阻塞性睡眠呼吸暫停合并肺動(dòng)脈高壓肺血管重塑的機(jī)制

李曉寧 魏麗 繆雅芳 王在巖 張澤明

上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院呼吸科 201318

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是一種多數(shù)由上呼吸道的解剖學(xué)狹窄導(dǎo)致的,在睡眠狀態(tài)下反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和/或低通氣、睡眠中斷,從而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。OSA合并肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PAH)患者預(yù)后差[1]。OSA與PAH密切相關(guān),OSA既可以是PAH的病因也可以是并發(fā)癥,因此其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。研究證實(shí),肺動(dòng)脈重塑在OSA合并PAH的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用[2-3]。本綜述旨在對近年來肺動(dòng)脈重塑在OSA合并PAH形成過程中主要機(jī)制的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),為臨床進(jìn)一步研究提供參考。

目前,OSA形成PAH的發(fā)病機(jī)制在臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究涉及的方面比較多且機(jī)制復(fù)雜,本文主要將肺動(dòng)脈重塑在OSA導(dǎo)致PAH發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積在PAH發(fā)病機(jī)制中的作用

1.1 PAH與肺動(dòng)脈ECM的重塑 PAH中的肺動(dòng)脈ECM沉積,膠原蛋白的交聯(lián)和彈性薄片的破裂導(dǎo)致肺動(dòng)脈重塑,肺血管重塑的內(nèi)膜、中層和外膜的所有肺動(dòng)脈厚度增加以及毛細(xì)血管前小動(dòng)脈的肌肉化,肺血管壁的3層都有ECM增加,導(dǎo)致血管纖維化[2],肺動(dòng)脈變僵硬和順應(yīng)性降低,內(nèi)皮和平滑肌增生性病變還會減少血管腔面積并增加肺血管的阻力。

正常人肺動(dòng)脈的ECM由彈性蛋白、膠原蛋白、纖連蛋白、層黏連蛋白、蛋白聚糖和腱糖蛋白C組成。在PAH中ECM發(fā)生重塑,首先管內(nèi)腔室中和血管周圍膠原蛋白沉積和交聯(lián)增加(將可溶性膠原蛋白轉(zhuǎn)化為不溶性膠原蛋白),近端和遠(yuǎn)端的肺動(dòng)脈中都發(fā)生膠原蛋白沉積增加,膠原蛋白的沉積在內(nèi)膜發(fā)生最高,其次是中膜和外膜[4]。通過特定方式的基因表達(dá)分析已證實(shí),PAH患者肺動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜中編碼fiilil115相關(guān)膠原COL14A1,形成網(wǎng)絡(luò)的膠原COL4A5和內(nèi)皮抑素產(chǎn)生膠原COL18A1的基因表達(dá)增加[4]。再有就是PAH動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃蚉AH患者的肺動(dòng)脈病變增加了骨橋蛋白的表達(dá)和鈣化[5]。

1.2 PAH中肺血管ECM重塑的機(jī)制 ECM的組成受蛋白水解酶[例如解整合素金屬蛋白酶(Recmbinant A Disintegrin And Metalloproteinase,ADAM)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、賴氨酰氧化酶(LYSYL oxidase,LOX)和絲氨酸彈性蛋白酶]及其內(nèi)源性抑制劑(MMP抑制劑)之間平衡的調(diào)節(jié)。PAH是蛋白水解酶及其內(nèi)源性組織抑制劑的失衡導(dǎo)致膠原沉積,并在肺動(dòng)脈的血管周腔室和血管內(nèi)分解,一氧化氮和缺氧引起的PAH動(dòng)物的肺動(dòng)脈顯示MMP、ADAM、絲氨酸彈性蛋白酶、LOX和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)表達(dá)增加[6]。在PAH患者患病的肺動(dòng)脈內(nèi)膜和中層顯示MMP、ADAM、彈性蛋白酶、LOX和TIMP的表達(dá)發(fā)生了改變[4,6],導(dǎo)致PAH肺動(dòng)脈中蛋白水解酶分泌失衡的確切機(jī)制尚不清楚。已提出肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變是引發(fā)事件。動(dòng)脈內(nèi)血流量增加,切應(yīng)力增大,動(dòng)脈搏動(dòng)和炎癥引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷,屏障功能喪失和通透性增加,這使一個(gè)或多個(gè)循環(huán)血清因子進(jìn)入血管壁并刺激肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞分泌絲氨酸彈性蛋白酶[7]。在特發(fā)性PAH中平滑肌細(xì)胞絲氨酸彈性蛋白酶的表達(dá)增加支持這一假設(shè)[7]。絲氨酸彈性蛋白酶降解ECM并激活正常情況下以非活性形式存儲在ECM中的生長因子,例如轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)和成纖維細(xì)胞生長因子。這些生長因子通過刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,導(dǎo)致彈性蛋白、膠原蛋白、肌腱蛋白和纖連蛋白的沉積增加。ECM的降解產(chǎn)物和生長因子也誘導(dǎo)MMP分泌增加。

