絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松免疫防治新靶點(diǎn)：腸道菌群*

羅建周 吳太林 段春光 陶惠人**

（1.深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部，廣東深圳 518000；2.深圳大學(xué)總醫(yī)院脊柱骨病科，廣東深圳 518000）

隨著我國人口老齡化加劇，以骨質(zhì)疏松為代表的老年性疾病愈發(fā)威脅著人們的健康，降低人們的生活質(zhì)量[1]。目前骨質(zhì)疏松的治療主要集中于藥物治療，主要作用機(jī)制為抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成，而沒有一種藥物可以從根本上預(yù)防或逆轉(zhuǎn)骨代謝失衡狀態(tài)[2]。因此，探尋骨質(zhì)疏松發(fā)病新機(jī)制及創(chuàng)新治療具有重要的理論價(jià)值及臨床應(yīng)用前景。其中腸道菌群在骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的突破性研究進(jìn)展為骨質(zhì)疏松的防治提供全新的防治策略[3]。本文詳細(xì)介紹腸道菌群免疫調(diào)節(jié)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（postmenopausal osteoporosis,PMO）的最新研究進(jìn)展，闡述腸道菌群免疫調(diào)控PMO 的主要作用機(jī)制，探討腸道益生菌治療PMO的療效及應(yīng)用前景。

1 骨質(zhì)疏松概況

骨礦物質(zhì)含量受遺傳因素和環(huán)境因素共同作用，先天基因遺傳因素決定60%～80%骨礦物質(zhì)含量，而后天環(huán)境因素包括飲食、運(yùn)動(dòng)、光照等決定20%～40%骨礦物質(zhì)含量[4]。正常人體發(fā)育過程中，骨量不斷增加，在30～35 歲骨礦物含量累積達(dá)到峰值，隨著年齡增大，骨礦物質(zhì)含量逐漸下降，最后發(fā)展至骨質(zhì)疏松。正常成年人骨骼系統(tǒng)中成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞功能相互協(xié)調(diào)、共同維持骨量相對穩(wěn)定。絕經(jīng)后女性雌激素水平驟然下降，誘發(fā)腸道菌群失調(diào)，激活免疫系統(tǒng)反應(yīng)，打破骨骼系統(tǒng)的成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞功能的平衡，繼而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展[5]。

我國60歲以上人口近2.1億，約36%患有骨質(zhì)疏松，其中女性患骨質(zhì)疏松比例更大，且更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折，最后導(dǎo)致終身殘疾甚至是死亡[6]。目前絕大多數(shù)骨質(zhì)疏松患者未得到有效治療，而且治療大多是補(bǔ)充鈣劑或維生素D，療效有限。Zhao 等[7]指出傳統(tǒng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D 的治療并不能有效降低老年人骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，不建議老年人常規(guī)補(bǔ)充。臨床上常用的二膦酸鹽、甲狀旁腺素、降鈣素、雌激素和單克隆抗體等抗骨質(zhì)疏松藥物有一定療效，但是需要長期服用，降低患者依從性，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)引起一些嚴(yán)重的毒副作用，如下頜骨壞死、股骨骨折、惡性腫瘤等[2]。目前亟需研究新的骨質(zhì)疏松防治手段解決這一窘境，而腸道菌群成為潛力巨大的目標(biāo)對象[3]。

2 腸道菌群概況

人類腸道寄居著數(shù)以萬億的微生物，其個(gè)體數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)的十倍，其基因總數(shù)是人類基因數(shù)的百倍[8]。人體腸道菌群源自于母體子宮和產(chǎn)道，出生時(shí)便存在，直至3 歲時(shí)穩(wěn)定形成，擁有一定的自我調(diào)節(jié)能力，協(xié)助維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[9]。目前研究發(fā)現(xiàn)胃腸道內(nèi)生存著52個(gè)細(xì)菌門，其中厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門占主導(dǎo)地位，達(dá)腸道菌群總數(shù)的97%[10]。不同菌門之間的比例相對穩(wěn)定，他們相互作用，共同形成一個(gè)平衡穩(wěn)定的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，并參與調(diào)控人體各大系統(tǒng)功能[11]。

