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    抗體藥物偶聯(lián)物相關技術的專利分析

    2021-05-11 06:15:40陳瑞真王天歌劉恕李靖
    藥學進展 2021年3期
    關鍵詞:羅氏偶聯(lián)靶標

    陳瑞真,王天歌,劉恕,李靖

    (藥渡(北京)醫(yī)藥信息咨詢有限公司,北京 100085)

    抗體藥物偶聯(lián)物(antibody drug conjugate,ADC)是一類通過特定的連接頭將靶標特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯(lián)起來的靶向生物藥劑,以單克隆抗體為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞中[1-2]。ADC 能夠利用單抗的靶向性,特異性識別腫瘤細胞表面的抗原,然后經過細胞內吞進入到細胞內部,利用細胞內的蛋白酶釋放細胞毒素,殺死腫瘤細胞,以達到提高藥效、增大“治療窗”的目的。ADC 藥物通常應包含以下3 個組分:高特異性和親和力的抗體、高穩(wěn)定性的連接子和高效的小分子細胞毒藥物[3-4]。因此,對于可成藥的ADC,應該具備3個特點:單抗具有高度的靶標特異性、小分子藥物具有高效的細胞毒效力,以及連接子在體循環(huán)中能夠保持較好的穩(wěn)定性[5]。

    1913年,Paul Ehrlich提出了“magic bullet”理論,認為人血液中存在一些神奇的“子彈”,借助這些“子彈”可以將藥物輸送到特定部位,該理論被認為是ADC 的最初設想[6]。1975 年,Georges J.F.Kohler和Cesar Milstein 公布了一種能夠大量生產單抗的雜交瘤技術,由此開創(chuàng)了治療性抗體技術的新時代。1986 年,首個單抗藥物muromonab-CD3(OKT3)經美國FDA 批準上市。2000 年,伴隨著抗體藥物的發(fā)展,ADC 也由最初的設想變?yōu)楝F(xiàn)實,Weyth 研發(fā)的全球首個ADC——gemtuzumab ozogamicin(商品名:Mylotarg)通過FDA 快速批準程序獲批上市,但該藥物由于安全性等問題于2010 年撤市,改變劑量后于2017 年重新上市。2010 年后,伴隨著生物技術的不斷突破,ADC 的偶聯(lián)技術也逐步成熟,多個ADC 經FDA 批準上市。此外,還有百余種ADC藥物的臨床研究正在開展中[7],ADC 研發(fā)也逐步成為抗腫瘤藥物研究領域的熱點。專利作為承載和保護技術的一種形式,其能夠呈現(xiàn)出技術發(fā)展的整體過程,因此,針對ADC 的專利布局情況進行分析,能夠幫助了解ADC 的技術發(fā)展概況,分析ADC 藥物的未來發(fā)展走向,同時,有助于生物醫(yī)藥企業(yè)在從事ADC 相關技術開發(fā)時進行合理的專利保護及專利布局。

    1 抗體藥物偶聯(lián)物技術專利情況概述

    1.1 數(shù)據(jù)收集

    本文以incoPat 數(shù)據(jù)庫作為專利檢索的數(shù)據(jù)源,通過“關鍵詞+IPC 分類號”檢索的方式,收集截至檢索日期之前的ADC 藥物相關專利,具體檢索式為“((TIABC=((抗體 and 藥物 and (偶聯(lián)物 or 綴合物 or 結合物)) or ADC or ADCs or (Antibody and drug and (conjugate or conjugates)))) AND (IPC=(A or C))) AND (AD=[19600101 to 20200730])”,檢索時間為2020 年7 月30 日。通過上述檢索式,共檢索到26 498 件專利/專利申請(以下統(tǒng)稱為專利申請),共11 276 個INPADOC 專利族(擴展專利族)。由于部分專利與ADC 的相關性很小,因此對檢索結果去噪音,經過人工篩選最終獲得26 234 件專利申請,共11 159 個INPADOC 專利族,分布于全球多個國家和地區(qū)。因為首個ADC 藥物Mylotarg 的核心專利申請年份為1987 年,且考慮到2019 年至今的部分專利申請尚未公開,本研究截取1987—2018年ADC相關專利進行分析,涉及24 638件專利申請,共10 127 個INPADOC 專利族。

    1.2 抗體藥物偶聯(lián)物相關專利地域分布情況分析

    采用合并INPADOC同族前的申請量進行分析,ADC 相關專利主要在美國、中國、日本、韓國、歐洲等國家和地區(qū)進行布局。專利申請量排名前十的國家和地區(qū)如圖1 所示,其中美國以5 660 件ADC專利申請占全球專利申請總量的32.13%,中國以3 390 件專利申請位居全球第2 名。

