了干擾DNA 復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑外，其他均選擇了微管抑制劑，而且處于臨床研究階段的ADC 超過半數(shù)選擇了微管抑制劑。其他有效載荷，除了前述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑外，還包括DNA 烷化劑和交聯(lián)劑、RNA 聚合酶抑制劑等，臨床及上市藥物中接近20%，還有10%左右的ADC 其載藥機(jī)制未公布。除了傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素，越來越多的化學(xué)分子被應(yīng)用于ADC 分子設(shè)計(jì)。例如，Toll 樣受體（TLR）和干擾素基因刺激蛋白（STING）激動劑，被用作激活型ADC 分子的有效荷載，用于激活抗腫瘤免疫反應(yīng)；與小RNA 或DNA 偶聯(lián)的新型抗體-寡核苷酸結(jié)合物是另一種很有前途的抗體偶聯(lián)策略。

ADC 的最佳DAR 取決于有效荷載的效力。對于微管抑制劑類的澳瑞他汀類和美登素類，其殺傷細(xì)胞的IC50不到1 nmol · L-1，DAR 選擇通常約為4，較低的DAR 可能導(dǎo)致活性喪失，較高的DAR 往往導(dǎo)致毒性增加。而對于極強(qiáng)的毒素如二聚吡咯開苯并吖庚三烯（PBD）類，其IC50可達(dá)到飛摩爾級，偶聯(lián)該類毒素的ADC 分子其DAR 一般選擇2。相反，對于一些作用溫和的細(xì)胞毒素，其DAR 值甚至可以高達(dá)10 ～20，當(dāng)然這需要連接子和偶聯(lián)技術(shù)的配合才能實(shí)現(xiàn)。

有效載荷的多樣性和不斷發(fā)展的偶聯(lián)技術(shù)使得ADC 應(yīng)用越來越廣泛。除了近年來與免疫監(jiān)控點(diǎn)單抗藥物聯(lián)合應(yīng)用治療腫瘤外，越來越多的抗體被用來治療腫瘤以外的適應(yīng)證，如抗生素偶聯(lián)的抗菌ADC 以及糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)的用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的ADC。隨著抗體作為載藥工具被越來越多的藥物研發(fā)人員所利用，ADC 的應(yīng)用范圍和廣度隨著有效載荷作用機(jī)制的多樣化會繼續(xù)擴(kuò)大。

ADC 在抗體結(jié)構(gòu)、偶聯(lián)策略、載藥方面具有眾多而廣泛的選擇性。任何一方面的選擇和調(diào)整都是以獲得最佳治療窗為目的。在此過程中多個(gè)專業(yè)需要密切配合，需要深入理解ADC 分子結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，需要應(yīng)用生物分析技術(shù)對結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行表征，需要考察ADC 在體內(nèi)的穩(wěn)定性、代謝和分布以及分子結(jié)構(gòu)的變化，抗藥物抗體（ADA）產(chǎn)生與表征，以及ADA 產(chǎn)生對藥物安全性和有效性的影響等。過去的10 年里，ADC 涉及的各個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展使ADC 成為一個(gè)特定的生物技術(shù)制藥分類，不論從技術(shù)研究、專利申請還是臨床研究角度來看，ADC 均已成為最熱的藥物研發(fā)領(lǐng)域之一，隨著研發(fā)熱度的增加，ADC 的數(shù)量及其臨床應(yīng)用將持續(xù)增長。

2 獲批上市抗體藥物偶聯(lián)物的臨床數(shù)據(jù)

Brentuximab vedotin（代號：SGN-35，商品名：Adcetris）是由西雅圖基因公司（Seattle Genetics，后更名為Seagen）開發(fā)的將抗CD30 嵌合單抗通過蛋白酶可裂解連接子與微管抑制劑MMAE 偶聯(lián)得到的ADC，平均每個(gè)抗體分子偶聯(lián)4個(gè)MMAE（DAR為4）。本品于2011 年獲FDA 加速批準(zhǔn)[歐洲藥品管理局（EMA）]于2012 年批準(zhǔn)），用于治療自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或難治性CD30 陽性霍奇金淋巴瘤及復(fù)發(fā)或難治性全身間變性大細(xì)胞淋巴瘤?；羝娼鹆馨土龌颊邔Ρ酒房陀^緩解率（ORR）達(dá)73%（74/102），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.7 個(gè)月，33 例（32%）完全緩解（CR）。全身間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者對本品的ORR 達(dá)86%（50/58），中位DOR 為12.6 個(gè)月，33 例（57%）CR。截至目前，本品已批準(zhǔn)的適應(yīng)證還包括既往接受過至少1 種多藥化療方案但失敗的系統(tǒng)性漸變單細(xì)胞淋巴瘤。