腸道菌群可分為有害菌、中性菌和有益菌（益生菌）。以變形菌門為代表的有害菌能夠刺激腸道局部和全身系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腸道通透性增加和宿主骨骼系統(tǒng)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能的異常激活[12]。變形菌門主要包含α、β、γ、δ、ε 和ζ 型變形桿菌，臨床常見的致病菌如致病性大腸埃希氏菌、志賀氏菌、沙門氏菌和耶爾森氏菌等都屬于變形桿菌[12]。腸道中性菌主要包括大腸埃希菌、韋榮球菌和糞腸球菌，他們的功能具有雙重性，在正常機(jī)體免疫的情況下，該類細(xì)菌對人體無害，甚至對益生菌有協(xié)同作用；當(dāng)腸道菌群失調(diào)或其他因素刺激，中性菌群便會(huì)大量增生繁殖，擾亂腸道菌群生態(tài)環(huán)境穩(wěn)定，減少有益菌的比例，最后會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生[13,14]。腸道內(nèi)最常見的益生菌主要包括釀酒酵母、乳酸菌、鼠李糖桿菌、植物芽孢桿菌、羅伊氏芽孢桿菌、嗜酸桿菌和雙歧桿菌等[15]。益生菌能夠?qū)⑷梭w不可消化的碳水化合物分解為單糖，為日?；顒?dòng)提供能量；或者將單糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸，參與調(diào)控人體各系統(tǒng)功能如免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)；益生菌還可抑制有害菌和中性菌的過度生長繁殖，維持腸道內(nèi)微生物環(huán)境平衡穩(wěn)定[15,16]。

3 腸道菌群與免疫系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)的關(guān)系

嬰兒早期腸道菌群來源于母體的子宮和產(chǎn)道，并隨著生長不斷發(fā)展演變，對促進(jìn)機(jī)體健康發(fā)展和免疫系統(tǒng)的形成起重要作用[9,17]。正常腸道菌群的功能包括改善腸道通透性，促進(jìn)營養(yǎng)吸收，減輕腸道炎癥反應(yīng)，參與骨骼系統(tǒng)的免疫調(diào)控[18]。研究表明，嬰幼兒營養(yǎng)不良可以導(dǎo)致腸道菌群成分與比例不均衡，嚴(yán)重影響免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟和骨骼系統(tǒng)生長[19]。這種病態(tài)菌群分布引起的免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良的癥狀可以通過菌群傳播，把營養(yǎng)不良兒童的腸道菌群移植至小鼠腸道可復(fù)制出相應(yīng)營養(yǎng)不良小鼠模型，并引起骨量的顯著下降[20]。Schepper 等[21]把骨質(zhì)疏松模型小鼠的糞便移植至正常幼鼠后可同樣發(fā)生骨質(zhì)丟失。這種由病態(tài)腸道菌群分布導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)發(fā)育障礙癥狀可以通過改善菌群分布進(jìn)行治療。Schwarzer等[22]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，給慢性營養(yǎng)發(fā)育不良的小鼠補(bǔ)充腸道益生菌后，觀察到小鼠的體重、骨骼長度與厚度、生長相關(guān)激素水平都顯著增加，促進(jìn)發(fā)育不良小鼠生長、發(fā)育和成熟。Gehrig等[19]以嬰幼兒、小鼠、小豬為研究對象的試驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)充微生物導(dǎo)向性食物能夠改善營養(yǎng)不良引起的病態(tài)腸道菌群分布，減輕免疫炎癥反應(yīng)及增加骨量。究其根本，其內(nèi)在機(jī)制可能是腸道菌群通過免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道Treg 細(xì)胞與Th17 細(xì)胞的平衡，影響腸道乃至全身的免疫炎癥狀態(tài)，激活破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致骨量發(fā)生改變[23]。Treg細(xì)胞可以分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1，抑制T細(xì)胞活化，限制炎癥的發(fā)展與擴(kuò)散，減少IFN-γ和TNF-α的生成，抑制破骨細(xì)胞活性[24]。Th17 細(xì)胞的作用是與Treg 細(xì)胞相互拮抗。Th17 細(xì)胞受致病菌刺激后會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，大量分泌IL-17 因子，聚集免疫細(xì)胞來吞噬、清除腸道易位的致病菌，同時(shí)也增加RANKL的表達(dá)，激活破骨細(xì)胞功能，增加骨吸收與溶解[25,26]。