另外一假說是炎癥引發(fā)蛋白水解酶及其抑制劑的失衡,并引起肺血管ECM的重塑[8]。炎癥導(dǎo)致活性氧增加平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的MMP分泌并減少了TIMP的分泌[9]。同樣,炎性細(xì)胞因子激活并募集巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,它們分別分泌MMP和絲氨酸彈性蛋白酶。由增加的蛋白水解酶引起的膠原蛋白和彈性蛋白的分解產(chǎn)物是促炎性的,其進(jìn)一步激活了炎癥,導(dǎo)致正反饋回路。有研究表明炎癥是PAH中肺血管重塑的重要驅(qū)動(dòng)力,在PAH的人和動(dòng)物模型中,肺動(dòng)脈中炎性細(xì)胞在血管周圍蓄積[10]。總體而言,這些數(shù)據(jù)表明炎癥在啟動(dòng)肺血管ECM重塑和肺血管僵硬中起重要作用。骨橋蛋白是一種ECM蛋白,可能在PAH中的肺血管ECM重塑中發(fā)揮作用。Saker等[11]的研究表明,骨橋蛋白是肺動(dòng)脈平滑肌增生的關(guān)鍵介質(zhì),在特發(fā)性PAH肺血管中增高。PAH中骨橋蛋白表達(dá)的增加可能是由搏動(dòng)性血流觸發(fā)的,因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞響應(yīng)搏動(dòng)性血流會增加骨橋蛋白的產(chǎn)生。此外,已證明MMP活性增強(qiáng)可裂解骨橋蛋白,從而在心肌梗死后左心室重塑中產(chǎn)生許多具有多種生物學(xué)活性的肽[12]。

1.3 ECM導(dǎo)致肺血管僵硬促進(jìn)肺血管重塑 在PAH中,ECM重塑造成肺動(dòng)脈硬度增加,通過機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)制觸發(fā)了遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈中內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌的增殖,機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞外機(jī)械信號改變細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,已知對多種組織類型(包括血管系統(tǒng))的細(xì)胞行為(形狀、大小和分化狀態(tài))具有重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β超家族成員可能介導(dǎo)了一個(gè)這樣的相關(guān)過程。因此,當(dāng)從硬化基質(zhì)中釋放時(shí),這些因子在通過基質(zhì)牽引拉伸時(shí)會特別嵌入細(xì)胞整聯(lián)蛋白和其他基質(zhì)蛋白之間。在周圍血管系統(tǒng)和心臟瓣膜組織中,來自硬化基質(zhì)的力的傳遞可以通過成肌纖維細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化促進(jìn)增殖和鈣化,盡管對肺血管中機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的了解還很少,但整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在功能上將ECM蛋白與細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架的改變聯(lián)系起來起著重要作用[13]。在PAH中,整合素在肺血管中的直接表達(dá)也發(fā)生了改變,這與整合素在肺血管源性機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要性相一致。

1.4 抑制ECM重塑可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性PAH 在一些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?抑制胞外基質(zhì)重塑可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肺血管重塑和PAH。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,與非轉(zhuǎn)基因小鼠比較,暴露于缺氧條件下天然表達(dá)的絲氨酸彈性蛋白酶抑制劑轉(zhuǎn)基因小鼠的絲氨酸彈性蛋白酶和MMP均無升高,肺動(dòng)脈壓力和肺血管重塑的升高也沒有減弱[14]。相反,與野生型小鼠比較,單芥子堿處理后MMP-9過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠存在肺血管重塑過度和PAH[15]。在慢性低氧小鼠中,LOX的抑制作用減弱了膠原蛋白的沉積和交聯(lián),降低了肺小動(dòng)脈的肌肉化和肺動(dòng)脈壓力[16]。在患有單芥子堿和慢性低氧引起的PAH的大鼠中,口服和靜脈應(yīng)用絲氨酸彈性蛋白酶抑制劑會降低彈性,降低非肌肉遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈的肌肉化,并降低肺動(dòng)脈壓力[17],在肺血管變化發(fā)生之前或之后抑制絲氨酸彈性蛋白酶時(shí),同樣觀察到類似現(xiàn)象[17]。最后,在暴露于慢性低氧的大鼠中,脯氨酸類似物cis-4-hydroxy-L-脯氨酸(膠原蛋白合成的特異性抑制劑)可減少膠原蛋白和彈性蛋白的沉積以及肺動(dòng)脈重塑[18]。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明因蛋白水解酶及其組織抑制劑之間的不平衡,ECM重塑在啟動(dòng)PAH中的肺血管重塑中起著關(guān)鍵作用。

