口服格列本脲聯(lián)合磷酸西格列汀治療老年糖尿病的有效性及安全性分析

李煒

濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院，山東濟(jì)南 250012

由胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷等導(dǎo)致的2型糖尿病是代謝性疾病的一種，有研究指出，約90%的糖尿病患者為2型糖尿病，其中老年人占很大比例[1]。而老年2型糖尿病患者的血糖水平若未得到有效地控制，可并發(fā)低血糖、心血管疾病和糖尿病腎病等多種疾病[2]，有研究顯示，2型糖尿病及其并發(fā)癥的病死率在全球死因中居于第5位[3-4]。采用有效的治療方式控制老年2型糖尿病患者的血糖、防治慢性并發(fā)癥是降低糖尿病患者致殘率和病死率的主要措施[5]。格列本脲和磷酸西格列汀是臨床常用的2種治療2型糖尿病的藥物[6-7]，但單一用藥的效果欠佳，故該次研究選取2019年9月—2020年7月的120例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，以為臨床探究更為有效的控制血糖的方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將老年糖尿病患者作為該次研究的病例，均為2型糖尿病，共120例，所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[8-9]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診；②年齡＞60歲；③均為2型糖尿病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥的患者；②合并心肝肺腎等重要臟器嚴(yán)重疾病的患者；③該次研究相關(guān)藥物過敏的患者；④合并嚴(yán)重感染的患者。

根據(jù)用藥方案的不同對(duì)120例患者進(jìn)行分組，每組60例患者。對(duì)照組中男39例，女21例；年齡61~83歲，平均年齡（72.39±6.54）歲；合并癥：高血壓、高脂血癥分別為39例和32例；糖尿病病程2~16年，平均病程（8.63±1.84）年。干預(yù)組中男38例,女22例；年齡61~84歲，平均年齡（72.32±6.64）歲；合并癥：高血壓、高脂血癥分別為41例和29例；糖尿病病程2~17年，平均病程（8.57±1.92）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

該次研究在該院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)下進(jìn)行，所有患者均充分知曉該次研究，并自愿簽署了知情同意書。

1.2 方法

將格列本脲片（國藥準(zhǔn)字H12020270，規(guī)格：2.5 mg×100片）用于對(duì)照組患者的治療，具體用法：10 mg/次，1次/d。

將格列本脲片和磷酸西格列汀聯(lián)合用于干預(yù)組患者的治療，其中格列本脲片的用法與對(duì)照組相同，磷酸西格列?。▏帨?zhǔn)字J20140095，規(guī)格：0.1 g×7片/盒）具體用法：0.1 g/次，1次/d。

兩組患者均進(jìn)行3個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者治療前后的糖尿病相關(guān)指標(biāo)，主要包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、血糖血紅蛋白（HbA1c）水平和體質(zhì)指數(shù)（BMI）。于患者治療前和治療后清晨狀態(tài)下的5 mL空腹肘靜脈血為檢測(cè)標(biāo)本，應(yīng)用高壓液相色譜分析法和美國Bio Rad公司生產(chǎn)的D-10TM儀對(duì)患者的HbA1c進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)患者的FPG和2 hPG進(jìn)行檢測(cè)。

②觀察兩組患者治療前后的胰島細(xì)胞功能，于患者治療前后給予患者75 g葡萄糖口服，對(duì)患者進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），之后采集患者的靜脈血對(duì)患者空腹血糖（FPG）和空腹胰島素（FINS）水平進(jìn)行檢測(cè)，之后根據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島β細(xì)胞功能 （HOMA-βF），其 中HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5，HOMA-βF=20×FINS/（FBG-3.5）。

③觀察兩組患者治療前后的RBP4和Nesfatin-1水平，于患者治療前和治療后清晨狀態(tài)下的5 mL空腹肘靜脈血為檢測(cè)標(biāo)本，靜置15 min待血液凝固后進(jìn)行20 min的離心，轉(zhuǎn)速為2 000 r/min，之后分離出血清置于-40℃的冰箱中保存，之后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法和abcam公司提供的ELISA相關(guān)試劑盒嚴(yán)格按照試劑盒說明書上的步驟進(jìn)行檢測(cè)。

④觀察兩組患者治療后的并發(fā)癥情況，主要包括低血糖、心血管并發(fā)癥和糖尿病腎病的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者糖尿病相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c和BMI水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，干預(yù)組患者的BMI水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組患者治療前后BMI水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；干預(yù)組患者治療后的FPG、2 hPG、HbA1c和BMI水平均顯著低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者糖尿病相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 1 Comparison of related indicators of diabetes between the two groups(±s)