4 PMO的腸道菌群特征

腸道菌群與PMO 的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。絕經(jīng)后婦女雌激素含量驟然下降，腸道內(nèi)微生物生態(tài)環(huán)境平衡的狀態(tài)被打破，腸道益生菌減少，有害菌或中性菌增加，擾亂腸道局部乃至全身的免疫系統(tǒng)，刺激分泌大量破骨相關(guān)炎癥因子，誘發(fā)骨質(zhì)疏松[3,27]。Ma 等[28]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，切除大鼠雙側(cè)卵巢的PMO模型大鼠的腸道菌群嚴(yán)重失調(diào)，厚壁菌門與擬桿門細(xì)菌比值顯著增加，其中瘤胃球菌屬、梭菌屬和糞球菌屬與破骨性指標(biāo)呈正相關(guān)，并與去勢大鼠骨量丟失的趨勢一致；而腸道菌群中擬桿菌屬和丁酸弧菌屬卻與骨量丟失呈負(fù)相關(guān)。除了動(dòng)物模型探索PMO的腸道菌群變化外，也有學(xué)者在臨床上做了相關(guān)研究，更深入揭露PMO 腸道菌群的變化規(guī)律。He 等[29]對106名絕經(jīng)后女性進(jìn)行腸道菌群檢測，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組細(xì)菌群落豐富度顯著低于骨量減少組和正常組，其中骨量減少組主要以變形菌門為主，包括克雷伯氏菌、大腸桿菌/志賀氏桿菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、假單胞菌、琥珀弧菌和脫硫弧菌；而骨質(zhì)疏松組則以異乳桿菌、乳酸菌和球擬桿菌更為豐富。腸道菌群失調(diào)與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，學(xué)者們認(rèn)為腸道菌群主要通過免疫系統(tǒng)的T 淋巴細(xì)胞（T 細(xì)胞）、B 淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞）和炎性因子調(diào)控成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞功能，繼而影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展[11,30]。目前腸道菌群作用于PMO 的相關(guān)機(jī)制并非十分明確，但比較清晰的調(diào)控途徑主要有免疫系統(tǒng)炎癥因子的調(diào)控、腸道菌群代謝產(chǎn)物的免疫調(diào)控和腸道菌群介導(dǎo)的腸道屏障通透性的相關(guān)調(diào)控[3,31]。

5 腸道菌群免疫調(diào)控PMO的機(jī)制

5.1 免疫系統(tǒng)炎性因子調(diào)控PMO

腸道菌群可調(diào)節(jié)腸道局部乃至全身的免疫炎癥反應(yīng)，對維持骨量動(dòng)態(tài)平衡起著重要作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，雌激素的水平與腸道菌群的多樣性呈正相關(guān)，絕經(jīng)前后對比，腸道菌群分布和比例發(fā)生顯著改變，并影響腸道免疫狀態(tài)，誘發(fā)骨礦物質(zhì)含量丟失并引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生[27,32,33]。Li 等[34]實(shí)驗(yàn)通過抑制小鼠雌激素的分泌建立PMO 動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺乏雌激素的小鼠體內(nèi)大量表達(dá)TNF-а、RANKL、IL-17A，體內(nèi)大量激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨質(zhì)的溶解和吸收，引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生；然而對于無菌小鼠由于腸道缺乏菌群激活免疫系統(tǒng)反應(yīng)，雌激素缺乏時(shí)無法介導(dǎo)無菌小鼠體內(nèi)大量分泌炎癥因子，故不引起骨量的丟失。同樣，Dar等[23]的實(shí)驗(yàn)證明，切除雙側(cè)卵巢后腸道菌群正常的小鼠較無菌小鼠顯著增加Th17細(xì)胞和IL-6、IL-17、INF-γ、TNF-а 與RANKL 的表達(dá)，顯著減少Treg細(xì)胞與IL-10的表達(dá)，破骨細(xì)胞前體細(xì)胞大量增殖和分化成熟，加速骨質(zhì)丟失與骨質(zhì)疏松的形成。Flores的團(tuán)隊(duì)[35]對比分析婦女絕經(jīng)前后腸道菌群的變化,發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性腸道菌群的多樣性被破壞，尤其是厚壁菌門細(xì)菌比例下降最為明顯。厚壁菌門細(xì)菌特別是梭菌具有免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞的形成，增強(qiáng)其功能，維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，并且還可以抑制破骨細(xì)胞分化，影響破骨細(xì)胞形成[36]。腸道菌群是引起PMO 的重要媒介，絕經(jīng)后婦女腸道菌群種屬比例驟變，免疫細(xì)胞和炎性因子激增，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟和功能，增強(qiáng)骨溶解吸收，引發(fā)骨質(zhì)疏松。

