淚小管塞栓結(jié)合人工淚液、普拉洛芬滴眼液治療中度及以上干眼患者主客觀癥狀評(píng)分的影響

宋麗娜，蔡永強(qiáng)，呂偉

中國人民解放軍第八十集團(tuán)軍醫(yī)院眼科，山東濰坊 261021

干眼癥即指由于淚液蒸發(fā)過度、自身免疫疾病、年齡增長、體內(nèi)激素改變、激光手術(shù)刺激、病毒感染等多種因素影響形成的主要以眼部不適為主要癥狀的淚液及眼球疾病[1]。隨著網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的廣泛運(yùn)用及工作方式的改變，人們用眼負(fù)擔(dān)明顯增加，干眼癥發(fā)生率也隨之顯著增高[2]。因淚液反應(yīng)異常，干眼癥患者會(huì)出現(xiàn)淚膜不穩(wěn)定、眼表組織病變等問題，隨著病情的發(fā)展，可演變?yōu)榻悄せ鞚嵘踔潦鱗3]。人工淚液是干眼癥常用局部治療藥物，可有效緩解患者臨床癥狀，但停藥后，易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，難以達(dá)到治愈效果[4]。普拉洛芬滴眼液是一種新型非甾體抗炎藥物，具有良好抗過敏及抗炎作用，可促進(jìn)患者淚液內(nèi)炎癥因子排出，減輕角膜損傷[5-6]。淚小管塞栓術(shù)是治療干眼癥常用方式之一，通過對局部淚液排出通道的封閉，提高眼表面自然淚液孫潤滑作用，從而減輕干眼癥狀[7]。為驗(yàn)證于中度及以上干眼癥治療中淚小管塞栓聯(lián)合人工淚液和普拉洛芬滴眼液的運(yùn)用價(jià)值，現(xiàn)對該院2019年9月—2020年9月收治的106例中度及以上干眼癥患者展開探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的106例中度及以上干眼癥患者為研究對象，依照電腦產(chǎn)生隨機(jī)分組法分成對照組、觀察兩組，各53例。對照組女29例（58眼），男24例（48眼）；年齡25～60歲，平均（39.47±3.62）歲；病程5～24個(gè)月，平均（16.31±2.39）個(gè)月。觀察組女28例（56眼），男25例（50眼）；年齡26～60歲，平均（39.49±3.64）歲；病程5～24月，平均（16.34±2.41）月。兩組以上數(shù)據(jù)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足干眼癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且為中度及以上干眼；②年齡18～74歲；精神正常，能良好配合研究；③患者和家屬了解且知情研究內(nèi)容，自愿加入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①淚點(diǎn)結(jié)構(gòu)顯著異常、瞼外翻、淚囊炎、淚道阻塞、瞼緣炎等其他眼部疾病者；②研究前1周使用其他治療方案者；③合并全身感染、急性心腦血管疾病、器質(zhì)性病變等與該研究無關(guān)研究疾病者；④對研究藥物過敏者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥認(rèn)知障礙或精神疾病者。

1.2 方法

對照組施以人工淚液與普拉洛芬滴眼液治療：人工淚液（國藥準(zhǔn)字H20046681）1滴/次，4次/d；普拉洛芬滴眼液（注冊證號(hào)H20130682）1滴/次，3次/d。

