癲癇發(fā)病機制及治療研究

張立群

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300050）

癲癇（epilepsy）是常見的腦部疾病，是一種持續(xù)存在的能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的腦部持久性改變，會同步表現(xiàn)出相應的神經(jīng)運動、感覺、意識、自主神經(jīng)、精神等不同程度障礙，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。為大腦神經(jīng)元異常放電引起的短暫性腦功能失常。研究顯示[2]，癲癇是僅次于腦卒中、老年癡呆的一種可發(fā)生于各個年齡段人群的慢性疾病。癲癇的發(fā)作會伴隨產(chǎn)生情緒、家庭、職業(yè)等一系列社會心理問題，對患者正常生活造成嚴重的影響[3]。因此，研究癲癇發(fā)病機制，并尋找有效、安全控制和治療癲癇的方法具有重要的臨床和社會意義。癲癇發(fā)病機制復雜，是由于中樞性神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性和抑制性失衡所致，而造成這種興奮和抑制不平衡主要與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、遺傳和免疫異常密切相關。治療主要是控制癲癇的發(fā)作，但是仍有約30%以上的患者治療無效[4]。因此，加強對癲癇發(fā)病機制的探索，尋求理想的治療方法是當前迫切需要解決的問題之一。本文以下對癲癇發(fā)病機制、藥物治療、手術治療、基因和細胞移植治療以及其他療法進行綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 離子通道 離子通道是體內(nèi)可興奮性組織興奮性調(diào)節(jié)的結構基礎，與癲癇的發(fā)生密切相關[5]。另有研究顯示，癲癇是一種離子通道疾病，可能是由于編碼離子通道蛋白基因發(fā)生突變，導致離子通道功能發(fā)生改變，從而造成神經(jīng)組織興奮性或抑制性異常改變，進而導致癲癇的發(fā)作[6]。離子通道功能是選擇性允許相應的離子通過，當前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與癲癇相關的離子通道有鈉、鉀、鈣離子通道。離子通過離子通道后會引起細胞膜電位變化，從而發(fā)生神經(jīng)元興奮或抑制。Benedictus MR 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)離子交換不平衡也會造成離子通道疾病，即陰離子或陽離子誘導發(fā)生的癲癇。離子通道中被超極活化的環(huán)核苷酸（HCN）門控通道與顳葉癲癇發(fā)作相關[8]。孫宏等[9]研究發(fā)現(xiàn)HCN 通道的下調(diào)和蛋白質(zhì)表達均會引起離子濃度下降，進而使神經(jīng)元過度興奮，誘發(fā)癲癇發(fā)作?？傊?，癲癇的發(fā)作可能是由多個離子通道引起，但其最后通路相同，均是電解質(zhì)分布和轉運異常改變，導致離子通道功能紊亂，進一步使神經(jīng)元過度興奮，引起癲癇的發(fā)作。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)失衡 研究顯示[10]，癲癇患者神經(jīng)遞質(zhì)（氨基酸、單胺類）較正常人增多。而神經(jīng)遞質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性和抑制結構，神經(jīng)遞質(zhì)失衡與癲癇的發(fā)作密切相關。Peljto AL 等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，癲癇的發(fā)作可能與谷氨酸早期胞內(nèi)合成增加、后期胞外釋放相關。段淑娟[12]的研究對癲癇患者與體檢健康者腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)進行比較，發(fā)現(xiàn)癲癇患者腦脊液中氨基丁酸水平低于健康者，且氨基丁酸水平與癲癇發(fā)作頻率存在相關性。目前，抗癲癇治療是通過提高癲癇患者腦脊液氨基丁酸水平，以改變其相應的離子通道，產(chǎn)生早期抑制性突觸后電位，通過其興奮性或抑制性來控制癲癇的發(fā)作。因此，氨基丁酸受體參與了癲癇的發(fā)作，且相關配體門控氯離子通道受體也可能與癲癇發(fā)作相關，但相關作用機制尚未明確?？傊d癇的發(fā)作與神經(jīng)失衡密切相關，尤其是與氨基丁酸水平、谷氨酸受體、關系更為密切。

