展望2021：中國生物醫(yī)藥企業(yè)在不確定大環(huán)境中的創(chuàng)新機遇

孔令輝，邵黎明,2*

（1.復(fù)旦大學藥學院，上海 201203；2.上海市藥物研發(fā)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 201203）

2020 年，面對突發(fā)疫情、嚴峻的國際形勢和經(jīng)濟下行的宏觀環(huán)境，中國生物醫(yī)藥行業(yè)憑借持續(xù)政策改革帶來的機遇，逆境中迸發(fā)出創(chuàng)新活力，取得了一系列矚目成果：解析新冠病毒結(jié)構(gòu)，快速開發(fā)診斷試劑，疫苗研發(fā)處于世界前列；本土創(chuàng)新藥物成功走向世界，海外授權(quán)合作項目數(shù)量和交易總額均創(chuàng)歷史新高。2021 年，疫情的滯后影響和醫(yī)藥相關(guān)政策的全面實施將對生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展提出新的挑戰(zhàn)，困難中也蘊含著機遇。生物醫(yī)藥企業(yè)需持續(xù)激發(fā)創(chuàng)新活力，實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展，才能適應(yīng)充滿變革和競爭的行業(yè)新生態(tài)。

1 后疫情時代，挑戰(zhàn)與機遇并存

2020 年，新冠肺炎疫情對全球各國政治、經(jīng)濟、社會產(chǎn)生了巨大沖擊，生物醫(yī)藥行業(yè)也持續(xù)經(jīng)受考驗。在應(yīng)對疫情帶來的生產(chǎn)停滯、消費沖擊等挑戰(zhàn)的同時，我國生物醫(yī)藥行業(yè)快速調(diào)整布局，保障抗疫所需醫(yī)療物資和診斷試劑的供應(yīng)，重點攻關(guān)各類抗病毒藥物和新冠疫苗的研發(fā)，為國家和人民交出了一份合格的答卷。

新冠肺炎疫情在全球的快速擴散，嚴重阻礙了貿(mào)易往來和交流合作，部分國家甚至出現(xiàn)了“逆全球化”趨勢。后疫情時代國際形勢具有極大不確定性，經(jīng)濟與地緣政治緊張局勢將持續(xù)存在。疫苗相繼研發(fā)成功雖然能夠使疫情在一定程度上得到緩解，但病毒變異的潛在危機和疫情的滯后影響將逐漸顯現(xiàn)，生物醫(yī)藥行業(yè)將面臨持續(xù)的挑戰(zhàn)和增長的需求兩方面壓力。隨著產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化，在具有重大潛在危害的傳染性疾病防治領(lǐng)域進行布局，保障突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的藥品供應(yīng)，也將為我國生物醫(yī)藥企業(yè)帶來新的發(fā)展機遇[1]。

2 政策改革持續(xù)深化，激發(fā)企業(yè)創(chuàng)新潛能

2.1 三醫(yī)聯(lián)動改革持續(xù)，推動企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型

2020 年7 月16 日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革2020 年下半年重點工作任務(wù)》，明確2020 年下半年的重點任務(wù)包括健全藥品供應(yīng)保障體系，要求繼續(xù)完善藥品耗材采購政策，深化集中帶量采購制度改革。

隨著國家級藥品集中帶量采購常態(tài)化，低價傳遞效應(yīng)凸顯，中標藥品的價格降至歷史最低，集中采購也從藥品擴展到高值醫(yī)用耗材領(lǐng)域。此外，省級及跨省聯(lián)盟的集采還納入了尚未通過一致性評價的藥品，采購品種更加豐富，覆蓋市場更大，中選規(guī)則也不斷優(yōu)化，與國家集采形成互補，一同加速改變現(xiàn)有的藥品招標機制，重塑藥品價格體系和競爭格局。醫(yī)療、醫(yī)保、醫(yī)藥聯(lián)動改革帶來了前所未有的市場環(huán)境變化和生存挑戰(zhàn)，促使企業(yè)在激烈競爭中提升藥品質(zhì)量，突破現(xiàn)有生產(chǎn)模式，尋找新的發(fā)展抓手，進一步實現(xiàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型升級[2]。

2.2 醫(yī)保目錄動態(tài)更新，快速體現(xiàn)創(chuàng)新價值

2020 年12 月16 日，國家醫(yī)療保障局組織的2020 年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整談判結(jié)束，此次談判既有備受關(guān)注的抗癌藥物，也有常見病用藥，此外百余款創(chuàng)新藥也納入其中。

在學習函數(shù)綜合應(yīng)用知識時，可以引發(fā)學生思考其圖象(有無交點、交線圍成的圖形面積、數(shù)形結(jié)合等)，也可以通過多媒體向?qū)W生展示不同函數(shù)所表示的圖象，學生通過這些圖象的變換很快就能理解函數(shù)的概念了.除了多媒體教學，教師還可以組織學生參加動手繪畫等有趣的活動來學習數(shù)學.綜上所述，高中數(shù)學的教學應(yīng)該有意識、有目的、有策略地針對學生邏輯思維能力培養(yǎng)的需要進行變通，讓學生在日常生活中養(yǎng)成邏輯思維的習慣，以此提高高中數(shù)學教學效率、促進學生學習效率的提高.