觀察組予以淚小管塞栓配以人工淚液和普拉洛芬滴眼液治療：首先行淚小管塞栓治療：沖洗患者淚道，確保淚道通常，并在術(shù)前給予抗生素滴眼液及碘伏消毒。應(yīng)用鹽酸奧布卡因滴眼液（國藥準(zhǔn)字J20160094）進(jìn)行表面麻醉，提醒患者朝顳側(cè)注射，以無菌棉簽輕壓其眼瞼，充分顯露淚小點(diǎn)；利用顯微鏡手術(shù)鑷夾取淚小管塞栓（500型R）一端，而后把另一端置入淚點(diǎn)，運(yùn)用棉簽對眼瞼皮膚進(jìn)行橫向牽拉，促使淚小管水平部與垂直部成為直線。以鑷子對栓子進(jìn)行輕推，促使其抵達(dá)淚小管水平位置至端頭消失。瞬目正常條件下，3/4左右的淚液會(huì)經(jīng)過下淚小管流出，故而在開展淚點(diǎn)栓塞時(shí)，應(yīng)選取把下淚小點(diǎn)栓塞。兩組療效評(píng)估時(shí)間均為治療后3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組術(shù)后主觀癥狀評(píng)分、客觀指標(biāo)、療效、淚液炎癥因子水平。①主觀癥狀評(píng)分[9]：詢問患者是否存在眼痛、干澀、異物感、畏光與流淚，按照4級(jí)評(píng)分法實(shí)施自我評(píng)分，其中0分為無，1分為輕微，2分為中度，3分為重度。②客觀指標(biāo)：淚膜破裂時(shí)間（BUT）：囑咐患者擺正頭部，雙眼平視前方，常規(guī)瞬目待中位點(diǎn)與瞳孔對準(zhǔn)后，提醒患者瞬目兩次，而后囑咐其維持睜眼動(dòng)作一直到系統(tǒng)記錄出淚膜第1次破裂時(shí)間和位點(diǎn)。閉眼1 min后，再次進(jìn)行測量，共測量3次，計(jì)算并留取平均值。角膜熒光素染色（FL）：把角膜劃分成4個(gè)象限，每象限分值范圍均為0～3分，0分為無染色，1分為≤30個(gè)點(diǎn)狀著色，2分為＞30個(gè)點(diǎn)狀著色但部分染色融合欠佳；3分發(fā)生角膜點(diǎn)狀著色融合、潰瘍與絲狀物等。淚液分泌試驗(yàn)（Sit）：選用淚液濾紙，于首段約5 mm部位反折，之后放于患者下眼瞼中外段1/3交界眼瞼結(jié)膜處，囑其閉眼5 min左右，而后取出濾紙，觀察并記錄浸潤長度。眼紅指數(shù)：以眼表綜合分析儀，攝取外眼像，通過R-scan軟件分析，用黑白色區(qū)觀測血管及剩余結(jié)膜區(qū)百分比。③收集兩組治療前后淚液標(biāo)本，以酶聯(lián)免疫吸附法，檢測淚液內(nèi)白介素-18（IL-18）及白介素-1β（IL-1β）水平。④療效判定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)治療3個(gè)月后，主觀癥狀消退，Sit增加超過2 mm，BUT延長高于2 s為顯效；癥狀減輕，Sit增加1 mm，BUT延長1 mm為好轉(zhuǎn)；主觀癥狀、Sit、BUT較為治療前未發(fā)生較大改變或有惡化趨勢。治療總有效率=顯效占比率+好轉(zhuǎn)占比率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者主觀癥狀評(píng)分對比

兩組患者治療后眼痛、干澀、異物感、畏光、流淚等癥狀評(píng)分均低于治療前。兩組治療前眼痛、干澀、異物感、畏光、流淚癥狀評(píng)分比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后以上評(píng)分比，觀察組均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者主觀癥狀評(píng)分對比[（±s）,分]Table 1 Comparison of subjective symptom scores between the two groups of patients[（±s）,points]

表1 兩組患者主觀癥狀評(píng)分對比[（±s）,分]Table 1 Comparison of subjective symptom scores between the two groups of patients[（±s）,points]

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組對比，#P＜0.05

組別對照組（n=53）觀察組（n=53）t值P值眼痛治療前 治療后干澀治療前 治療后1.98±0.45 2.03±0.49 0.547 0.585（0.96±0.28）*（0.84±0.15）*#2.750 0.007 2.38±0.43 2.41±0.47 0.343 0.732（1.12±0.25）*（0.97±0.23）*#3.215 0.002異物感治療前 治療后畏光治療前 治療后流淚治療前 治療后2.42±0.56 2.45±0.59 0.268 0.789（1.27±0.36）*（1.05±0.32）*#3.325 0.001 2.37±0.24 2.39±0.26 0.411 0.682（1.24±0.37）*（1.02±0.36）*#3.103 0.002 2.36±0.28 2.37±0.24 0.197 0.844（1.19±0.23）*（1.06±0.21）*#3.039 0.003

2.2 兩組患者客觀指標(biāo)對比

兩組治療后BUT長于治療前，F(xiàn)L評(píng)分、眼紅指數(shù)低于治療前，Sit高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組BUT、FL、Sit、眼紅指數(shù)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組上述指標(biāo)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者客觀指標(biāo)對比（±s）Table 2 Comparison of objective indicators between the two groups(±s)

表2 兩組患者客觀指標(biāo)對比（±s）Table 2 Comparison of objective indicators between the two groups(±s)

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組對比，#P＜0.05

組別BUT（s）治療前 治療后FL（分）治療前 治療后Sit（mm/5 min）治療前 治療后對照組（n=53）觀察組（n=53）t值P值3.15±0.53 3.12±0.49 0.303 0.763（8.25±1.73）*（9.52±2.19）*#3.313 0.001 8.03±2.16 8.01±2.14 0.048 0.962（6.18±1.39）*（5.37±1.24）*#3.166 0.002 3.18±1.02 3.15±1.03 0.151 0.881（5.75±1.34）*（6.58±1.49）*#3.015 0.003眼紅指數(shù)治療前 治療后2.04±0.58 2.01±0.54 0.276 0.783（1.38±0.37）*（1.19±0.28）*#2.981 0.004