    圖1 抗體藥物偶聯(lián)物的專利申請地域分布情況Figure 1 Geographical distribution of patent applications related to ADCs

    1.3 抗體藥物偶聯(lián)物相關專利申請量分析

    采用合并INPADOC 同族后的申請量進行分析,由圖2 可見,在1987—2000 年間,ADC 相關的研發(fā)處于起步階段,因此,ADC 相關專利族的年申請數(shù)量低于200 件,申請趨勢穩(wěn)步、小幅遞增;2000—2010 年,伴隨著首個ADC 獲得美國FDA 批準上市以及抗體等相關技術的進一步發(fā)展,專利族的年申請量呈現(xiàn)進一步遞增的趨勢;2011 年之后,伴隨著多個ADC 的成功上市,ADC 相關專利族的年申請數(shù)量進入快速遞增階段。

    目前中國已成為新興技術的重要聚集地,中國國家知識產權局受理的ADC 相關專利族申請量與全球發(fā)展趨勢基本一致(見圖3),在2000 年以前,專利族申請量有小幅度的波動,申請量相對較少;在2000—2010 年間,呈現(xiàn)進一步遞增的趨勢;2011 年之后,伴隨著第2 代ADC 維布妥昔單抗成功上市,ADC 藥物相關技術在全球范圍內快速發(fā)展,中國專利族申請量也呈現(xiàn)快速遞增的趨勢。其中,中國本土企業(yè)的ADC 藥物相關專利申請數(shù)量約占30%。

    圖2 1987—2018 年抗體藥物偶聯(lián)物相關專利族申請情況Figure 2 Patent family applications related to ADCs (1987—2018)

    圖3 1987—2018 年抗體藥物偶聯(lián)物相關的中國專利族申請情況Figure 3 China’s patent family applications related to ADCs (1987—2018)

    1.4 抗體藥物偶聯(lián)物相關專利申請人分析

    采用合并INPADOC 同族前的申請量進行分析,如圖4 所示,ADC 相關專利全球申請量排名位居前列的主要申請人均為企業(yè),包括羅氏及其子公司基因泰克(Genentech)、艾伯維及其子公司Stemcentrx、Seattle Genetics、Immunomedics、ImmunoGen,以及百時美施貴寶的子公司Medarex等,上述公司基本控制了ADC 研發(fā)領域常用的技術專利,屬于起步較早并處于領先地位的公司。

    中國ADC 相關專利申請量排名靠前的主要申請人,其排名與全球排名基本一致,包括羅氏及其子公司基因泰克、Seattle Genetics 等。目前,國內ADC 相關專利申請量排名靠前的主要申請人包括江蘇恒瑞醫(yī)藥與復旦大學等(見圖5)。

    2 全球抗體藥物偶聯(lián)物技術的發(fā)展趨勢

    ADC 由抗體、連接子和小分子毒素藥物組成,ADC 技術的不斷發(fā)展本質上是抗體、連接子和小分子毒素藥物不斷發(fā)展的過程。由于連接子的種類較多,涉及不同氨基酸和抗體位點特異性結合等技術,通過專利角度難以對其進行總結。因此,本節(jié)從ADC 主要靶標和小分子毒素藥物的選擇這2 個方面研究ADC 相關技術的發(fā)展趨勢。

    圖4 抗體藥物偶聯(lián)物全球專利主要申請人Figure 4 Major applicants for ADCs-related patents around the globe

    圖5 抗體藥物偶聯(lián)物中國專利主要申請人Figure 5 Major applicants of ADCs-related China’s patents