隨著醫(yī)保目錄調(diào)整常態(tài)化、醫(yī)保支付方式改革等措施為醫(yī)保騰出空間，臨床價值高的創(chuàng)新藥將會加速陸續(xù)納入醫(yī)保目錄。面對激烈的醫(yī)保準入角逐，大幅降低藥品價格是納入醫(yī)保目錄的前提，創(chuàng)新藥定價的降低使得其市場預(yù)期規(guī)?？s小，在一定程度上會影響企業(yè)的創(chuàng)新動力；但另一方面，得益于醫(yī)保渠道銷量的快速增長，創(chuàng)新藥適應(yīng)證銷售峰值顯著提前，企業(yè)能夠更快地從中獲得回報，實現(xiàn)創(chuàng)新驅(qū)動研發(fā)的良好循環(huán)。

2.3 藥審制度深化改革，鼓勵更高質(zhì)量創(chuàng)新

2020 年7 月8 日，國家藥品監(jiān)督管理局正式公布《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》等一系列文件。突破性治療藥物程序等4 個加快通道的設(shè)立，從制度上進一步確立優(yōu)先審評審批的實現(xiàn)路徑，激勵企業(yè)研發(fā)有臨床價值的創(chuàng)新藥、重大疾病防治藥物和臨床急需藥物。自8 月5 日藥品審評中心（CDE）公示首個突破性品種以來，截至2020年12 月30 日，共有20 款新藥被納入突破性治療藥物品種，另外還有3 種藥物進入擬突破性治療藥物品種。

突破性治療藥物審評程序定位于藥品臨床試驗研制階段，能夠使在早期研究中顯示良好前景的藥物盡快進入市場，縮短其審批時限。在中國生物醫(yī)藥企業(yè)加快轉(zhuǎn)變創(chuàng)新模式、提升創(chuàng)新質(zhì)量的背景下，突破性治療藥物審評程序?qū)⑦M一步激勵本土創(chuàng)新藥企重點關(guān)注并加速推進具有臨床優(yōu)勢的高質(zhì)量藥物的研發(fā)，優(yōu)化我國生物醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)布局。此外，優(yōu)先審評的常態(tài)化、有條件上市范圍的擴大以及長三角和大灣區(qū)審評分中心的設(shè)立都將持續(xù)穩(wěn)步地發(fā)揮對創(chuàng)新的促進作用。

3 本土創(chuàng)新藥物尋求差異化和加速國際化

3.1 抗腫瘤領(lǐng)域賽道擁擠，本土新藥存在同質(zhì)化

帶量集中采購和一致性評價大幅壓縮了仿制藥的利潤空間，在醫(yī)?？刭M的大趨勢下，生物醫(yī)藥行業(yè)被迫加速轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥研究。眾多企業(yè)爭相布局市場需求大、可跟蹤靶點多、臨床前研究門檻相對較低的抗腫瘤藥物，造成各類熱門抗腫瘤藥物的賽道擁擠，同質(zhì)化競爭激烈，進一步導(dǎo)致商業(yè)化前景不利[3]。

以靶向程序性死亡蛋白-1（PD-1）或其配體（PD-L1）的抗腫瘤藥物為例，目前有8 款藥物在中國獲批，其中4 款是國產(chǎn)藥物，但還有近70 款國產(chǎn)PD-1/PD-L1 抗體已申報臨床。已上市的以PD-1/PD-L1 為靶點的藥物通過大幅降價，成功被納入醫(yī)保目錄，可能得到相應(yīng)的回報；但是較低的價格成為后來者的“天花板”，這些企業(yè)將很難從所謂“創(chuàng)新藥物”的上市中獲得足夠的回報。

3.2 創(chuàng)新門檻提高，差異化研發(fā)成為關(guān)鍵

對于制藥企業(yè)而言，高昂的研發(fā)投入能否得到足夠的回報取決于藥物研發(fā)的創(chuàng)新和差異化程度是否顯著高于同領(lǐng)域其他藥物。抗腫瘤藥物仍是本土創(chuàng)新藥企研發(fā)的重點，但在藥物同質(zhì)化嚴重的情況下，適應(yīng)證的選擇能夠在一定程度上體現(xiàn)創(chuàng)新的差異化。更具意義的是針對不同靶點進行布局，特別是未有相關(guān)藥物上市的靶點，比如受到極大關(guān)注的巨噬細胞免疫檢查點CD47，可找準切入點及時進入該領(lǐng)域搶占先機。此外，新技術(shù)的開發(fā)也將成為企業(yè)能否在競爭中脫穎而出的關(guān)鍵。