表1 兩組患者糖尿病相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 1 Comparison of related indicators of diabetes between the two groups(±s)

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與同組治療前相比，#P＞0.05

組別時(shí)間FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%） BMI（kg/m2）對(duì)照組（n=60）干預(yù)組（n=60）治療前治療后治療前治療后t組間治療后對(duì)比值P組間治療后對(duì)比值10.36±1.73(7.54±0.85)*10.41±1.68(5.72±0.39)*15.704＜0.001 20.05±2.43(15.63±2.19)*20.16±2.37(8.29±1.64)*20.780＜0.001 11.38±1.75(9.18±0.96)*11.34±1.82(6.47±0.42)*20.033＜0.001 30.58±3.42(30.19±3.38)#30.52±3.51(27.28±2.43)*5.415＜0.001

2.2 兩組患者胰島細(xì)胞功能比較

治療前，兩組患者的FINS、HOMA-IR和HOMA-βF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FINS和HOMA-βF水平明顯升高，HOMA-IR水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；且干預(yù)組患者治療后的FINS和HOMA-βF水平更高，HOMA-IR水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者胰島細(xì)胞功能對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of islet cell function between the two groups(±s)

表2 兩組患者胰島細(xì)胞功能對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of islet cell function between the two groups(±s)

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

組別 時(shí)間FINS（mU/L）HOMA-IR HOMA-βF對(duì)照組（n=60）干預(yù)組（n=60）治療前治療后治療前治療后t組間治療后對(duì)比值P組間治療后對(duì)比值7.91±2.38(8.92±2.73)*7.87±2.35(10.14±3.05)*2.309 0.023 3.82±1.48(2.79±1.23)*3.89±1.42(2.08±0.91)*3.594＜0.001 4.06±0.68(4.85±0.74)*4.13±0.62(5.71±0.95)*5.532＜0.001

2.3 兩組患者RBP4和Nesfatin-1水平比較

治療前，兩組患者的RBP4和Nesfatin-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的RBP4和Nesfatin-1水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；且干預(yù)組患者治療后的RBP4和Nesfatin-1水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者RBP4和Nesfatin-1水平對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of RBP4 and Nesfatin-1 levels between the two groups(±s)

表3 兩組患者RBP4和Nesfatin-1水平對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of RBP4 and Nesfatin-1 levels between the two groups(±s)

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

組別RBP4（mg/L）治療前 治療后Nesfatin-1（mg/mL）治療前 治療后對(duì)照組（n=60）干預(yù)組（n=60）t值P值13.74±3.39 13.78±3.32 0.065 0.948(11.38±2.86)*(8.75±2.16)*5.684＜0.001 5.65±1.64 5.73±1.61 0.270 0.788(4.73±1.29)*(3.94±0.91)*3.876＜0.001

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

與對(duì)照組患者相比，干預(yù)組患者的低血糖、心血管并發(fā)癥及糖尿病腎病的發(fā)生率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥情況對(duì)比[n（%）]Table 4 Comparison of complications between the two groups[n(%)]

3 討論

老年人群體具有特殊性，其機(jī)體功能隨著年齡的增大而下降，且老年2型糖尿病患者的藥物排泄速度較慢，故血糖波動(dòng)較大[10]，因此臨床亟需探討有效控制患者的血糖方案。

格列本脲是磺酰脲類降糖藥的一種，可直接作用于肝臟，降低血糖的原理是使門靜脈胰島素的水平升高[11]，其次，還對(duì)肝糖原分解和糖原易生有抑制作用，減少了肝臟葡萄糖的生成和輸出[12]。此外，還有研究指出，格列本脲還具有增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感性和糖的利用率的作用，可以降低2型糖尿病患者的胰島素水平和胰島素抵抗水平[13]。故該次研究中，對(duì)照組患者僅應(yīng)用格列本脲治療后，血糖相關(guān)指標(biāo)均明顯下降（P＜0.05）。