Trastuzumab emantensin（代號：T-DM1，商品名Kadcyla）是將曲妥珠單抗（trastuzumab）通過非還原性硫醚連接子與微管抑制劑DM1 結(jié)合而得到，每分子抗體通過賴氨酸偶聯(lián)3 ～ 4 個(gè)DM1 分子。2013 年2 月，F(xiàn)DA 和EMA 基于EMILIA 研究的數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)T-DM1 用于既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇治療的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在另一項(xiàng)名為TH3RESA 的研究中，受試者為既往接受過2 種或2 種以上HER2 靶向治療方案（即曲妥珠單抗或拉帕替尼）和紫杉醇治療的晚期HER2 陽性乳腺癌患者，研究目的是進(jìn)一步比較T-DM1（n= 404）與已有治療藥物（即任何獲批過的全身治療，n= 198）的療效。最終分析表明，T-DM1 治療顯著提高了總體生存率，T-DM1 與已有治療藥物組的中位總生存期（OS）分別為22.7 和15.8 個(gè)月。無論是EMILIA 還是TH3RESA，均顯示了T-DM1 在既往接受過多種治療（包括HER2 靶向治療）的患者中的有效性。

Inotuzumab ozogamicin（商品名：Besponsa）由抗CD22 人源化IgG4 單抗通過酸不穩(wěn)定連接子（低pH 可水解斷裂）與卡奇霉素衍生物ozogamicin 偶聯(lián)而成，每個(gè)抗體分子平均偶聯(lián)6 個(gè)有效載荷。CD22 是一種B 細(xì)胞特異性跨膜唾液糖蛋白，負(fù)責(zé)B 細(xì)胞的激活和調(diào)控，其表達(dá)僅限于B 細(xì)胞系，并在大多數(shù)B 淋巴樣惡性疾病中表達(dá)。ADC 分子結(jié)合抗原后被細(xì)胞迅速內(nèi)化、轉(zhuǎn)運(yùn)并在溶酶體內(nèi)斷裂連接子，有效載荷在細(xì)胞內(nèi)還原為活性形式，與DNA小溝結(jié)合誘導(dǎo)雙鏈DNA 斷裂、細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。本品于2017 年8 月獲得 FDA 和EMA 批準(zhǔn)，用于成人復(fù)發(fā)或難治性B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，本品與標(biāo)準(zhǔn)化療的ORR 分別為81%和29%，無進(jìn)展生存期（PFS）分別為5.0 和1.8 個(gè)月，OS 分別為7.7 和6.7 個(gè)月。肝毒性是Besponsa 的主要不良事件，作為黑框警告列入標(biāo)簽。在2 年及以上的隨訪中，OS 為29.6 個(gè)月。

Gemtuzumab ozogamicin（簡稱：GO，商品名：Mylotarg）是由抗CD33 人源化IgG4 單抗通過酸不穩(wěn)定的連接子與ozogamicin 偶聯(lián)而成，每個(gè)抗體分子平均偶聯(lián)2 ～ 3 個(gè)有效載荷。FDA 曾于2000 年批準(zhǔn)本品作為孤兒藥，用于治療復(fù)發(fā)CD33 陽性急性髓系白血病。然而嚴(yán)重的安全性問題導(dǎo)致其于2010年撤市，隨后經(jīng)研究者獨(dú)立臨床研究和劑量調(diào)整策略后，于2017 年9 月獲得FDA 重新批準(zhǔn)上市（2018年獲EMA 批準(zhǔn)），適應(yīng)證為聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷治療15 歲以上急性髓系白血病患者。劑量調(diào)整后的用藥策略并不影響GO 的臨床療效，反而降低了高劑量帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。與GO 相關(guān)的嚴(yán)重不良事件包括肝毒性（包括竇阻塞綜合征，被列為黑框警告），輸液相關(guān)反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)）和出血。

