扶正肅肺合劑聯(lián)合吉非替尼治療肺脾氣虛型肺腺癌36例臨床觀察*

葉海英，胡陵靜，韓榮龍，朱立芬，郭婷婷，何 苗，劉向余，張國鐸

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021；3.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400030）

肺癌現(xiàn)為惡性腫瘤死亡的首位原因，其中腺癌占肺原發(fā)腫瘤的40%。目前腺癌的治療方法包括手術(shù)、放化療及靶向治療，其中肺癌的靶向治療以其療效明顯而被臨床廣泛應(yīng)用[1]。但在靶向藥的使用中，容易出現(xiàn)耐藥傾向。還有部分患者出現(xiàn)皮疹、腹瀉等副作用，給患者帶來極大的痛苦，導(dǎo)致患者不能耐受而中止治療[2]。西醫(yī)靶向治療配合中醫(yī)辨證論治，針對性治療靶向藥物的不良反應(yīng)，加強(qiáng)靶向藥的治療作用，取得了一定的臨床療效，在臨床得到了極大的運(yùn)用[3]?；诖?，重慶市中醫(yī)院腫瘤血液科于2018年4月至2019年9月期間應(yīng)用扶正肅肺合劑聯(lián)合分子靶向藥吉非替尼治療肺脾氣虛型肺癌患者36例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18~65歲；（2）經(jīng)病理明確診斷的肺腺癌Ⅲ期患者；（3）基因檢測提示EGFR突變陽性，既往未行靶向治療；（4）無法手術(shù)的帶瘤患者；（5）中醫(yī)辨證為肺脾氣虛型；（6）Karnofsky（KPS）評分≥70分；（7）心電圖、血常規(guī)、肝功能及腎功能檢查正常；（8）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（9）自愿接受本治療和隨訪的患者。

1.2 研究對象本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019/yy-22）。選取2018年4月至2019年9月在重慶市中醫(yī)院腫瘤血液科住院，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的72例肺脾氣虛型肺腺癌患者進(jìn)行臨床治療和療效觀察。將72例肺腺癌患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各36例。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 口服吉非替尼片（易瑞沙，250 mg/片，廠家：Kagamiishi Plant,Nipro PHarma Corporation，批號(hào)：181201），1片/次，1次/d，連續(xù)服藥4周。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上，同時(shí)予以扶正肅肺合劑（由黃芪30 g，茯苓15 g，桃仁30 g，女貞子30 g，白花蛇舌草30 g，北沙參30 g，苦杏仁12 g，枳殼12 g，仙鶴草30 g，陳皮12 g，薏苡仁30 g，重樓20 g，半枝蓮30 g，白術(shù)15 g，冬瓜子30 g，法半夏12 g，豬苓24 g，麥冬15 g，蘆根30 g，甘草6 g組成；重慶市中醫(yī)院藥劑科制作，100 mL/瓶；制作方法：以上20味飲片，加水煎煮3次，每次1 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至100 mL，加入防腐劑，混勻，裝瓶）口服，1瓶/d，分早中晚3次服用，連續(xù)服藥4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]，肺脾氣虛主癥：久嗽痰稀、胸悶氣短、神疲乏力；次癥：腹脹、納呆、便溏；舌脈：舌質(zhì)淡、苔薄、邊有齒痕，脈沉細(xì)。主癥癥狀按由輕到重量化評分分別記為2、4、6分，次癥癥狀量化評分由輕到重分記為1、2、3分。

1.4.2 生活質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)KPS評分標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.4.3 不良反應(yīng)評定 以觀察皮疹及腹瀉為主，依據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）制定的毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評定。皮疹0度：無；Ⅰ度：紅斑；Ⅱ度：干性脫皮、水皰、瘙癢；Ⅲ度：濕性皮炎、潰瘍；Ⅳ度：剝脫性皮炎、壞死，需手術(shù)。腹瀉0度：無；Ⅰ度：短暫，＜2 d；Ⅱ度：能忍受，≥2 d；Ⅲ度：不能忍受，需治療；Ⅳ度：血性腹瀉。

