帕金森病焦慮的發(fā)病機(jī)制及診治研究

陳英杰

（天津市第四中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300140）

帕金森病焦慮（Parkinson's disease anxiety）是帕金森病中常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)、精神并發(fā)癥，會(huì)加重殘疾程度，降低患者的生活質(zhì)量。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，焦慮在帕金森病患者中發(fā)病率最高，約占50%以上。但是臨床對(duì)帕金森病焦慮缺乏認(rèn)識(shí)，不能早期及時(shí)有效的診斷、治療。目前對(duì)帕金森病焦慮的診斷及治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化方案，其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。本文主要綜述帕金森病焦慮的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方法，旨在幫助臨床更好的診治該病。

1 帕金森病焦慮的流行病學(xué)

劉茹等[2]研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病焦慮會(huì)影響患者動(dòng)機(jī)、治療依從性和認(rèn)知，并且可惡化帕金森病癥狀，嚴(yán)重影響患者行走速度，進(jìn)一步影響患者的生活質(zhì)量。焦慮對(duì)帕金森病患者生活質(zhì)量的影響已經(jīng)得到多項(xiàng)研究證實(shí)。Hampel H 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，焦慮影響評(píng)定39 項(xiàng)帕金森病調(diào)查評(píng)分下降的比例為29.00%，抑郁占10.00%。由此可見(jiàn)，帕金森病焦慮對(duì)患者的認(rèn)知水平、疾病進(jìn)展和生活質(zhì)量影響更大。此外帕金森病焦慮是影響帕金森病患者生活質(zhì)量的重要因素。萬(wàn)仁玲等[4]的小鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，焦慮出現(xiàn)于帕金森病早期，甚至早于運(yùn)動(dòng)癥狀。趙輝等[5]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，焦慮患者比無(wú)焦慮患者最終發(fā)展為帕金森病的比例高37.56%，提示焦慮是帕金森病的危險(xiǎn)因素?？傊箲]發(fā)生于帕金森病早期，會(huì)影響患者的認(rèn)知水平和疾病進(jìn)展，同時(shí)影響患者的生活質(zhì)量，臨床應(yīng)及時(shí)給予有效治療。

2 帕金森病焦慮的發(fā)病機(jī)制

雖然臨床對(duì)帕金森病焦慮已經(jīng)有了深入的研究，但是關(guān)于其發(fā)病機(jī)制仍然未完全清楚。目前普遍認(rèn)為是神經(jīng)生物學(xué)與社會(huì)心理學(xué)綜合作用的結(jié)果，多種因素可能影響帕金森病焦慮產(chǎn)生。肖移生等[6]研究認(rèn)為，帕金森病焦慮與自主神經(jīng)癥狀、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率、病程等有一定的相關(guān)性。但Lemche E[7]的研究發(fā)現(xiàn)，部分患者只在癥狀緩解時(shí)出現(xiàn)焦慮癥狀，同時(shí)在不同亞型帕金森病中，姿態(tài)異常為主的患者相比于震顫為主的患者更容易出現(xiàn)焦慮，其生活質(zhì)量水平更低。由此可見(jiàn)，異動(dòng)癥可能更容易產(chǎn)生焦慮情緒，分析認(rèn)為可能與帕金森病情加重相關(guān)。以上結(jié)論提示焦慮可能是帕金森病直接導(dǎo)致，而不是由于運(yùn)動(dòng)障礙間接造成的心理障礙。