2 microRNA(miRNA)在PAH肺血管重塑中的作用

2.1 miRNA的異常改變與PAH的發(fā)生 miRNA是微小的非編碼RNA,miRNA主要通過與m RNA轉(zhuǎn)錄本的3'非翻譯區(qū)結(jié)合以抑制翻譯或降解mRNA,從而負(fù)調(diào)控基因的表達(dá)。在人類已有2 588個(gè)miRNA被發(fā)現(xiàn),目前這些miRNA的作用尚不清楚[19]。但有研究證實(shí),這些miRNA即使發(fā)生微小變化也會導(dǎo)致人體發(fā)生較大表型變化[20]。miRNA表達(dá)受損參與PAH中血管細(xì)胞重塑的過程,例如肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell of pulmonary artery,PAEC)功能障礙、肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)增殖外膜成纖維細(xì)胞遷移;miRNA已在各種疾病導(dǎo)致的缺氧性PAH中起重要作用。在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者中miRNA-2、miRNA-125b、miRNA-154和miRNA-155被上調(diào),而miRNA-29和miRNA-17被下調(diào)[21]。與健康個(gè)體相比,COPD患者血清中某些miRNA被下調(diào)(miRNA-28-3p、miRNA-20、miRNA-100和miRNA-34c-5p),而miRNA-7被上調(diào)[22]。miRNA水平的這些變化與這些疾病的PAH密切相關(guān)。