2.3 兩組患者淚液炎性因子水平對比

兩組治療后IL-18、IL-1β水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組以上指標(biāo)水平比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組上述指標(biāo)水平比，觀察組均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者淚液炎性因子水平對比[（±s）,ng/L]Table 3 Comparison of the levels of tear inflammatory factors between the two groups of patients[（±s）,ng/L]

表3 兩組患者淚液炎性因子水平對比[（±s）,ng/L]Table 3 Comparison of the levels of tear inflammatory factors between the two groups of patients[（±s）,ng/L]

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組對比，#P＜0.05

組別IL-18治療前 治療后IL-1β治療前 治療后對照組（n=53）觀察組（n=53）t值P值154.89±22.35 154.93±22.37 0.009 0.993（44.52±14.57）*（37.31±10.25）*#2.946 0.004 172.16±45.87 172.23±45.93 0.008 0.994（39.75±8.23）*（34.82±8.96）*#2.950 0.004

2.4 兩組患者療效對比

較之對照組，觀察組治療總有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者療效對比[n(%)]Table 4 Comparison of the curative effect between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

干眼癥是在多種因素作用下造成淚液反應(yīng)異常，形成眼表組織病變及淚膜欠穩(wěn)定的眼球疾病[10]。長時(shí)間淚液蒸發(fā)過多或分泌量較少及排除系統(tǒng)障礙，體內(nèi)淚液體積降低并滲透壓不斷增高，淚液生理環(huán)境隨之出現(xiàn)改變，促分裂原活化蛋白激酶長期在此種環(huán)境中，受到具有高滲透性的淚膜刺激，生成對干眼癥患者結(jié)膜上皮細(xì)胞及淚液具有刺激性核轉(zhuǎn)錄因子與其他激酶，此類分泌物促使炎性趨化因子與致炎因子的生成，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)燒灼、干熱、畏光等眼球與淚液疾病[11-12]。

目前，臨床尚無治療干眼癥的有效措施，多從抗炎、消除誘因及淚液成分替代療法等方面著手實(shí)施治療[13]。人工淚液是臨床常用的淚液成分替代療法之一，其主要由羥丙甲纖維素2910及右旋糖酐70等組成，具有保濕、潤滑作用，并能緩解干澀、燒熱及刺痛等眼部不適。但經(jīng)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，基于干眼癥患者而言，人工淚液療程較長，且一些產(chǎn)品內(nèi)存在防腐劑，長時(shí)間應(yīng)用可對角膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生影響，這導(dǎo)致其在臨床上應(yīng)用存在一定限制。普拉洛芬屬于非甾體抗炎類藥物，通過阻止緩激肽生成、白細(xì)胞聚集，來避免血小板聚集，減輕局部炎癥，緩解疼痛及瘙癢，促進(jìn)眼部微循環(huán)改善[14-15]。除此之外，該藥還可抑制組胺、腫瘤壞死因子、蛋白激酶等物質(zhì)生成及釋放，發(fā)揮良好抗炎作用，在實(shí)驗(yàn)性過敏性結(jié)膜炎及急性結(jié)膜水腫治療中均可獲取理想效用。但單獨(dú)運(yùn)用該藥治療干眼癥，所達(dá)到效果有限，難以獲取理想效用。

