替格瑞洛對不穩(wěn)定心絞痛患者血小板功能的影響

凌琳，凌子成

1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇蘇州 215006；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203

冠心病是全球范圍內(nèi)致死、致殘的主要疾病之一，其主要發(fā)生機(jī)理為冠狀動脈粥樣硬化斑塊的急性破裂，引發(fā)血小板的激活及血栓的形成，導(dǎo)致冠狀動脈狹窄或堵塞[1-3]?？寡“逯委熌苎杆俳档脱“寰奂?，減少血栓事件的發(fā)生，是冠心病二級預(yù)防治療的基石[4-5]。氯吡格雷作為經(jīng)典的抗血小板藥物被廣泛應(yīng)用，其起效慢，對于需要快速降低血小板聚集率的急性患者，短時(shí)間內(nèi)不能充分發(fā)揮作用；部分患者中存在抵抗現(xiàn)象，造成再發(fā)心血管事件的增加[6-7]。替格瑞洛是一種強(qiáng)效迅速的抗血小板藥物，能更快更強(qiáng)的抑制血小板聚集，保護(hù)損傷心肌，顯著降低心血管事件及風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。該研究探討不穩(wěn)定心絞痛患者中替格瑞洛抗血小板聚集的效果，對PCI相關(guān)心肌損傷的保護(hù)作用，該研究選取2018年1—12月于該院心內(nèi)科確診為不穩(wěn)定心絞痛并行擇期冠脈血運(yùn)重建的200例患者展開研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于該院心內(nèi)科確診為不穩(wěn)定心絞痛并行擇期冠脈血運(yùn)重建的患者共200例，所有患者簽署知情同意，研究通過蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批。不穩(wěn)定心絞痛包括初發(fā)心絞痛、惡化勞力性心絞痛、靜息心絞痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院初次肌鈣蛋白陽性；②血小板減少（PLT<50×109/L）或血紅蛋白下降（Hb<10 g/dl）；③近期有出血史。

1.2 方法

患者入院后行常規(guī)檢查，記錄病歷資料。行擇期冠脈血運(yùn)重建（PCI）手術(shù),記錄病變血管支數(shù)及支架植入數(shù)量。替格瑞洛組口服替格瑞洛（國藥準(zhǔn)字J20130020），90 mg/次，2次/d。氯吡格雷組口服氯吡格雷（國藥準(zhǔn)字J20040006），75 mg/次，1次/d。常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療，采用阿司匹林（國藥準(zhǔn)字J20130078)口服，100 mg/次，1次/d。所有藥物均為長期用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血小板功能測定所有患者在用藥后3 d及術(shù)后24 h行血栓彈力圖檢測，觀察反應(yīng)時(shí)間R值、血凝塊形成時(shí)間K值、血凝塊生成速率α角、最大血凝塊強(qiáng)度MA值、凝血綜合指數(shù)CI值及二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率。采用美國Haemoscope公司的血栓彈力圖儀測量。

1.3.2 心肌損傷相關(guān)指標(biāo)測定所有患者術(shù)前及術(shù)后24 h采血，檢測高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT），腦鈉肽前體（NTproBNP），超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）和心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）水平。檢測試劑盒由南京福麥斯生物技術(shù)公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較

患者臨床基本資料包括性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等情況，血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、冠脈及心超情況，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1、表2。

表1 兩組臨床基本臨床資料Table 1 Basic clinical data of the two groups

表2 兩組臨床基本臨床資料(±s)Table 2 Basic clinical data of the two groups(±s)

表2 兩組臨床基本臨床資料(±s)Table 2 Basic clinical data of the two groups(±s)

注：LVEF左室射血分?jǐn)?shù)

指標(biāo) 氯吡格雷組（n=100）替格瑞洛組（n=100） t值 P值年齡（歲）膽固醇（mmol/L）低密度膽固醇（mmol/L）肌酐（μmol/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)病變血管數(shù)支架植入數(shù)TIMI血流（級）LVEF（%）63.26±10.52 4.46±0.89 2.81±0.94 73.16±19.22 26.83±7.52 1.8±0.64 1.15±0.42 2.87±0.38 51.84±8.25 64.76±11.35 4.31±0.99 2.75±0.72 71.34±22.13 28.33±9.14 1.7±0.56 1.23±0.34 2.86±0.45 53.13±9.21 0.969 1.127 0.506 0.620 1.267 1.176 1.480 0.169 1.043 0.334 0.261 0.613 0.535 0.206 0.241 0.140 0.865 0.298