避開同質(zhì)化嚴重的腫瘤免疫管線，關(guān)注其他疾病領(lǐng)域的用藥需求，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、眼科藥物、呼吸系統(tǒng)疾病藥物和抗感染藥物等，及早布局具有潛力的研究領(lǐng)域，形成獨具特色的差異化研發(fā)管線，成為國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)深化發(fā)展的策略和方向。

3.3 海外授權(quán)合作，助力本土藥企國際化

早期我國新藥研發(fā)企業(yè)通過項目授權(quán)許可引入國外藥企的一些品種，豐富企業(yè)的產(chǎn)品管線，這種所謂的海外項目引進（license in）模式對促進我國新藥研發(fā)企業(yè)的快速發(fā)展起到了積極作用。近年來，隨著本土企業(yè)創(chuàng)新能力的不斷增強，海外授權(quán)合作（license out）開始逐年增長。

2020 年，國內(nèi)藥企海外授權(quán)項目近20 項，授權(quán)合同總額遠遠超過海外項目引進交易額；授權(quán)項目不僅涉及創(chuàng)新藥物，也包括創(chuàng)新技術(shù)平臺；被授權(quán)方也從早期的歐美巨頭藥企，逐漸擴展到“一帶一路”國家的制藥企業(yè)。中國創(chuàng)新藥物通過授權(quán)走向世界，這是國際制藥行業(yè)對我國本土企業(yè)創(chuàng)新實力的認可，也是本土創(chuàng)新藥物更多更快地進入國際市場的重要渠道。

2021 年，中國生物醫(yī)藥企業(yè)國際化進程持續(xù)穩(wěn)步推進，本土創(chuàng)新藥海外授權(quán)交易將逐漸常態(tài)化，企業(yè)的跨國合作也會越來越多元化。在國內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)日益成長以及藥品價格受到制約的情況下，國際市場將成為本土企業(yè)獲得足夠創(chuàng)新回報的關(guān)鍵。

4 生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)受到資本市場青睞

2020 年，創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)持續(xù)受到資本市場青睞，科創(chuàng)板和港股上市的生物醫(yī)藥企業(yè)增加，資本助力上市企業(yè)進一步推動新藥研發(fā)。2021 年，科創(chuàng)板仍然會是許多企業(yè)上市的首選，但上市企業(yè)的質(zhì)量越來越受到關(guān)注，不斷成熟的市場機制和嚴格完善的監(jiān)管體系，將有助于真正的創(chuàng)新企業(yè)在市場中站穩(wěn)腳跟，獲得投資人及投資機構(gòu)的認可。

人工智能（AI）技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用，掀起了AI+新藥的研發(fā)熱潮。許多從事AI 研發(fā)的企業(yè)盡管仍處于成長早期但發(fā)展迅速，受到資本市場的極大關(guān)注。2020 年，多家AI 驅(qū)動藥物研發(fā)公司完成了高額融資，晶泰科技更是以3.2 億美元的C 輪融資創(chuàng)下全球AI 藥物研發(fā)領(lǐng)域融資額的最高記錄。2021 年，數(shù)字化技術(shù)的深度參與以及資本市場的助力將進一步推動我國AI 新藥研發(fā)領(lǐng)域的增長，為企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展提供強勁動力，也為我國生物醫(yī)藥行業(yè)及早跨入AI 藥物研發(fā)的新時代創(chuàng)造契機。

5 中醫(yī)藥抗擊疫情發(fā)揮積極作用，迎來新的發(fā)展機遇

中醫(yī)藥在新冠肺炎疫情防治中深度介入、全程參與，多種中成藥作為推薦用藥被列入國家及各省市的診療方案。目前，新冠肺炎缺乏有效治療藥物，中醫(yī)藥辨證施治、對癥下藥的治療方法，能夠有效緩解疾病癥狀，控制疾病進展，在新冠肺炎疫情的防控阻擊戰(zhàn)中發(fā)揮了不可或缺的重要作用，其優(yōu)勢和特點得到了充分的證明與認可，引起各界廣泛關(guān)注，這也為中醫(yī)藥提供了前所未有的發(fā)展機遇。