淚道塞栓術(shù)最終是在1935年被臨床提出，其作用功能在于增加淚液停留時(shí)間方面；1975年，該種技術(shù)通過淚點(diǎn)栓的運(yùn)用，促使BUT時(shí)間得到延長，淚膜穩(wěn)定性也有所增加[16]。一些患者長期使用人工淚液后，導(dǎo)致淚膜自身構(gòu)成出現(xiàn)改變，從而造成干眼癥癥狀加重。故而，此種療法不建議長期應(yīng)用。降低淚液排除不論是在蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼還是淚液分泌缺乏治療中均為一種有效療法。因此，從理論上而言，淚點(diǎn)塞栓不失為治療干眼癥的一種有效方法。由于上下淚小管所排出淚液量具有一定差異，通常3/4左右淚液均是由下淚小管排出，故而在開展淚點(diǎn)栓塞時(shí)應(yīng)選取下淚小管實(shí)施堵塞。淚道塞栓術(shù)同構(gòu)局部封閉淚液排出管道，來優(yōu)化眼表面自然淚液的潤滑作用，此種療法可長期改善肝炎癥狀[17]。對大多數(shù)人而言，該種療法不僅可減少或避免人工淚液的使用，還可顯著增加自然淚液于眼表面停留時(shí)間，十分適用于中重度干眼治療中。淚小管塞栓設(shè)計(jì)較為簡單，淚小點(diǎn)塞栓置入較為簡單，取出也較為方便，不易滑入淚道或丟失，也不受溫度干擾，且療效較短，可有效減輕患者痛苦，提升其治療依從性。為促進(jìn)患者臨床癥狀有效緩解，便于淚液成分內(nèi)炎癥因子有效排出，該研究在實(shí)施淚道塞栓術(shù)后，給予患者人工淚液及普拉洛芬滴眼液進(jìn)行共同治療。結(jié)果顯示：觀察組治療后眼痛、干澀、異物感、畏光、流淚癥狀評(píng)分與對照組比，顯著較低（P＜0.05）。首先通過淚道塞栓術(shù)，可有效保存患者本身生成的自然淚液，促使其于眼球表面停留時(shí)間增加，提高眼球潤滑程度，從而減輕其臨床癥狀及體征；與此同時(shí)，人工淚液可刺激角膜上皮細(xì)胞移行及增殖，加快角膜上皮生長速度，從而緩解角膜上皮損傷，且該藥物還可增加眼球濕潤程度，減輕眼部干澀、不適等癥狀。而普拉洛芬滴眼液則可抑制十二四烯酸衍生物生成，阻止環(huán)氧化酶被激活，進(jìn)而阻止前列腺生成，減輕眼部刺痛、瘙癢等癥狀，且其還可減輕角膜損傷，增加淚膜穩(wěn)定性。以上3種療法聯(lián)合作用下，則可從多種途徑，增加臨床作用效果，促使患者臨床癥狀較快消失。該研究結(jié)果還顯示：治療后，觀察組BUT長于對照組，F(xiàn)L評(píng)分、眼紅指數(shù)低于對照組，Sit大于對照組（P＜0.05）。淚小管塞栓聯(lián)合人工淚液與普拉洛芬滴眼液療法，可顯著增加自然淚液及人工淚液于眼部停留時(shí)間，從而延長BUT時(shí)間。同時(shí)，上述聯(lián)合療法還可減輕患者眼膜損傷，降低相關(guān)炎癥因子水平，促使其角膜早期恢復(fù)正常。干眼癥患者流淚及結(jié)膜紅腫主要與高盛透析淚膜及炎癥因子刺激有關(guān)，而以上療法則可改善淚液生理環(huán)境，減少炎癥介質(zhì)，從而減輕患者流淚及眼紅等癥狀。

該研究中，觀察組治療后IL-18（37.31±10.25）ng/L、IL-1β（34.82±8.96）ng/L水平和對照組比（44.52±14.57）、（39.75±8.23）ng/L，顯著較低（P＜0.05），提示淚小管塞栓協(xié)同人工淚液、普拉洛芬滴眼液可促進(jìn)患者眼部炎癥反應(yīng)的改善。觀察組治療有效率為98.11%，對照組為83.02%，兩組相比觀察組顯著較高（P＜0.05），表明上療法治療干眼癥的效果較為理想。在劉芳[18]的研究中，將人工淚液、普拉洛芬滴眼液聯(lián)合用于淚小管栓塞治療的干眼癥患者中，研究組采用聯(lián)合用，對照組給予人工淚液。結(jié)果顯示，治療后研究組的臨床總有效率為50（96.15%），對照組為44（84.61%），研究組有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。該研究與劉芳的研究結(jié)果相比，具有高度一致性，說明該次研究結(jié)果具有較高可信度。

分析患者癥狀明顯改善的原因：干眼癥發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、激素、免疫等存在密切關(guān)系，而淚液組織炎性反應(yīng)被臨床認(rèn)為在該病發(fā)生過程中起著關(guān)鍵作用。IL-18屬于淚腺炎癥反應(yīng)的主要炎癥因子之一，可由多組織細(xì)胞生成，可引導(dǎo)Th1細(xì)胞合成細(xì)胞因子，協(xié)助T細(xì)胞增殖。IL-1β由自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞分泌，具有觸發(fā)2型磷脂酶A與環(huán)加氧酶2生成及表達(dá)，并能促進(jìn)新生血管生成，參與腫瘤轉(zhuǎn)移。雖然該研究已經(jīng)初步得出在中度及以上干眼治療中淚小管塞栓配以人工淚液、普拉洛芬滴眼液療法的運(yùn)用具有較高價(jià)值。但在進(jìn)行淚小管塞栓前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者疾病史，明確其是否符合淚小管賽栓適應(yīng)證；在實(shí)施手術(shù)治療時(shí)，應(yīng)確保操作熟練，合理控制淚小管塞栓置入力度；于淚小管塞置入后，不宜對淚道實(shí)施直接沖洗，以避免將淚小管塞沖洗掉。

綜上所述，在干眼患者中淚小管塞栓配以人工淚液和普拉洛芬滴眼液的運(yùn)用，可促進(jìn)患者客觀評(píng)分及主觀指標(biāo)的改善，減輕淚液炎癥反應(yīng)，優(yōu)化臨床治療效果，具有較好實(shí)踐價(jià)值。