5.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物免疫調(diào)控PMO

腸道菌群發(fā)酵分解腸道內(nèi)纖維素，產(chǎn)生大量短鏈脂肪酸，其中包括具有免疫調(diào)節(jié)功能的乙酸、丙酸和丁酸，誘導(dǎo)激活Treg 細(xì)胞，抑制免疫炎癥反應(yīng)[37]。Treg 細(xì)胞可抑制RANKL 的激活，從而影響破骨細(xì)胞的形成，起到維持骨量、減少骨溶解吸收，并且通過腺苷受體通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨形成與再生[38,39]。Tyagi等[40]報(bào)道，小鼠攝入鼠李糖乳桿菌后血清中丁酸含量增加，并且腸道和骨髓中Treg細(xì)胞擴(kuò)增，促進(jìn)成骨細(xì)胞形成；給予無菌小鼠補(bǔ)充丁酸，同樣可以觀察到小鼠骨量、血清骨鈣素和骨髓中Treg細(xì)胞增加；以抗體消耗Treg細(xì)胞后，阻斷鼠李糖乳桿菌和丁酸誘導(dǎo)CD8+T 細(xì)胞增加Wnt10b 的表達(dá)過程，消除丁酸增加骨量的效果。鼠李糖乳桿菌增加骨量的前提條件是需要有腸道產(chǎn)丁酸細(xì)菌的存在，因?yàn)槭罄钐侨闂U菌本身不會(huì)產(chǎn)生短鏈脂肪酸，但鼠李糖乳桿菌會(huì)促進(jìn)腸道產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌繁殖，協(xié)助增加腸道內(nèi)丁酸的含量[41]。Flint等[42]對此給予證實(shí)，他們發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌可增加腸道梭菌菌屬的數(shù)量，后者被譽(yù)為腸道丁酸的中樞發(fā)生器，可在腸道內(nèi)大量產(chǎn)生丁酸。Lucas 等[39]報(bào)道給予短鏈脂肪酸喂養(yǎng)小鼠可以顯著增加骨量，改善小鼠卵巢切除后引起的炎癥反應(yīng)與骨質(zhì)丟失，其機(jī)制可能與短鏈脂肪酸抑制破骨細(xì)胞分化有關(guān)。腸道菌群代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸影響免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，協(xié)調(diào)促炎細(xì)胞與抗炎細(xì)胞數(shù)量的平衡，影響炎性破骨因子表達(dá)，參與調(diào)控PMO。