2020 年12 月21 日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》，提出中藥要堅持“傳承精華、守正創(chuàng)新”的新發(fā)展理念，建立健全符合中藥特點的審評審批體系，注重中醫(yī)藥的整體觀和原創(chuàng)思維，加強改革，促進高質(zhì)量發(fā)展。2021 年，在“尊重中醫(yī)藥特點，遵循中藥研制規(guī)律”的基礎(chǔ)上進行中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新發(fā)展已成為行業(yè)共識。中醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)認真借鑒抗擊疫情的成功經(jīng)驗，營造良好的研究環(huán)境與保障條件；堅持以臨床價值為導(dǎo)向，注重亟待滿足的臨床需求，探討符合中藥特點的評價技術(shù)和方法，推動經(jīng)典名方等中藥復(fù)方制劑的研究開發(fā)，以適應(yīng)新的注冊申報和審評審批制度，為促進我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的振興發(fā)展作出更大的貢獻。

6 2021 年新藥看點

6.1 國內(nèi)首款CAR-T 療法有望獲批

2021 年預(yù)計多款抗腫瘤新藥獲批，其中備受關(guān)注的是CAR-T 療法。CAR-T 療法是近年來腫瘤免疫治療的重大突破，迄今為止，已有3 款CAR-T 產(chǎn)品獲得美國FDA 批準。國內(nèi)雖然還未有CAR-T 療法獲批上市，但我國對CAR-T 療法非常關(guān)注和重視，4 款CAR-T 產(chǎn)品被授予突破性治療藥物資格[4]。2021 年，預(yù)計國內(nèi)首款CAR-T 療法——復(fù)星凱特與Kite Pharma 合作開發(fā)的益基利侖賽將會獲得批準，其為首個在中國申請上市的CAR-T 產(chǎn)品，并被納入優(yōu)先審評審批程序，有望于2021 年第1 季度獲批。藥明巨諾的瑞基侖賽也已處于注冊審評階段，預(yù)計于2021 年獲批上市。

6.2 首個國內(nèi)自主研發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)物有望上市

首款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）有望獲批。緯迪西妥單抗是由榮昌生物研發(fā)的一種新型抗HER2 ADC，也是國內(nèi)首個自主研發(fā)和申請上市的ADC。2020 年8 月，榮昌生物提交緯迪西妥單抗上市申請，適應(yīng)證為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后接受過至少2 種化療方案系統(tǒng)治療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，并于9 月被納入優(yōu)先審評審批程序。此外，榮昌生物的另一款生物新藥泰他西普，能夠同時抑制B 淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator, BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（A proliferation-inducing ligand,APRIL）2 個細胞因子，已于2019 年11 月納入優(yōu)先審評審批程序，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，有望于2021 年獲批。

6.3 多款創(chuàng)新小分子藥物有望獲批

除了生物藥以外，多款小分子藥物預(yù)計在2021年獲批，包括細胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子（c-MET）抑制劑、第3 代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，以及Bcr-Abl 抑制劑等。

和黃醫(yī)藥研發(fā)的賽沃替尼是中國首個申請上市的選擇性c-MET 抑制劑，2020 年7 月被納入優(yōu)先審評審批程序；賽沃替尼被作為單一療法或與其他藥物聯(lián)用治療多種實體瘤的全球臨床研發(fā)正在進行中，該藥有望成為首個代表中國走向全球的抗肺癌靶向創(chuàng)新藥物。艾力斯研發(fā)的國產(chǎn)原創(chuàng)第3 代EGFR-TKI 艾氟替尼在更名為伏美替尼后，于2020年8 月向CDE 提交了新藥上市補充申請，用于治療非小細胞肺癌。此外，百濟神州自主研發(fā)的PARP抑制劑帕米帕利的新藥上市申請于2020 年7 月獲得CDE 受理，用于晚期卵巢癌的治療，并在之后納入優(yōu)先審評審批程序。奧瑞巴替尼由亞盛醫(yī)藥開發(fā)，是一種新型口服第3 代Bcr-Abl 抑制劑，也是我國首個針對耐藥慢性髓系白血病的Bcr-Abl 抑制劑，于2020 年10 月被納入優(yōu)先審評。

得益于優(yōu)先審評審批程序，上述具有明顯臨床價值或治療優(yōu)勢的多款創(chuàng)新藥均有望于2021年獲批。

7 結(jié)語

2021 年，隨著醫(yī)療、醫(yī)保、醫(yī)藥聯(lián)動改革持續(xù)深化，藥品審評審批制度全面實施，生物醫(yī)藥企業(yè)將面對更大的轉(zhuǎn)型升級和創(chuàng)新發(fā)展壓力，更多企業(yè)將趨于研發(fā)差異化和運營國際化的布局，借力資本市場，通過平衡自主研發(fā)和產(chǎn)品引進優(yōu)化管線，達到穩(wěn)定可持續(xù)發(fā)展的目標。

致謝：

感謝陳春麟、陳桂良、傅大煦、高惠君、胡善聯(lián)、沈競康、唐憶文、陶建生、葉樺、張萬年、周新華等專家對本文作出的貢獻（排名按姓氏拼音）！