Polatuzumab vedotin（商品名：Polivy）采用人源化抗CD79b 單抗，其偶連的連接子-有效載荷均與SGN-35 相同，該ADC 被用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。2019 年6 月FDA 基于一項(xiàng)全球隨機(jī)臨床研究，加速批準(zhǔn)本品與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合治療至少接受過2 次前期治療的復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者。在ADC 聯(lián)合治療組中，40 例患者中有16 例（40%）CR，而苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療組的40 例患者中有7 例（18%）CR；聯(lián)合治療組中25 例患者中有16 例（64%）的DOR 超過6 個(gè)月，而苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療組的10 例患者中有3 例（33%）的DOR 超過6 個(gè)月。該藥物獲得FDA 突破性療法認(rèn)定和加速審批，并同樣被EMA 授予優(yōu)先藥物資格（PRIME）。其他臨床研究還包括用于非霍奇金淋巴瘤治療和彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的一線治療。

Enfortumab vedotin（ 簡稱：EV， 商品名：Padcev）由抗連接蛋白（nectin-4）人源化抗體通過酶可裂解連接子與MMAE 偶聯(lián)而成，其偶聯(lián)策略同SGN-35 和Polivy，是基于Seagen 偶聯(lián)技術(shù)的第3 個(gè)獲批上市的ADC，于2019 年11 月獲FDA 批準(zhǔn)，用于治療曾接受含鉑化療或PD-1/PD-L1 抑制劑治療的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，給藥方式為1.25 mg · kg-1（最大劑量125 mg），靜脈注射，28 d 為1 個(gè)療程，于第1、8 和15 d 各給藥1 次， 直至疾病進(jìn)展或因毒副作用患者不能耐受為止。在一項(xiàng)單臂、多中心的關(guān)鍵Ⅱ期臨床研究（NCT03219333）中，125 例曾應(yīng)用鉑類藥物及抗PD-1/PD-L1 藥物治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受EV 治療，其中位隨訪時(shí)間為10.2 個(gè)月。結(jié)果顯示，ORR為44%，其中CR 率為12%，部分緩解（PR）率為32%，中位PFS 為5.8 個(gè)月，中位緩解時(shí)間為7.6 個(gè)月。研究還發(fā)現(xiàn)無論患者是否出現(xiàn)PD-L1 抗體耐藥或是肝臟轉(zhuǎn)移，EV 均能給患者帶來相似的緩解。

Trastuzumab deruxtecan（ 代號：DS-8201， 商品名：Enhertu）是第2 個(gè)獲批上市的靶向HER2 的ADC。其抗體部分與T-DM1 相同，即曲妥珠單抗，但連接子、有效載荷及偶聯(lián)策略均不同于T-DM1。DS-8201 是通過一種可特異性酶解的四肽連接子將曲妥珠單抗的IgG1 與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑喜樹堿衍生物（DX-8951 derivative，DXd）偶聯(lián)而成。2019 年12 月，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)其上市，用于治療有轉(zhuǎn)移性疾病且已接受過2 種及以上抗HER2 藥物治療方案的HER2 陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。DS-8201 中的曲妥珠單抗可特異性地與腫瘤細(xì)胞表面HER2 受體結(jié)合，使DS-8201a 內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶水解多肽鏈即釋放出DXd，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的活性，進(jìn)而引發(fā)DNA損傷和細(xì)胞凋亡，發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。一項(xiàng)全球、多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03248492），納入了既往接受T-DM1 治療但失敗的HER2 陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者184 例，受試者接受DS-8201（5.4 mg · kg-1，靜脈滴注，每3 周1次）單藥治療。結(jié)果顯示ORR 達(dá)到60.9%，疾病控制率（DCR）為97.3%，臨床受益率（CBR）為76.1%，中位DOR 為14.8 個(gè)月，中位PFS 為16.4個(gè)月?；谝陨吓R床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)了DS-8201 的上市。