目前發(fā)現(xiàn)與PAH有著因果關(guān)系的miRNA家族,包括miRNA-21、miRNA-17、miRNA-130、miRNA-204、miRNA-145、miRNA-424、miRNA-223和miRNA-503等。(1)miRNA-204、miRNA-138:有研究[23]發(fā)現(xiàn),miR-204在人和嚙齒類動(dòng)物PAH中的表達(dá)均下調(diào),miR-204的下調(diào)與PAH的嚴(yán)重程度相關(guān),并參與了PASMCs的增殖和抗凋亡表型。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3激活抑制miR-204的表達(dá),miR-204直接靶向Src同源2結(jié)構(gòu)域含磷酸酶2(src homology 2 domain-containing phosphatase 2,SHP2)的表達(dá),從而上調(diào)SHP2,通過miR-204的下調(diào),激活活化T細(xì)胞的核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3也直接誘導(dǎo)NFAT基因的表達(dá)。NFAT和SHP2是維持PAH-PASMs增殖和抵抗凋亡所必需的,將人工合成的miR-204遞送到患有PAH的動(dòng)物肺中,可明顯降低疾病的嚴(yán)重程度。故得出miR-204水平降低與肺動(dòng)脈壓力和阻力之間呈負(fù)相關(guān),而PAH患者中miR-204水平的升高會逆轉(zhuǎn)PASMCs的增殖和抗凋亡表型[23-25]。同樣地,缺氧大鼠誘導(dǎo)的miR-138抑制HIF-1α[26],HIF-1α進(jìn)一步誘導(dǎo)miR-9促進(jìn)了大鼠原發(fā)性PASMCs的增殖表型轉(zhuǎn)換[27]。這可能是miR-138和miR-204引起PAH的可能機(jī)制。 (2)miR-130/301:miR-130/301在PAH的發(fā)病機(jī)制是通過調(diào)節(jié)下級miRNA來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。在缺氧的環(huán)境中,人PAEC和PASMCs中上調(diào)了miR-130/301家族的表達(dá),導(dǎo)致miR-204和miR-424/503的抑制,并且PAH患者的肺動(dòng)脈血漿中miR-130/301的水平與PAH的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[28]。PAH動(dòng)物模型中miR-130/301在整個(gè)肺組織中均上調(diào)[29]。(3)miR-17/92集群:miR-17/92是人類13號染色體上的多順反子簇,包括6個(gè)miRNA(miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-19b-1、miR-92-1和miR-20a)[30]。低氧性PAH小鼠模型中,抑制miR-17導(dǎo)致肺血管重塑、右心室收縮期壓力降低[31]。在平滑肌細(xì)胞特異性敲除miR-17/92小鼠中減弱了低氧誘導(dǎo)的PAH,miR-17/92的重建后恢復(fù)了缺氧誘導(dǎo)的PAH[32]。這些研究結(jié)果共同支持miR-17/92簇在促進(jìn)PAH發(fā)生中的作用。(4)miR-145:miR-145和miR-143是PASMCs表型調(diào)節(jié)中關(guān)鍵的miRNA,在小鼠低氧性PAH模型中,miR-145在右心室和肺表達(dá)均顯著增加。此外,與缺氧對照動(dòng)物相比,使用miR-145-/-小鼠顯著降低了重塑血管的數(shù)量和收縮期右心室壓力[33]。嚙齒動(dòng)物PAH模型進(jìn)行的體內(nèi)研究顯示,特異性敲低miR-145的表達(dá)似乎可以保護(hù)PAH的形成[33]。 (5)miR-21:miR-21導(dǎo)致PAH的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,其表達(dá)在低氧暴露的小鼠肺組織、低氧的人PAEC、PASMCs中[34]上調(diào),使低氧中PASMCs遷移和增殖,這些病理生理機(jī)制可能是由于miR-21靶基因PDCD4、PPARα和SPRY2的下調(diào)導(dǎo)致的[35],而PDCD4降低的作用被認(rèn)為具有抗細(xì)胞凋亡[36]。如此,在miR-21降低低氧小鼠可降低遠(yuǎn)端肺小動(dòng)脈的肌化,在Santos-Ferreira等[34]發(fā)現(xiàn)炎癥、缺氧和骨塑形蛋白依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)會上調(diào)miR-21。為了確定miR-21在PAH發(fā)病機(jī)制中的調(diào)節(jié)作用,研究人員將遺傳上缺乏miR-21(miR-21-/-)或過多miR-21(miR-21+/+)的小鼠暴露于低氧環(huán)境。與前者相比,慢性缺氧導(dǎo)致過多miR-21(miR-21+/+)小鼠的右心室收縮壓顯著且持續(xù)降低,并且右心室與左心室的質(zhì)量比降低。此外免疫組織化學(xué)染色顯示,小鼠miR-21-/-的直徑≤100μm肺小血管重塑明顯,與先前報(bào)道[31]的作用相反,這些結(jié)果提示,miR-21可以作為體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的制動(dòng)器,保護(hù)機(jī)體免受PAH的侵害[34]。從這些研究結(jié)果觀察,PAEC中誘導(dǎo)的miR-21表達(dá)可以解釋為對抗PAH進(jìn)展的一種適應(yīng)機(jī)制。綜合這些結(jié)果表明,miR-21可以在特定的條件下分別發(fā)揮著阻抑或適應(yīng)性的作用。這些矛盾的結(jié)果,可能與缺氧持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度,檢測miR-21的敏感度,細(xì)胞特定環(huán)境等因素有關(guān)。miR-21在PAH發(fā)生的復(fù)雜機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

總之,在低氧相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病的患者和OSA患者中,miRNA在PAH的發(fā)病機(jī)制中可能起重要的調(diào)節(jié)作用。在PAH形成過程中可能起作用的3個(gè)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域是炎癥、缺氧和TGF-β途徑。以上證據(jù)指向可能參與這3個(gè)結(jié)構(gòu)域的幾個(gè)miRNA組,可能參與了OSA患者PAH發(fā)展中的肺血管重塑。然而,需要進(jìn)一步的研究以更完整的分子機(jī)制闡明miRNA的作用機(jī)制。

2.2 miRNA在肺血管重塑中的作用 最近,有研究者開始投入研究遠(yuǎn)端內(nèi)皮細(xì)胞感知到的機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為幾種細(xì)胞內(nèi)信號的方法,這些信號最終促進(jìn)了肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖。例如,Bertero等[37]表明ECM重塑和肺血管僵硬度激活了轉(zhuǎn)錄co349激活因子YES相關(guān)蛋白1(YAP)和具有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(TAZ),進(jìn)而誘導(dǎo)了肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和肺動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞中的130/301家族,miR-130/301成員通過各自區(qū)域中的PPARγ-APOE-LRP8軸以依賴LOX的方式促進(jìn)膠原蛋白沉積的增加和膠原蛋白的交聯(lián)。