1.3 免疫及炎癥因子 目前，已經(jīng)有研究顯示免疫反應與癲癇的發(fā)生、發(fā)展有密切關系?？赡苁怯捎诿庖叻磻淖兞税d癇發(fā)生閾值，促進了突出重建，從而增加神經(jīng)興奮性，造成血腦屏障損傷，進一步誘發(fā)癲癇的發(fā)生[13]，可見，免疫反應參與癲癇的形成與發(fā)展。Hanak TJ 等[14]對癲癇患者免疫功能的研究顯示，癲癇患者免疫功能紊亂率顯著高于其他人群，且T3、T4、T4/T8 細胞水平低于正常人群，T8 細胞水平高于正常人群（P＞0.05），說明免疫反應與癲癇的發(fā)作可能有關。炎癥因子是免疫反應和炎癥反應的主要調(diào)節(jié)者，提示炎癥因子水平的改變，均可能影響神經(jīng)元變性，進而誘發(fā)癲癇的發(fā)作。因此，癲癇的發(fā)作與免疫反應和炎癥細胞因子密切相關，但具體的作用機制還有待進一步探究。

1.4 分子遺傳機制 癲癇與遺傳基因具有一定的復雜關系，且可能與多種基因變化相關。部分癲癇綜合征患者可能是由于編碼離子通道蛋白基因突變造成神經(jīng)元過度興奮引起的，而基因突變可能包括單或多基因突變、染色體異常、線粒體突變等。在張薇[15]的研究顯示，GABAa 受體突變與兒童失神癲癇、常染色體顯性遺傳青少年肌陣攣癲癇、常染色體顯性遺傳與發(fā)熱性癲癇相關，可能是由于以上疾病存在如遺傳易感性和環(huán)境因素等共同的發(fā)病機制。但是具體的病理學作用機制有待進一步探究。雖然現(xiàn)代分子生物學發(fā)展可為癲癇相關多基因遺傳病易感基因提供參考，但是影響環(huán)境因素仍然難以預測。

2 治療

2.1 藥物治療

2.1.1 西藥治療 癲癇西藥治療主要包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平。隨著近年來不斷的發(fā)展，新型抗癲癇藥物不斷涌現(xiàn)。新型抗癲癇藥物由常規(guī)藥物基礎上發(fā)展起來，不良反應少，藥物相互影響小，備受關注。常用的有拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、加巴噴丁、左乙拉西坦，其中托吡酯主要用于部分性發(fā)作、全面強直陣攣發(fā)作及嬰兒痙攣癥的治療，是臨床廣譜抗癲癇藥物。拉莫三嗪臨床多用于各種類型兒童癲癇治療。有報道指出[16]，奧卡西平通常應用于成人部分性癲癇單藥治療或部分性癲癇或繼發(fā)全身性發(fā)作的成人和4～16 歲兒童輔助治療加巴噴釘屬于人工合成抗癲癇藥，主要用于輔助治療部分性發(fā)作、全面強直陣攣性發(fā)作等[17]。左乙拉西坦主要用于部分發(fā)作和全面強直陣攣性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作治療。因此，嚴格掌握新型抗癲癇藥物的適應癥，是治療不同類型癲癇藥物選擇的關鍵。癲癇患者并不受單一致病機制的影響，而是多種障礙迸發(fā)的結果。因此，聯(lián)合用藥可能通過不同作用機制發(fā)揮效果，有效促進治療效果。張玥等[18]研究采用丙戊酸鈉和丙戊酸鈉與托吡酯聯(lián)合治療癲癇患者，結果顯示兩者藥物聯(lián)合治療不良反應少，具有良好的治療安全性。同時可有效控制癲癇的發(fā)作，具有確切的應用可行性。說明聯(lián)合用藥有助于控制病情發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量。但是聯(lián)合用藥方案較多，如何科學合理選擇聯(lián)合用藥及其療效至今尚未有統(tǒng)一的原則和標準，還需要臨床今后不斷的探索，以期為癲癇的治療帶來福音。

2.1.2 中藥治療 目前，關于癲癇的病機認識存在差異，從而辨證論治也各不相同。中醫(yī)藥治療癲癇有較好的療效，藥效持久、副作用小，有效發(fā)揮西醫(yī)治療的不足。目前諸多學者認為中西醫(yī)藥聯(lián)合治療癲癇具有良好的療效。覃州蓮等[19]研究采用栝蔞桂枝湯加減聯(lián)合抗癲癇西藥治療難治性癲癇，結果顯示觀察組癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、癲癇癥狀評分均小于對照組（P＜0.05）。表明中西醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)抗癲癇治療，可顯著改善癲癇臨床癥狀，預防癲癇發(fā)作，縮短癲癇發(fā)作時間，有效減輕患者的痛苦。栝蔞桂枝湯具有滋陰養(yǎng)液、潛鎮(zhèn)安神、化痰熄風的作用，可促進癲癇癥狀改善，進一步預防癲癇的發(fā)展。中西醫(yī)藥聯(lián)合治療，可發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。聶莉媛等[20]在抗癲癇治療基礎上采用化瘀定癇方治療癲癇，結果顯示臨床癥狀改善，癲癇一定程度控制。癲癇是痰濁瘀血互結阻絡閉竅陰陽氣血不相順接，致元神失養(yǎng)神機失用。因此，選用化瘀定癇方治療癲癇，可發(fā)揮祛痰化瘀、止痙寧癇之功功效，進一步實現(xiàn)臨床治療效果。但中西醫(yī)藥聯(lián)合治療尚無統(tǒng)一的辨證分型和療效標準，需要臨床探索進一步證實中西醫(yī)藥聯(lián)合治療的效果。