Sacituzumab govitecan（商品名：Trodelvy?）是由靶向Trop-2 的人源化抗體通過可水解的連接子CL2A 與伊立替康活性代謝物SN38 偶聯(lián)而成，平均每個(gè)抗體分子偶聯(lián)7.6 個(gè)有效載荷。FDA 基于一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01631552），于2020 年4月加速批準(zhǔn)Trodelvy 用于三陰性乳腺癌的治療。給藥方案為10 mg · kg-1，靜脈滴注，于第1、8 d 給藥，21 d 為1 個(gè)療程，用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性。在162 例HER2 陰性患者中（三陰性乳腺癌108 例，ER 陽性54 例），ORR 為33%（3例CR，50 例PR），中位DOR 為8.3 個(gè)月，PFS 為5.6個(gè)月，OS 為13 個(gè)月。在ER 陽性的亞組中，ORR為31%（17 例PR），中位DOR 為7.4 個(gè)月（中位隨訪10 個(gè)月）。在69 例既往平均接受過5 次治療的患者中，ORR 為30%（19 例PR，2 例CR），中位DOR 為8.9 個(gè)月，藥物應(yīng)答出現(xiàn)在臨床治療早期，平均為1.9 個(gè)月，平均PFS 和OS 分別是6.0 和16.6個(gè)月。中性粒細(xì)胞下降和腹瀉是該藥物的主要不良反應(yīng)，已作為黑框警告列入說明書。其他多個(gè)適應(yīng)證的臨床研究正在開展中，其中復(fù)發(fā)難治的尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌獲FDA 突破性療法認(rèn)定。

Belantamab mafodotin-blmf（商品名：Blenrep）是由抗BCMA 去巖藻糖人源化IgG1 抗體通過非斷裂連接子與MMAF 偶聯(lián)而成，平均每分子抗體偶聯(lián)4 個(gè)有效載荷。2020 年8 月，F(xiàn)DA 基于一項(xiàng)隨機(jī)、開放、國際多中心、2 個(gè)劑量組的關(guān)鍵臨床研究（DREAMM-2）結(jié)果加速批準(zhǔn)了Blenrep 上市，單藥治療既往接受過至少4 種療法（包括抗CD38單抗、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。在既往接受7 線治療的患者（n= 97）中，本品治療的ORR 為31%，與既往療法（ORR 為15%）相比具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；6 個(gè)月分析時(shí)尚未達(dá)到中位DOR，73%的緩解者的DOR 不低于6 個(gè)月。

所有已批準(zhǔn)上市的ADC 均獲得了FDA 的特殊審評，這些被加速批準(zhǔn)的ADC 仍在繼續(xù)開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用于擴(kuò)大人群的驗(yàn)證、增加適應(yīng)證或向更前線推進(jìn)疾病治療的藥物選擇。從臨床成功的ADC 中可以給新藥研發(fā)者以啟迪，如何從藥物分子設(shè)計(jì)、藥動學(xué)特征指導(dǎo)臨床用藥和病例選擇，從而推動ADC 研發(fā)的成功。