    2.1 靶標相關專利分析

    具有高度的特異性是影響ADC 成藥性的關鍵因素之一,一個理想的靶標抗原需要同時具備2 個特性:1)在靶細胞表面表達,但在健康組織中低表達;2)在血液系統(tǒng)中脫落應該盡可能的少,以防止游離的抗原在循環(huán)中與抗體結合。目前,國內外已上市或處于臨床研究階段的ADC 的靶標很多,主要可以分為針對血液腫瘤的靶標和針對實體瘤的靶標。其中,血液腫瘤靶標主要有CD33(已上市藥物:gemtuzumab ozogamicin)、CD30(已上市藥物:brentuximab vedotin)、CD79b(已上市藥物:polatuzumab vedotin)、CD22(已上市藥物:moxetumomab pasudotox 與inotuzumab ozogamicin)、B 細胞成熟抗原(BCMA,已上市藥物:belantamab mafodotin)、CD19、CD37、CD74 與CD138 等,實體瘤靶標主要有人表皮生長因子受體-2(HER2,已上市藥物:Ado-trastuzumab emtansine 與trastuzumab deruxtecan)、Ⅰ型膜蛋白Nectin4(已上市藥物:enfortumab vedotin)、滋養(yǎng)層細胞表面抗原-2(Trop-2,已上市藥物:sacituzumab govitecan)、葉酸受體α(FOLR1)、Delta 樣蛋白3(DLL3)、跨膜糖蛋白NMB(gpNMB)、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、表皮生長因子受體(EGFR)、間皮素(MSLN)、人膜外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員3(ENPP3)、黏蛋白-16(Mucin16)、碳酸酐酶6(CA6)、癌胚抗原相關細胞黏附分子5(CEACAM5)、前列腺跨膜上皮抗原1(STEAP1)與CD56 等。

    為了更加充分地了解近年來針對特定靶標的ADC 的發(fā)展情況,筆者以incoPat 檢索到的2009—2018 年申請的與ADC 相關的專利(合并INPADOC同族)為基礎數(shù)據(jù)庫,將已經上市或處于臨床研究階段的ADC 所涉及到的靶標作為檢索的關鍵詞,檢索得到2009—2018 年間上述靶標的INPADOC 專利族數(shù)量,對其中專利族數(shù)量最多的15 個靶標進行分析(見表1)。

    表1 已上市和在研抗體藥物偶聯(lián)物主要靶標的相關專利申請量(2009—2018 年)Table 1 Number of patent applications for the main targets of the marketed and in-development ADCs (2009—2018)

    2009—2018 年間ADC 的主要靶標下的專利申請量整體上呈現(xiàn)遞增趨勢,說明近10 年ADC 相關技術研究處于活躍狀態(tài),但由于ADC 的不同靶標的開發(fā)時間及研發(fā)投入不盡相同,不同靶標的專利申請量的年增長率(本年度的申請量相比上一年度的絕對增長量/上一年度申請量)也各不相同。靶標為HER2(HER2是迄今為止研究較為透徹的乳腺癌相關基因之一,臨床針對HER2 所開發(fā)的藥物其主要適應證為乳腺癌)的ADC 近10 年專利申請量最多,針對靶標HER2 的專利申請量年均增長率低于BCMA、AXL、CD276 等靶標。針對HER2 的ADC的開發(fā)時間較早,因此,相比于其他后續(xù)開發(fā)的靶標而言,以HER2 為靶點的ADC 的開發(fā)已逐步進入成熟期,增長率將逐步放緩。從表1 數(shù)據(jù)也可見,針對BCMA、AXL、CD276 等靶標的ADC 的開發(fā)已進入快速發(fā)展階段。

    由表2 可見,不同時間段針對不同靶標的ADC的開發(fā)程度不同,2014 年,針對HER2 的ADC 的專利申請量年增長率的增幅較大,提示在該時間段,此類ADC 處于快速發(fā)展階段,有相對較多的創(chuàng)新成果,這可能與2013 年首個以HER2 為靶點的ADC藥物Ado-trastuzumab emtansine 獲得FDA 批準上市相關。以BCMA 為靶點的ADC 在2013 年的專利申請量年增長率達550.0%,雖然2014 年相對2013 年有所降低,但是在2015 年之后保持增長趨勢,2016年的年增長率達275%,提示BCMA 屬于當前ADC領域較為熱門的研究靶標。從專利申請數(shù)量變化來看,以AXL 和CD276 為靶點的ADC 是相對新穎的靶標,且綜合每年的變化情況看,總體保持增長的趨勢,說明這2 個靶點也具有一定的研發(fā)熱度。各研發(fā)機構可根據(jù)上述ADC 藥物相關靶標的開發(fā)程度,對自身的開發(fā)戰(zhàn)略進行布局。

    表2 抗體藥物偶聯(lián)物靶標相關專利申請量年增長率Table 2 Annual growth rate of patent applications for ADCs targets

    2.2 小分子毒素相關專利分析

    影響ADC 構建的另一個關鍵因素是小分子毒素的選擇,用于偶聯(lián)的小分子毒素必須作用機制清楚、相對分子質量小、活性高且無免疫原性,采用化學方法偶聯(lián)到抗體上后仍能保留抗腫瘤活性。目前,用于構建ADC 的小分子細胞毒素根據(jù)不同的作用機制可以分為DNA 損傷劑和微管蛋白抑制劑。DNA 損傷劑主要包括卡奇霉素、阿霉素(doxorubicin)、duocarmycin、二聚吡咯開苯并吖庚三烯(PBD)等,微管蛋白抑制劑主要包括美登素和澳瑞他汀。表3 列出了已上市ADC 所采用的小分子毒素。