2.2 手術治療 外科治療包括癲癇病灶切除術、癲癇放電傳播途徑切斷術、神經(jīng)刺激術等。神經(jīng)刺激術是當前臨床治療難控制性癲癇發(fā)作的有效方法。研究發(fā)現(xiàn)[21]，刺激迷走神經(jīng)、腦深部丘腦前、三叉神經(jīng)以及敏感性神經(jīng)等，均可治療難治性癲癇。毛承亮等[22]研究采用的手術方式為左側迷走神經(jīng)電刺激術，結果顯示術后1 個月癲癇減少率與1 個月時比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明迷走神經(jīng)電刺激術治療癲癇患兒反應較好，具有良好的安全性。在周宇航等[23]研究中，對6 例難治性癲癇患者采用病灶切除術治療，結果顯示癲癇癥狀均可得到完全控制，且致癇灶切除直至皮層腦電監(jiān)測顯示癲癇波消失。提示外口手術切除癲癇病灶對臨床難治性癲癇具有一定效果。但外科切除術成功的關鍵是皮層腦電監(jiān)，只有精確定位癲癇病灶，才能保證良好的治療效果。目前，但是臨床外科手術治療癲癇的較少，具體的結論有待臨床進一步的研究。

2.3 基因和細胞移植 基因治療被證明可以抑制大鼠癲癇模型局部新皮層癲癇發(fā)作，與手術切除病灶比較，具有更好的臨床效果[24]?；蛑委煂嵸|(zhì)上是通過抑制異常表達基因，以控制癲癇發(fā)作的一種治療方法。因此，病毒載體基因治療和細胞抑制均可抑制癲癇的發(fā)作，而新皮層癲癇是臨床常見的耐藥性癲癇。但是目前，基因治療癲癇僅處于動物試驗階段，缺乏臨床試驗，需要今后不斷地研究和探索其臨床治療效果。

2.4 其他 心理療法作為癲癇的輔助治療方法，在臨床中廣泛應用。通過緩解患者緊張、焦慮的情緒，提高治療依從性，促進治療效果，最終有效控制癲癇的發(fā)作。但癲癇發(fā)作不是心理情緒障礙所致，因此單純心理療法治療效果有一定的局限性，僅能緩解癲癇癥狀，不能實現(xiàn)有效的遠期治療效果[25]。免疫功能和炎癥因子參與癲癇的發(fā)作，但靶向免疫途徑的診斷和治療臨床仍然較為欠缺。目前，臨床常規(guī)免疫治療主要包括糖皮質(zhì)激素、干擾素-α、血漿置換、靜脈免疫球蛋白等。生酮飲食也是一種治療耐藥性癲癇的有效方法，主要包括低血糖指數(shù)飲食、阿特金斯飲食、中鏈脂肪酸飲食等[26]。生酮飲食治療是通過終端谷氨酸突觸傳遞作用，以抑制糖酵解，并激活ATP 敏感性鉀通道等途徑控制癲癇的發(fā)作[27]?？傊?，治療癲癇方法較多，如何結合患者具體情況，科學選擇一種治療方法或其他治療方法聯(lián)合是迫切需要解決的問題之一，也是今后癲癇治療的方向。

3 總結

癲癇的發(fā)病機制可能與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、遺傳和免疫有密切的關系，但具體的發(fā)病機制較為復雜，尚未完全明確。因此，對于癲癇的治療尚無特效治療藥物。隨著藥物的研究發(fā)展，新型藥物不僅不良反應少，且藥物間影響小，取得一定的療效。但是應用必須嚴格把握適應證，以確保用藥的安全性和有效性。手術中神經(jīng)刺激治療難治性癲癇具有良好的效果。同時心理療法、免疫療法均可改善癲癇癥狀，控制癲癇的發(fā)作。基因療法通過抑制局部新皮層癲癇發(fā)作，實現(xiàn)臨床治療療效，但是缺乏臨床試驗研究，具體的效果還需要臨床進一步探索。因此，對于癲癇的治療應結合患者臨床癥狀和實際情況，科學合理選擇治療方法，以控制癲癇。