目前關(guān)于帕金森病焦慮的神經(jīng)基礎(chǔ)目前尚不清楚，有待臨床進(jìn)一步的研究證實(shí)。施學(xué)麗等[8]的報(bào)道指出，神經(jīng)遞質(zhì)異常與帕金森病焦慮相關(guān)，如多巴胺水平下降，腎上腺素、乙酰膽堿、5-羥色胺分泌異常等。劉義等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病焦慮患者多巴胺水平降低，提示帕金森病焦慮患者多巴胺表達(dá)降低，信號(hào)減少，可將其作為帕金森病焦慮診斷的參考指標(biāo)。王洪權(quán)等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核體積減少，尤其是左側(cè)杏仁核，與帕金森病焦慮的發(fā)生呈正相關(guān)，即左側(cè)杏仁核體積越小，帕金森病焦慮發(fā)生率越高。腦網(wǎng)絡(luò)異常也可能是帕金森病焦慮的發(fā)生機(jī)制之一。通過(guò)靜息態(tài)功能磁共振成像可為帕金森病的病理生理學(xué)機(jī)制提供可靠的依據(jù)，在靜息狀態(tài)下大腦低頻振幅血氧水平信號(hào)可以反映自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，通過(guò)分析不同腦區(qū)域低頻振幅血氧水平信號(hào)的相關(guān)性，可進(jìn)一步明確腦區(qū)域之間的功能連接關(guān)系[11]。不同疾病引起的焦慮障礙神經(jīng)基礎(chǔ)存在差異，而靜息態(tài)功能磁共振成像可直觀反應(yīng)杏仁核異常涉及帕金森病患者的情緒異常表達(dá)情況，從而顯示不同疾病造成的焦慮障礙神經(jīng)基礎(chǔ)情況，為臨床診斷帕金森病焦慮提供了有效的診斷指標(biāo)。Pontone GM[12]研究發(fā)現(xiàn)帕金森病焦慮患者杏仁核信號(hào)異常，該結(jié)論也證實(shí)以上假設(shè)。萬(wàn)志榮等[13]比較了24 例帕金森病焦慮患者和24 例正常帕金森病患者，結(jié)果顯示杏仁核與雙側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)核功能連接增強(qiáng)，但與左側(cè)殼核、額上回、小腦半球功能連接減弱，并且涉及邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)間功能連接增強(qiáng)、高級(jí)皮質(zhì)與邊緣系統(tǒng)間功能連接減弱。由此可見(jiàn)，以上神經(jīng)機(jī)制改變可能是帕金森病焦慮的發(fā)生神經(jīng)機(jī)制。該結(jié)論也與其他研究結(jié)果較為接近[14]。但是關(guān)于帕金森病焦慮神經(jīng)機(jī)制方面的研究總體較少，樣本數(shù)量偏小，且缺乏腦連接相關(guān)性的分析。因此，靜息態(tài)功能磁共振成像對(duì)帕金森病焦慮實(shí)際機(jī)制的反應(yīng)有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 帕金森病焦慮的診斷

關(guān)于帕金森病焦慮的發(fā)病率存在較大差異，隨著測(cè)量工具和納入樣本的不同波動(dòng)較大。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的帕金森病焦慮診斷標(biāo)準(zhǔn)中[15]，以國(guó)際疾病分類(lèi)第九版作為焦慮診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示焦慮發(fā)病率最低，約為12.80%。而以醫(yī)院焦慮量表為診斷依據(jù)，相關(guān)報(bào)道顯示焦慮發(fā)生率最高，約為51.00%[16]。多項(xiàng)研究顯示[17]，不論采用何種評(píng)估方法，帕金森病患者中焦慮發(fā)病率均高于健康人群、其他慢性疾病中的發(fā)病率。目前，尚無(wú)統(tǒng)一的帕金森病焦慮診斷標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)榕两鹕〗箲]癥狀，如手抖、腿部顫抖等與帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀重疊，且大多數(shù)帕金森病患者僅表現(xiàn)為輕度焦慮癥狀，導(dǎo)致臨床現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)均具有一定的局限性。目前，臨床有超過(guò)一半的帕金森病焦慮均通過(guò)焦慮評(píng)分發(fā)現(xiàn)，而不是依據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)。因此，對(duì)帕金森病焦慮患者進(jìn)行焦慮量表評(píng)估，可提高帕金森病焦慮的檢出率。同時(shí)帕金森病焦慮嚴(yán)重程度也可通過(guò)量表評(píng)估，常見(jiàn)的有焦慮自評(píng)量表、貝克焦慮量表、漢密爾頓焦慮量表等。Fang JP 等[18]的研究中對(duì)目前可評(píng)估帕金森病焦慮的5 個(gè)量表進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)漢密爾頓焦慮量表、醫(yī)院焦慮、抑郁量表-焦慮子量表均具有可靠性，但以上3 個(gè)量表區(qū)分效度具有一定的局限性。而神經(jīng)精神學(xué)調(diào)查表-焦慮子量表具有統(tǒng)計(jì)效度，但是其可靠性和區(qū)分效度尚未得到認(rèn)可，還需要臨床進(jìn)一步研究。近年來(lái)，已經(jīng)研究制定出針對(duì)帕金森病焦慮的量表，即帕金森病焦慮量表、老年焦慮量表，以上兩種量表具有較高的信度和效度，但是在臨床尚未廣泛應(yīng)用，有待進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)。漢密爾頓焦慮量具有較高的敏感度，但特異度較差?？偠灾箲]量表評(píng)估帕金森病焦慮具有局限性，加之帕金森病焦慮包括幾乎所有的焦慮類(lèi)型，臨床采用焦慮量表診斷帕金森病焦慮時(shí)容易發(fā)生漏診。同時(shí)焦慮障礙與帕金森病焦慮癥狀的重疊，會(huì)使焦慮量表測(cè)量評(píng)分高于實(shí)際分?jǐn)?shù)，影響量表的敏感度和特異度。因此，在帕金森病焦慮評(píng)估和診斷方面，可結(jié)合兩個(gè)量表進(jìn)行評(píng)估，以提高診斷帕金森病焦慮的敏感度和特異度。