    表3 已上市抗體藥物偶聯(lián)物中的小分子毒素Table 3 Small molecule toxins in marketed ADCs

    為了進一步了解近年來ADC 中特定小分子毒素的發(fā)展情況,以incoPat 檢索到的2009—2018 年申請的與ADC 藥物相關的專利(合并INPADOC 同族)為基礎數(shù)據(jù)庫,將已經上市或處于臨床研究階段的ADC 藥物所涉及到的小分子毒素作為檢索的關鍵詞,檢索得到已經應用于上市或在研ADC 的主要小分子毒素相關的專利申請情況并進行后續(xù)分析(見表4)。

    表4 已上市和在研抗體藥物偶聯(lián)物中使用的小分子毒素專利申請情況(2009—2018 年)Table 4 Patent applications for small molecule toxins used in marketed and in-development ADCs (2009—2018)

    由表4 數(shù)據(jù)可見,小分子毒素藥物為阿霉素的ADC 近10 年專利申請量最多,但阿霉素類ADC 的專利申請量年均增長率為9.60%,低于其他小分子毒素藥物,且阿霉素類ADC 的研究開始時間較早。因此,相比于其他后續(xù)開發(fā)的靶標而言,阿霉素類ADC 的開發(fā)已逐步進入成熟期,年專利申請量的增長率將逐步放緩。另外,PBD 類ADC 的專利申請量年均增長率達到54.49%,提示該類藥物近10 年的開發(fā)處于快速發(fā)展階段。

    從整體來看,各研究機構已逐步放緩ADC 技術中的小分子毒素藥物的相關研究,可能是由于ADC 開發(fā)過程中所采用的小分子毒素有限所致。另外,不同時間段不同小分子毒素的ADC 藥物的開發(fā)程度不同,例如PBD 類藥物專利的年申請量在2012 與2013 年間呈現(xiàn)快速增長的趨勢,而后增速逐步放緩(見表5)。

    表5 抗體藥物偶聯(lián)物主要小分子毒素專利申請量年增長率Table 5 Annual growth rate of patent applications for small molecule toxins used in ADCs

    3 抗體藥物偶聯(lián)物相關專利主要申請人

    1987—2018 年ADC 藥物相關的全部專利申請中,羅氏及其子公司Genentech 以1 469 件的專利申請總量位居榜首;在ADC 的小分子毒素相關的技術開發(fā)中,ImmunoGen 公司關于美登素類ADC 的專利申請量為234 件,僅次于羅氏及其子公司Genentech 關于該類ADC 的專利申請量,ImmunoGen 公司通過對美登素類ADC 相關專利的布局,在整個ADC 研究領域中占據(jù)了重要地位。

    3.1 羅氏及其子公司Genentech

    Genentech 是重組DNA 研究領域的先驅者,該公司于2009 年被羅氏收購,目前,羅氏已有2 款ADC——polatuzumab vedotin(2019 年6 月獲FDA批準)、ado-trastuzumab emtansine(2013 年2 月獲FDA 批準)獲批上市,針對的適應證分別為彌漫性大B 細胞淋巴瘤和乳腺癌。截至檢索日期,羅氏及Genentech 共申請了ADC 相關專利1 469 件,492個INPADOC 專利族。2012 年以前,羅氏每年關于ADC 布局的相關專利申請量不足100 件,2012—2014 年,羅氏每年針對ADC 申請了大量專利,至2014 年達到峰值(216 件專利申請),2014 年之后,羅氏開始減少對于ADC 相關專利的布局,分析可能與羅氏調整藥物研發(fā)方向有關。如圖6 所示,羅氏主要在美國、中國、韓國等國家進行了ADC 藥物相關的專利布局,其中36.99%的專利申請通過專利合作條約(Patent Cooperation Therapy,PCT)途徑進入不同的國家。羅氏與Genentech 關于ADC 的專利申請量占全球首位的主要原因是其擁有大量的ADC 關鍵組成部分——抗體藥物的相關專利申請,為羅氏的ADC 研發(fā)奠定了堅實的基礎。