2.2 兩組患者血小板功能比較

兩組患者用藥后3 d及術(shù)后24 h，ADP及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率(PAR)比較，替格瑞洛組較氯吡格雷組，ADP及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。替格瑞洛組R值和K值延長，α角、MA值和CI值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者血小板聚集率(PAR)及TEG指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of platelet aggregation rate(PAR)and TEG indexes between the two groups(±s)

表3 兩組患者血小板聚集率(PAR)及TEG指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of platelet aggregation rate(PAR)and TEG indexes between the two groups(±s)

血小板聚集率 氯吡格雷組（n=100）替格瑞洛組（n=100） t值 P值A(chǔ)DP誘導(dǎo)PAR（%）用藥后3 d術(shù)后24 h AA誘導(dǎo)PAR（%）用藥后3 d術(shù)后24 h R值(min)用藥后3 d術(shù)后24 h K值(min)用藥后3 d術(shù)后24 h α角（°）用藥后3 d術(shù)后24 h MA值（mm）用藥后3 d術(shù)后24 h CI值用藥后3 d術(shù)后24 h 25.86±6.91 22.52±4.63 16.23±2.26 14.38±1.86 13.250 16.310<0.001<0.001 19.64±3.63 24.63±5.73 13.85±1.68 15.46±2.54 14.480 14.630<0.001<0.001 5.73±2.57 6.34±1.45 6.84±1.97 7.32±2.55 3.428 3.341<0.001<0.05 1.32±0.53 1.38±0.66 1.87±0.63 1.70±0.75 6.681 3.203<0.001<0.05 67.68±6.35 65.53±5.53 50.42±5.84 56.38±6.47 20.010 10.750<0.001<0.001 71.43±7.42 72.45±4.27 67.34±5.34 68.88±4.67 4.474 5.047<0.001<0.001 2.12±1.13 2.06±1.24 1.06±0.85 1.14±0.53 7.496 6.822<0.001<0.001

2.3 兩組患者PCI相關(guān)心肌損傷比較

兩組患者術(shù)前hs-TnT、NT-proBNP、CRP、H-FABP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后hs-TnT、NT-proBNP、CRP、H-FABP均較術(shù)前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，氯吡格雷組hs-TnT和H-FABP較替格瑞洛組升高更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者PCI相關(guān)心肌損傷指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of PCI-related myocardial injury indexes between the two groups(±s)

表4 兩組患者PCI相關(guān)心肌損傷指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of PCI-related myocardial injury indexes between the two groups(±s)

參數(shù) 氯吡格雷組（n=100）替格瑞洛組（n=100） t值P值hs-TnT(pg/mL)術(shù)前術(shù)后NT-ProBNP(pg/mL)術(shù)前術(shù)后CRP(pg/mL)術(shù)前術(shù)后H-FABP(pg/L)術(shù)前術(shù)后49.18±28.26 189.08±101.05 54.13±26.22 122.84±67.46 1.284 5.452 0.201<0.001 301.53±63.55 1 039.48±338.53 312.42±59.47 984.58±240.31 1.251 1.322 0.212 0.188 36.31±18.75 98.52±22.26 39.65±16.59 102.39±25.92 1.334 1.133 0.184 0.259 2 934.57±1 339.32 4 206.84±1 998.82 2 709.63±1 232.55 3 588.37±1 852.48 1.236 2.269 0.218<0.05