5.3 腸道菌群介導(dǎo)腸道屏障通透性調(diào)控PMO

腸道屏障是抵御細(xì)菌侵襲的第一道屏障，主要由上皮細(xì)胞和緊密連接蛋白組成，把人體內(nèi)環(huán)境與腸道菌群分隔開，維持著腸道菌群與宿主之間相對獨(dú)立而又相互影響的平衡狀態(tài)[43]。正常的腸道菌群起維持腸道屏障功能，增強(qiáng)腸黏膜緊密性，改善腸道局部及全身炎癥反應(yīng)；而病態(tài)的腸道菌群分布會(huì)破壞腸道屏障功能，增加腸道通透性，促使大量致病菌易位進(jìn)入腸道內(nèi)，觸發(fā)腸道局部及全身免疫炎癥反應(yīng)，激活破骨細(xì)胞前體細(xì)胞大量增殖分化，加速骨量流失[44]。特別是絕經(jīng)后婦女的雌激素水平驟然下降，腸道菌群紊亂，腸道屏障通透性增加，腸道致病菌大量易位進(jìn)入腸壁內(nèi)皮并激活免疫系統(tǒng)，分泌炎性破骨細(xì)胞因子并隨血液循環(huán)流至全身，影響骨骼系統(tǒng)[32]。Li等[34]和Ma等[28]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PMO模型小鼠的腸道上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白表達(dá)顯著下降，腸道屏障通透性增加，易位進(jìn)入體內(nèi)毒素也隨著增加，并激活免疫系統(tǒng)，顯著增加促炎細(xì)胞Th17 細(xì)胞及炎癥因子TNF-a、RANKL 和IL-17表達(dá)，誘導(dǎo)激活破骨細(xì)胞工作，加速骨質(zhì)丟失。Edogawa 等[45]再次證實(shí)，腸壁屏障通透性受腸道菌群的變化影響，腸道菌群豐富度越高，腸道屏障通透性越低，而腸道菌群失調(diào)時(shí)腸道屏障通透性增加。調(diào)節(jié)改善腸道菌群分布，可上調(diào)腸道緊密連接蛋白表達(dá)，增強(qiáng)腸道屏障功能，減少血清內(nèi)毒素含量，從而降低炎癥反應(yīng)，減少雌激素缺乏所致骨量丟失。

6 腸道菌群防治PMO的現(xiàn)狀及前景

6.1 益生菌防治PMO

腸道益生菌通過介導(dǎo)免疫炎癥因子的產(chǎn)生、改善腸道屏障通透性、代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸等機(jī)制參與調(diào)控PMO[3]。改善PMO人群的腸道菌群分布，阻斷免疫細(xì)胞激活與聚集，減少炎癥因子分泌，對維持腸道局部及全身免疫系統(tǒng)平衡，減少骨量丟失起到關(guān)鍵作用[18]。Jia 等[46]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)改善去勢小鼠的腸道菌群分布后，小鼠血清中IL-17A、TNF-а 含量明顯降低，炎癥反應(yīng)減輕，骨量丟失減少。Li 等[34]同樣通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)充外源性益生菌增加小鼠腸道益生菌含量，可以不同程度降低雌激素缺乏小鼠血清中的TNF-а、RANKL、IL-17A 的水平，減輕全身炎癥反應(yīng)，維持骨礦物質(zhì)含量穩(wěn)定，減緩骨質(zhì)疏松發(fā)生。補(bǔ)充益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群分布，同時(shí)也改善腸道通透性，維持腸道屏障功能，減少雌激素缺乏所致骨質(zhì)丟失[47]。除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，一項(xiàng)臨床雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)也得到相似的結(jié)果，補(bǔ)充益生菌能夠顯著降低血清腫瘤壞死因子含量，減輕全身炎癥反應(yīng)，降低骨轉(zhuǎn)換率，減緩PMO 的進(jìn)程[48]。腸道益生菌對PMO 具有正性的調(diào)節(jié)作用，可以用于骨質(zhì)疏松的防治，但其作用效果有時(shí)間效應(yīng)，補(bǔ)充益生菌的時(shí)間越早，持續(xù)療程越長，降低骨轉(zhuǎn)換率和增加骨量的效果就越明顯[49]。