4 帕金森病焦慮的治療

4.1 苯二氮平類(lèi)藥物 目前，臨床對(duì)帕金森病焦慮尚無(wú)特效治療藥物，傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜、抗焦慮藥物對(duì)癥可一定程度緩解患者的臨床癥狀，主要依據(jù)臨床觀察和非帕金森病患者中焦慮治療方案進(jìn)行干預(yù)。苯二氮平類(lèi)藥物是常用鎮(zhèn)靜藥物，可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，但是臨床不良反應(yīng)較大，會(huì)增加認(rèn)知損傷、跌倒等[19]。研究顯示[20]，對(duì)于老年體弱患者，該藥不良反應(yīng)更顯著，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

4.2 5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)藥物 5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)藥物主要是通過(guò)抑制5-羥色胺的表達(dá)，但是容易發(fā)生惡心、嘔吐、嗜睡等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)加劇震顫[21]。長(zhǎng)期給藥存在低鈉血癥、性功能障礙、體重變化等風(fēng)險(xiǎn)，存在一定的危險(xiǎn)性。

4.3 去甲腎上腺素再攝取抑制劑 去甲腎上腺素再攝取在帕金森病焦慮中的發(fā)病機(jī)制尚未得到驗(yàn)證。在趙鴻飛等[22]研究中對(duì)原發(fā)性焦慮患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)該藥緩解患者焦慮癥狀顯著，但是存在血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)心臟病、電解質(zhì)紊亂、高血壓患者中應(yīng)禁用。米氮平屬于去甲腎上腺素再攝取抑制劑的另一個(gè)常用藥物。相關(guān)報(bào)道顯示[23]，米氮平可減輕震顫和多巴胺介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)困難，改善肌張力障礙、靜坐不能以及精神錯(cuò)亂，但是具體證據(jù)不充分。

4.4 抗抑郁藥物和心理學(xué)治療 抑郁焦慮通常是伴隨發(fā)生的，但是研究指出抑郁治療后，焦慮仍然存在。在帕金森病焦慮合并抑郁患者中給予抗抑郁藥物治療，可改善抑郁癥狀，但是對(duì)焦慮幾乎無(wú)任何效果。因此，對(duì)于帕金森病合并焦慮抑郁的治療方法應(yīng)進(jìn)行改進(jìn)，探尋更安全、更有效的治療方法。楊光等[24]的研究中認(rèn)為，從心理學(xué)角度進(jìn)行治療，可改善帕金森病焦慮患者對(duì)健康、疾病等的認(rèn)知，從而一定程度改善臨床癥狀。但是帕金森病焦慮不是簡(jiǎn)單的情緒障礙，其發(fā)生涉及多個(gè)腦部核團(tuán)和結(jié)構(gòu)，可能與基底節(jié)相關(guān)環(huán)路功能改變相關(guān)，單純的心理學(xué)治療并不能取得很好的效果。

4.5 經(jīng)顱磁刺激術(shù) 研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激術(shù)作為無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)具有良好的應(yīng)用前景。通過(guò)對(duì)大腦神經(jīng)的刺激，可改變神經(jīng)反應(yīng)和遞質(zhì)釋放，進(jìn)一步對(duì)帕金森病焦慮發(fā)揮一定的治療效果。黃婷婷等[25]的研究對(duì)帕金森病焦慮患者進(jìn)行腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)低頻率刺激，連續(xù)治療14 d，患者焦慮癥狀顯著改善。由此可見(jiàn)，采用經(jīng)顱刺激技術(shù)治療帕金森病焦慮具有一定效果，但是缺少長(zhǎng)期隨訪觀察，是否具有遠(yuǎn)期安全性和有效性，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 總結(jié)

焦慮是帕金森病常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，會(huì)加重患者運(yùn)動(dòng)癥狀，降低患者生活質(zhì)量。目前，帕金森焦慮的相關(guān)發(fā)病機(jī)制、診斷及治療均有待進(jìn)一步研究及完善。臨床對(duì)帕金森病患者要警惕焦慮出現(xiàn)，及早干預(yù)并進(jìn)行個(gè)體化治療。現(xiàn)有的評(píng)估焦慮的量表應(yīng)用于帕金森病焦慮均存在局限性，未來(lái)需要重新制定帕金森病焦慮專(zhuān)用量表。目前對(duì)于帕金森病焦慮的藥物治療尚無(wú)確切有效的方案，臨床應(yīng)結(jié)合患者表現(xiàn)，并深入了解神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制、結(jié)構(gòu)和涉及的情緒-運(yùn)動(dòng)控制、神經(jīng)內(nèi)分泌等，以尋求治療帕金森病焦慮和提高患者生活質(zhì)量的有效方法。