肺血管細(xì)胞中miR-130/301家族通過反饋機(jī)械傳導(dǎo)回路激活YAP和TAZ,從而導(dǎo)致ECM進(jìn)一步重塑[37]。此外,miRNA-130/301家族通過增加miRNA-21/27的表達(dá)通過肺血管細(xì)胞串?dāng)_促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌的增殖和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。為此,在多種PAH動(dòng)物模型中對miRNA-130/301、APOE或LOX活性的抑制,改善了ECM重塑和PAH[37],除PAH以外,miR-130/301家族成員可促進(jìn)其他多種器官的纖維化機(jī)制,包括肝纖維化和肺纖維化,YAP/TAZ激活也通過代謝調(diào)節(jié)增加肺動(dòng)脈內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的增殖[6]。在PAH中,肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞和外膜成纖維細(xì)胞會進(jìn)行代謝性重編程,除了驅(qū)動(dòng)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖外,YAP/TAZ激活還可能通過響應(yīng)增加的搏動(dòng)性和剪切應(yīng)力而激活肺外膜成纖維細(xì)胞增殖,從而在肺血管ECM重塑中發(fā)揮作用。

綜上所述,由ECM重塑和肺血管僵硬導(dǎo)致的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和外膜成纖維細(xì)胞miRNA激活引起的遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈中肺動(dòng)脈平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是PAH發(fā)生的主要機(jī)制。

3 肺動(dòng)脈內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothelial-mesenchymal transformation,EndoMT)在肺動(dòng)脈重塑的發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制

研究表明,Endo MT在PAH發(fā)病中起重要作用,Endo MT特征是內(nèi)皮細(xì)胞獲得了一種間充質(zhì)表型,其基因表達(dá)類似于平滑肌細(xì)胞,在此過程中,內(nèi)皮細(xì)胞從血管內(nèi)膜分離,這是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏附素,血小板內(nèi)皮黏附分子,細(xì)胞角蛋白等內(nèi)皮基因標(biāo)志物下調(diào)的原因,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用的喪失[38]。隨后,內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生遷移,增加了平滑肌樣標(biāo)準(zhǔn)物(肌動(dòng)蛋白、膠原蛋白、波形蛋白、MMP-2和MMP-9)的表達(dá),并分化為成肌纖維細(xì)胞樣間充質(zhì)細(xì)胞[38]。這些成肌纖維細(xì)胞樣間充質(zhì)細(xì)胞通過增加膠原蛋白的沉積和交聯(lián)作用而導(dǎo)致肺血管重塑。Endo MT已在PAH患者和PAH的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C實(shí)[39-40]。

在PAH發(fā)病機(jī)制中,以下機(jī)制引發(fā)Endo MT:(1)BMPR2功能的喪失會引發(fā)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人PAH中的Endo MT[39-40]。Ranchoux等[40]通過增加twist-1轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),在基因改造的PAH大鼠模型(具有BMPR2功能喪失)中顯示了Endo MT。同時(shí),Hopper等[39]的研究亦證明,肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中BMPR2功能的喪失會導(dǎo)致染色質(zhì)重塑和支架蛋白高流動(dòng)性AT鉤1升高。支架蛋白高流動(dòng)性AT鉤1升高會誘導(dǎo)Slug的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加,從而上調(diào)平滑肌基因(如平滑肌肌動(dòng)蛋白)的表達(dá),并下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞基因(包括細(xì)胞連接蛋白、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和VE-鈣黏著蛋白)的表達(dá),從而導(dǎo)致Endo MT[39]。(2)炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α和活性氧也通過激活TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起Endo MT[38]。(3)來自動(dòng)脈搏動(dòng)和切應(yīng)力增加的機(jī)械牽拉通過TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和Endo MT。(4)慢性缺氧通過與缺氧誘導(dǎo)因子和TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相互作用,通過增加信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3、核轉(zhuǎn)錄因子β、干擾素調(diào)節(jié)因子1和β-連環(huán)蛋白的表達(dá)來啟動(dòng)Endo MT[38]。

4 總結(jié)

總之,OSA中肺血管重塑導(dǎo)致PAH的機(jī)制是復(fù)雜的,在PAH的發(fā)生、發(fā)展過程相中互作用,在OSA導(dǎo)致的PAH中起著重要作用。除肺血管重塑外,OSA導(dǎo)致的PAH還與許多因素有關(guān)。如胸內(nèi)負(fù)壓增大,靜脈回流增加,導(dǎo)致肺動(dòng)脈血流增加,壓力升高,引起毛細(xì)血管前性PAH。在部分患者中,由于OSA可能損傷左心功能,增加的靜脈回流至左心,引起左室充盈壓力增加,也可能引起毛細(xì)血管后性PAH。OSA還可能引起炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、NADPH氧化酶、5-羥色胺、內(nèi)皮選擇性酪氨酸激酶(受體Tie2)激動(dòng)劑、內(nèi)皮素1、NO等改變,這些都可能對PAH的發(fā)生起到推動(dòng)作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突