3 本期文章點(diǎn)評

本期“抗體藥物偶聯(lián)物研發(fā)的策略與挑戰(zhàn)”專題，邀請了國內(nèi)多位來自工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的相關(guān)專家，結(jié)合自身研究領(lǐng)域?qū)Ξ?dāng)前ADC 研發(fā)領(lǐng)域的部分研究熱點(diǎn)和新近研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。煙臺邁百瑞國際生物醫(yī)藥有限公司首席科學(xué)官黃長江博士和榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司姜靜副教授等撰寫的《基于定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的抗體藥物偶聯(lián)物的臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)》一文，在介紹定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的基礎(chǔ)上總結(jié)了處于臨床研究階段的定點(diǎn)偶聯(lián)ADC的臨床數(shù)據(jù)，對其臨床成功和失敗原因進(jìn)行了分析和討論，為ADC 分子從源頭設(shè)計(jì)提供了借鑒。沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院馬寧寧教授等撰寫的《定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)在抗體藥物偶聯(lián)物中的應(yīng)用》一文，對ADC 的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)行了全面介紹，指出定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)在特定DAR 值下提供均一性高、穩(wěn)定性好、批次間重現(xiàn)性高且具有更好的活性和藥動學(xué)特性的ADC。偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展與工藝的完善，對ADC 的發(fā)展具有極大的推動作用，使ADC 的應(yīng)用前景愈發(fā)樂觀。中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥物代謝研究中心劉李教授等從藥動學(xué)角度撰寫了《抗體藥物偶聯(lián)物藥動學(xué)研究進(jìn)展》一文，指出ADC 臨床藥動學(xué)行為絕非抗體或細(xì)胞毒藥物藥動學(xué)的簡單加和，其復(fù)雜的體內(nèi)藥動學(xué)行為正是ADC 藥物研發(fā)的主要著力點(diǎn)。該文總結(jié)了影響ADC 體內(nèi)藥動學(xué)的多方面因素以及體內(nèi)藥動學(xué)的常用生物分析手段，為ADC 藥動學(xué)和藥效學(xué)的合理預(yù)測提供了理論參考。藥渡（北京）醫(yī)藥信息咨詢有限公司李靖博士和劉恕博士等從ADC 專利角度撰寫了《抗體藥物偶聯(lián)物相關(guān)技術(shù)的專利分析》一文，結(jié)合當(dāng)前ADC 研發(fā)火熱的大背景，收集并分析ADC 相關(guān)技術(shù)的全球和中國專利申請情況，以幫助讀者了解ADC 技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀。該文從靶標(biāo)和小分子毒素藥物的選擇2 個(gè)方面出發(fā)，分析了技術(shù)發(fā)展趨勢，以及熱點(diǎn)靶標(biāo)和小分子毒素藥物；同時(shí)分析了ADC 相關(guān)技術(shù)的主要專利申請人的專利布局情況，為我國創(chuàng)新ADC 研發(fā)企業(yè)如何提升綜合競爭力提供了借鑒和建議。

以上4 篇文章涉及ADC 臨床試驗(yàn)、技術(shù)研發(fā)、藥動學(xué)研究和技術(shù)專利等多個(gè)研究熱點(diǎn)，每篇綜述的主題和關(guān)注點(diǎn)不盡相同，各具特色，較為全面地綜述了ADC 相關(guān)領(lǐng)域的新近研究進(jìn)展，并提出了每個(gè)領(lǐng)域當(dāng)前面臨的問題和挑戰(zhàn)，對ADC 研發(fā)有很好的借鑒和參考價(jià)值。

4 展望

ADC 自“魔術(shù)子彈”理念提出至今一直持續(xù)不斷地創(chuàng)新優(yōu)化并且獲得了極大改進(jìn)，使之成為癌癥治療領(lǐng)域的重要手段之一。雖然臨床研究并非一帆風(fēng)順，但研發(fā)人員鍥而不舍，不斷從過去的失敗和挫折中吸取教訓(xùn)并創(chuàng)造性地給出解決方案。隨著對該領(lǐng)域理解的深入，改善疏水特性的新型連接子、具有適宜的跨生物膜特性的化學(xué)載藥、免疫監(jiān)控點(diǎn)激活型雙功能ADC、提高靶向性的雙/多靶點(diǎn)ADC等多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展對ADC 發(fā)展成為腫瘤治療領(lǐng)域的“重磅炸彈”都起到了積極推動作用，尤其定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)呈現(xiàn)明顯而快速的發(fā)展趨勢，臨床失敗率預(yù)期會逐漸減少。同時(shí)，藥物研發(fā)者們也做好了繼續(xù)面對和解決新問題和困難的準(zhǔn)備。研發(fā)早期對疾病靶點(diǎn)和ADC 結(jié)構(gòu)-功能的深入洞察將有助于提高研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的控制能力。鑒于ADC 分子設(shè)計(jì)的多變量因素，充分利用自動化分子模擬可能會為藥物設(shè)計(jì)提供更充分的藥物結(jié)構(gòu)信息和選擇。而ADC 結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性也決定了其制造和質(zhì)量控制的復(fù)雜性，合同外包服務(wù)作為生物制藥行業(yè)的一個(gè)重要選擇，其穩(wěn)定可控的制造工藝可以為加速ADC 從實(shí)驗(yàn)室走向臨床提供一條快捷路徑。隨著認(rèn)知的不斷深入，ADC 的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)將更加合理、均一性將極大提高，體內(nèi)穩(wěn)定性將持續(xù)改善，從而降低毒副作用、提高藥效活性、擴(kuò)大治療窗，為腫瘤患者帶來新的希望。