    圖6 羅氏關于抗體藥物偶聯(lián)物的專利布局情況Figure 6 Roche's patent applications layout for ADCs

    3.2 ImmunoGen 公司

    ImmunoGen 公司成立于1981 年,是一家抗腫瘤藥研發(fā)公司,致力于開發(fā)ADC。ImmunoGen 所研發(fā)的美登素類化合物DM1 和DM4 是ADC 藥物制備中首選的小分子毒素藥物,目前已上市的adotrastuzumab emtansine 即是將羅氏研發(fā)的曲妥珠單抗和ImmunoGen 研發(fā)的DM1 通過硫醚連接子銜接形成,ImmunoGen 憑借美登素類ADC 相關技術的開發(fā)及專利布局,與多家跨國藥企達成合作,在ADC研發(fā)領域占據(jù)重要地位。

    截至檢索日期,ImmunoGen 共有506 件ADC相關的專利申請,153 個INPADOC 專利族,其中美登素類ADC 相關專利申請共234 件,86 個INPADOC 專利族,主要涉及美登素類ADC 連接子改造、制備方法、劑型改造及聯(lián)合用藥。如圖7 所示,ImmunoGen 主要在美國、中國、韓國進行ADC 相關的專利布局,其中45.75%的專利申請通過PCT途徑進入不同的國家。ImmunoGen 關于ADC 的專利申請主要分為3 個階段:第一階段(2006 年以前),公司主要布局不同靶點和以美登素為小分子毒素的保護范圍較廣的基礎專利及其制劑和制備方法相關的外圍專利;第二階段(2007—2012 年),公司在布局新的靶點相關的基礎ADC 藥物專利及其制劑、制備方法等外圍專利的基礎之上,開始進行連接子的改造研究,并申請相應的專利;第三階段(2013—2018 年),在上述研究的基礎之上,ImmunoGen 開始進行新的小分子毒素——PBD 類的ADC 的開發(fā)并申請專利。

    4 結語

    通過上述統(tǒng)計分析可知,2011 年之后,伴隨多個ADC 獲批上市,ADC 相關技術快速發(fā)展,專利申請量也呈現(xiàn)增長趨勢。我國ADC 相關技術的發(fā)展趨勢與全球趨勢基本一致,專利申請總量僅次于美國,位居全球第二名。從靶標和小分子毒素藥物的選擇來看ADC 的研發(fā)趨勢:第一,BCMA、AXL、CD276 等靶標為當前ADC 研發(fā)領域的熱點靶標;第二,SN-38 與PBD 屬于當前ADC 開發(fā)領域內研究較多的小分子毒素。目前全球ADC 相關專利的主要申請人均為企業(yè),國內主要專利申請人與全球的主要專利申請人基本一致,申請主體均為跨國制藥公司,中國本土企業(yè)中ADC 相關技術的專利申請量排名第一的是江蘇恒瑞醫(yī)藥。我國ADC相關技術的開發(fā)與全球發(fā)展趨勢一致,但其中一個重要原因是跨國制藥公司注重在中國的專利布局,本土企業(yè)針對ADC 相關技術的開發(fā)仍然有很大的發(fā)展空間。

    圖7 ImmunoGen 關于抗體藥物偶聯(lián)物的專利布局情況Figure 7 ImmunoGen's patent applications layout for ADCs

    靶點與抗體的選擇是ADC 設計的起點,連接子與連接技術是決定ADC 成藥性的關鍵因素,通過連接子與抗體連接的小分子毒素是殺傷腫瘤細胞的子彈。正確的靶標、抗體、連接子以及小分子毒素成為影響ADC 的4 個關鍵因素,抗體、連接子、小分子毒素這3 個組成成分及它們之間的合理組合是ADC 設計的主要工作,直接影響ADC 藥物的安全性、有效性、質量可控性,對于ADC 研發(fā)成功與否至關重要。建議國內企業(yè)對ADC 技術進行深入研究,在抗體選擇、小分子毒素藥物選擇、連接子連接技術和ADC 組合方式等方面培育差異化核心技術,掌握區(qū)別于國外企業(yè)相關技術的ADC 核心專利,增強企業(yè)核心競爭力,進而在ADC 產業(yè)鏈中占據(jù)主導地位。

    為了提高我國本土企業(yè)在ADC 領域的綜合競爭力,基于ADC 的結構特殊性,企業(yè)在進行ADC開發(fā)時,應注重把握全球關于ADC 相關技術的研發(fā)趨勢,及時調整公司內部研發(fā)計劃,并積極進行全球專利布局;另一方面,在保證自身技術優(yōu)勢的基礎之上,應積極尋找外部合作機會,通過專利交叉許可的方式獲得更多技術機會。

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