西格列汀是二肽基肽酶-4抑制劑的一種，對(duì)腸促胰島素激素的分泌具有促進(jìn)作用，腸促胰島素激素水平的升高可以有效抑制胰島α細(xì)胞對(duì)胰高血糖素的分泌[14]，同時(shí)通過環(huán)磷腺苷細(xì)胞的信號(hào)通路對(duì)胰島β細(xì)胞合成和釋放胰島素的作用起到促進(jìn)作用，可改善胰島β細(xì)胞的功能，而胰島素水平的升高和胰高血糖素水平的下降對(duì)抑制肝糖原的生成具有協(xié)同作用，故使得患者的血糖水平下降[15-16]。董紅霞等[17]在研究中將60例患者隨機(jī)分為每組含30例患者的對(duì)照組和觀察組，前者行格列本脲進(jìn)行治療，后者行格列本脲聯(lián)合磷酸西格列汀治療，12周后，觀察組患者的糖化血紅蛋白水平、空腹血糖、餐后2 h血糖分別為（5.1±1.1）%、（6.1±1.2）mmol/L、（9.1±1.9）mmol/L，較對(duì)照組的（6.7±1.7）%、（9.4±1.5）mmol/L、（16.2±2.2）mmol/L相比，均顯著下降（P＜0.05）。該次研究中，干預(yù)組患者加用西格列汀治療后，患者的FPG、2 hPG、HbA1c和BMI水平分 別 為 （5.72±0.39）mmol/L、（8.29±1.64）mmol/L、（6.47±0.42）%和（27.28±2.43）kg/m2，均顯著低于對(duì)照組治療后的（7.54±0.85）mmol/L、（15.63±2.19）mmol/L、（9.18±0.96）%和（30.19±3.38）kg/m2（P＜0.05），與董紅霞等[17]的研究結(jié)果一致。

此外，磷酸西格列汀對(duì)二肽基肽酶-4水解胰高血糖素樣肽的阻止作用使得血漿中的胰高血糖素樣肽水平更高，加速了胰島素的分泌[18]，且其抑制胰高血糖素水平和升高胰島素水平的主要通過是通過葡萄糖依賴形式實(shí)現(xiàn)的[19]，故干預(yù)組患者加用西格列汀治療后，患者的FINS和HOMA-βF水平高于治療前和對(duì)照組治療后水平（P＜0.05）。

在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程中，細(xì)胞因子起著至關(guān)重要的作用，與RBP4和Nesfatin-1的關(guān)系尤為密切。在肝臟中合成的RBP4在機(jī)體中的作用是將視黃醛向全身各組織轉(zhuǎn)運(yùn)[20]。有資料顯示，RBP4對(duì)胰島素抵抗的發(fā)生具有促進(jìn)作用，Nesfatin-1是一種分泌肽，主要作用于下丘腦[21]。有相關(guān)研究顯示，2型糖尿病患者的血糖水平較高時(shí)，可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌Nesfatin-1，使得胰腺β細(xì)胞中的Nesfatin-1呈高表達(dá)狀態(tài)[22]。而磷酸西格列汀可使RBP4和Nesfatin-1的水平下降，降低發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，故該次研究中，干預(yù)組患者加用磷酸西格列汀治療后的RBP4、Nesfatin-1以及HOMA-IR水平低于治療前和對(duì)照組治療后水平（P＜0.05）。

此外，磷酸西格列汀對(duì)糖尿病患者的胃排空速度有減緩作用，可以增加患者的飽腹感，加之其對(duì)中樞神經(jīng)的作用，對(duì)糖尿病患者病理性食欲亢進(jìn)起到了抑制作用，使患者攝入的熱量減少，從而使患者的體質(zhì)量下降[23]，故該次研究中，干預(yù)組患者加用磷酸西格列汀治療后，BMI指數(shù)明顯低于治療前和對(duì)照組患者治療后的水平（P＜0.05）。

磷酸西格列汀不僅對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成具有抑制作用，其抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)心肌細(xì)胞再生和保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，均可保護(hù)糖尿病患者的心血管，降低了患者發(fā)生心血管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[24]。有研究指出，西格列汀抗炎、抗纖維化及保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，可以保護(hù)2型糖尿病患者的腎臟，降低患者發(fā)生糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)[25]。且磷酸西格列汀用于老年2型糖尿病患者的治療中，其效果與患者的血糖水平有關(guān)，即藥物的作用隨著患者血糖的下降而減弱，故降低了患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。故該次研究中，干預(yù)組患者的低血糖、心血管并發(fā)癥及糖尿病腎病的發(fā)生率均明顯下降（P＜0.05）。

綜上所述，將口服格列本脲聯(lián)合磷酸西格列汀作為老年糖尿病的治療方案取得了較為理想的效果，且安全性高，具有在臨床上推廣應(yīng)用的價(jià)值。