6.2 膳食纖維防治PMO

除了直接添加益生菌防治骨質(zhì)疏松外，也可以通過高纖維飲食來達(dá)到增加腸道益生菌、保護(hù)骨骼系統(tǒng)、減少骨質(zhì)丟失的目的。不可消化低聚糖（俗稱益生元）是目前被認(rèn)為是對骨骼健康最有潛力的益生纖維，包括低聚半乳糖、低聚果糖和菊糖[50]。低聚果糖喂養(yǎng)小鼠后，可以在小鼠結(jié)腸中觀察到雙歧桿菌明顯生長和增殖，并且低聚果糖劑量越高，腸道內(nèi)雙歧桿菌相對豐度增加越顯著。Chen 等[51]對切除雙側(cè)卵巢的小鼠給予口服乳果糖6周，發(fā)現(xiàn)乳果糖改變?nèi)菪∈蟮哪c道微生物群的組成，形成以梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌和擬桿菌為優(yōu)勢菌群的分布，增加去勢小鼠血清中短鏈脂肪酸水平?？诜楣堑娜菪∈罂稍黾幽c上皮緊密連接蛋白的表達(dá)，降低破骨細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、RANKL 和IL-17 的含量，并增加腸道、外周血和骨髓中抗炎細(xì)胞因子IL-10的含量和Treg 細(xì)胞的數(shù)量[51]。Tousen 等[52]給予抗性淀粉喂養(yǎng)小鼠可以觀察到腸道雙歧桿菌數(shù)量增加，而且還可以增加抗炎因子IL-10 的表達(dá)，降低RANKL 的表達(dá)，減輕雌激素缺乏所致骨質(zhì)流失。可溶性纖維飲食能夠優(yōu)化腸道菌群的分布，增加短鏈脂肪酸的生成，上調(diào)腸道緊密連接蛋白的表達(dá)，改善腸道通透性，減少炎性因子的產(chǎn)生，并增加腸道內(nèi)鈣離子吸收，減緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生[3,18]。這些研究都說明高纖維膳食飲食可以改善腸道菌群的分布，增加骨量，起到預(yù)防或減緩骨質(zhì)疏松發(fā)生的作用。

6.3 腸道菌群防治PMO的其他途徑

腸道菌群是治療PMO 的新興靶點(diǎn)，目前人們對該領(lǐng)域認(rèn)識(shí)尚淺，仍有許多待挖掘和運(yùn)用的方式調(diào)控腸道菌群，如噬菌體生物調(diào)控法。噬菌體作為一種數(shù)量龐大的腸道細(xì)菌病毒，對維持腸道屏障功能及調(diào)控腸道菌群的多樣性和豐度起著重要作用[53]。臨床研究證實(shí)，攝入靶向噬菌體能夠選擇性減少人體腸道大腸桿菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌的數(shù)量，降低炎癥指標(biāo)，并增加產(chǎn)生丁酸細(xì)菌的數(shù)量[54]。除噬菌體調(diào)控法外，學(xué)者們還可通過糞便微生物移植法替換掉原病態(tài)的腸道菌群，重建正常的腸道菌群分布，恢復(fù)菌群與宿主互利共生的平衡模式[11]。臨床上糞便移植法主要應(yīng)用于腸道難治性感染和炎性腸病的治療并取得較好的效果，但其安全性仍需進(jìn)一步研究確證[55]。一些物理方法也發(fā)揮著調(diào)控腸道菌群的功能，如陽光能夠通過“腸-皮膚軸”增加腸道的有益菌群，顯著提高維生素D缺乏者腸道菌群的α和β多樣性，恢復(fù)正常腸道菌群豐度，這可能與陽光暴露刺激人體免疫系統(tǒng)，使之釋放炎性調(diào)控因子，調(diào)控腸道菌群微環(huán)境相關(guān)[56]。

7 總結(jié)與展望

腸道被譽(yù)為人體的第二個(gè)大腦，腸道菌群是其中發(fā)揮功能的神經(jīng)元，調(diào)節(jié)全身組織系統(tǒng)的協(xié)調(diào)運(yùn)作，尤其是參與調(diào)控PMO。通過補(bǔ)充益生菌和調(diào)整膳食纖維飲食等能夠調(diào)節(jié)腸道菌群分布，減少雌激素缺失所致骨質(zhì)流失，該方法簡單、高效、易行，具有多效性和巨大潛能，發(fā)展前景廣闊，值得更深入地研究探索。