3 討論

抗血小板治療已成為冠心病標(biāo)準(zhǔn)化治療[4]。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，氯吡格雷存在一定的局限性。主要因?yàn)槠渥鳛榍绑w藥物，需肝酶代謝，起效慢，在急診手術(shù)的患者中不能達(dá)到有效的抗血小板作用；由于個(gè)體基因的差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗，導(dǎo)致后期的缺血事件增加[11-12]；以及血小板聚集的不可逆性導(dǎo)致其停藥后血小板功能恢復(fù)時(shí)間延遲。替格瑞洛作為可逆性的二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，無需肝臟代謝即可起效，抑制血小板作用強(qiáng)，不同個(gè)體基因差異不影響藥物療效，在急性冠脈綜合征患者中能更快、更強(qiáng)的抑制血小板聚集。PLATO研究也證實(shí)與氯吡格雷相比，替格瑞洛能夠在ACS患者中，顯著降低心血管事件及風(fēng)險(xiǎn)[13-17]。目前，關(guān)于替格瑞洛對不穩(wěn)定心絞痛患者血小板功能，PCI相關(guān)心肌損傷方面的影響研究并不多見。

該研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組較氯吡格雷組，用藥后3 d及PCI術(shù)后24 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，ADP及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率均顯著下降，R值和K值延長，α角、MA值和CI值降低，提示替格瑞洛能抑制血小板聚集與活化。ONSET/OFFSET研究顯示，替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量給藥0.5 h血小板聚集率為60%，2~4 h聚集率僅為10%，抑制率達(dá)90%，提示替格瑞洛在血小板抑制速度方面的優(yōu)勢[18]。國內(nèi)研究報(bào)道，服用替格瑞洛的NSTEMI患者28 d時(shí)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為32.15%，而氯吡格雷組為39.02%，提示替格瑞洛組持續(xù)較強(qiáng)的抗血小板作用[19]。不僅如此，慢性冠心病患者人群中，小劑量替格瑞洛60 mg（1次/d）與氯吡格雷75 mg（1次/d）相比，仍能有效降低血小板聚集率，兩組用藥第8天的血小板聚集率分別為20.85%和27.15%[20]。伴有糖尿病并接受PCI治療的冠心病患者給予標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷及替格瑞洛后測定不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率，結(jié)果顯示用藥后15 d，替格瑞洛組與氯吡格雷組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率兩組分別為17%和75%，存在顯著性差異[21]。該研究選取藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度及PCI術(shù)后血小板再次激活這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，測定血小板聚集率，結(jié)果顯示用藥后3 d及PCI術(shù)后24 h，替格瑞洛組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為（16.23±2.26）%和（14.38±1.86）%，AA誘導(dǎo)的血小板聚集率為 （13.85±1.68）%和（15.46±2.54）%，較氯吡格雷對血小板抑制程度強(qiáng)大，反應(yīng)替格瑞洛持續(xù)穩(wěn)定的抑制血小板功能與活化。

PCI相關(guān)的心肌損傷臨床多見，如手術(shù)操作本身可能導(dǎo)致冠脈內(nèi)壁斑塊或血栓進(jìn)一步損傷，增加患者術(shù)后再次心肌缺血及心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)。高敏肌鈣蛋白是反映心肌損傷的特異性指標(biāo)，H-FABP在心肌細(xì)胞受損時(shí)漏出，也是心肌損傷的敏感指標(biāo)。既往研究報(bào)道心?；颊咄庵苎狧-FABP水平與冠脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，可用于評估急性ST段抬高型心肌梗死患者心梗的面積及相應(yīng)心血管預(yù)后[22]。PLATO研究顯示，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組患者隨訪12個(gè)月后主要臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低，而主要出血事件發(fā)生率不高。該研究結(jié)果提示替格瑞洛組PCI術(shù)后hs-TnT較氯吡格雷組升高程度低，反映PCI術(shù)后心肌損傷程度相應(yīng)減輕。雖然未進(jìn)行心血管預(yù)后分析比較，但替格瑞洛組PCI相關(guān)的心肌損傷減少，對心臟功能的維持及保護(hù)具有正向意義。后期進(jìn)一步可研究心?；颊呤褂锰娓袢鹇搴?，相關(guān)心肌損傷指標(biāo)的變化情況及預(yù)后分析。

綜上所述，不穩(wěn)定心絞痛行PCI的患者使用替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低血小板聚集，抑制血小板活化，同時(shí)減輕PCI相關(guān)的心肌損傷，具有心肌保護(hù)作用。