1.4.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后需監(jiān)測患者心電圖、肝功能、腎功能、血常規(guī)指標(biāo)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 瘤體控制療效 依據(jù)Recist實(shí)體瘤的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，通過CT檢查評價(jià)病灶直徑之和的變化。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，時(shí)間維持≥4周；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥30%，時(shí)間維持≥4周；病情穩(wěn)定（SD）：非PR或非PD；病情進(jìn)展（PD）：腫瘤增大≥20%，或出現(xiàn)新的病變。完全緩解和部分緩解為有效。

1.5.2 中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效 依據(jù)中醫(yī)證候積分判定，單項(xiàng)癥狀積分比=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：積分比＞60%；有效：30%≤積分比≤60%；無效：積分比＜30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，滿足方差齊性，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，不滿足方差齊性時(shí)，使用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料兩組患者年齡最大者均為65歲，最小者均為46歲；治療組中男性患者13例，女性患者23例，對照組中男性17例，女性19例；治療組患者病程最長24個(gè)月，最短2個(gè)月，對照組患者病程最長23個(gè)月，最短5個(gè)月。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者瘤體控制療效比較治療組總有效率為66.67%（24/36），對照組總有效率為50.00%（18/36），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表2）

表2 兩組患者瘤體控制療效比較（例）

2.3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較治療組咳嗽咳痰、胸悶氣短、神疲乏力、腹脹、納呆、便溏等癥狀均較對照組明顯改善（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者單項(xiàng)癥狀療效比較

2.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較兩組患者治療后KPS評分均較治療前升高（P＜0.05），治療組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后KPS評分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后KPS評分比較（±s，分）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 36 79.47±9.34 88.26±9.45a b對照組 36 77.64±6.23 80.45±10.37b

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較治療組患者皮疹、腹瀉的發(fā)生率分別為33.33%（12/36）和27.78%（10/36），均低于對照組的55.56%（20/36）和55.56%（20/36）（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較（例）

2.6 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較兩組患者治療前后心電圖、肝功能、腎功能、血常規(guī)結(jié)果均處于正常范圍，未見明顯異常。

3 討 論

肺癌是一種源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。目前全世界各國肺癌的發(fā)病率和死亡率都在逐年上升，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，肺癌的發(fā)病率為惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅人類的健康及生命。肺癌按病理可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%~90%，而腺癌占非小細(xì)胞肺癌的40%[8]。肺癌的治療方式目前采取的是以手術(shù)為主的綜合治療，但是絕大部分患者確診肺癌時(shí)已經(jīng)喪失了手術(shù)時(shí)機(jī)，雖采取了放療、化療等治療，臨床效果仍欠佳，也給患者帶來了難以避免的副作用。目前肺癌的5年存活率僅為15%[9]。

近年來，分子靶向藥的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用給肺癌的治療帶來了較大的希望。作為分子靶向治療的吉非替尼在臨床中效果顯著，是目前EGFR突變患者的一線選擇[10]。但有臨床研究表明，即使是治療有效者，多數(shù)也會(huì)在治療6~12個(gè)月發(fā)生不同程度的耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致其療效顯著降低、腫瘤進(jìn)展[11]。而研究其耐藥發(fā)生的機(jī)制可能與表皮生長因子受體二次突變、其他酪氨酸激酶家族受體異?；罨靶盘?hào)通路成分或調(diào)解因子基因表達(dá)的改變等有關(guān)。也有研究表明可能與EGFR受體內(nèi)化及腫瘤微環(huán)境改變相關(guān)，對于耐藥的發(fā)生目前暫無藥物或其他方法治療。對于腫瘤耐藥后的治療具有極大難度，臨床觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥發(fā)生后會(huì)出現(xiàn)較快的進(jìn)展，導(dǎo)致后續(xù)治療的有效性受到極大影響，致使腫瘤患者的生存周期及生存質(zhì)量均受到極大影響[12]。同時(shí)在研究中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在使用吉非替尼靶向治療過程中均出現(xiàn)不同程度的皮疹、腹瀉等癥狀，皮膚毒性作為最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)60%~80%[13]，而腹瀉的發(fā)生率約為55%[14]，癥狀較輕者通過對癥處理可緩解，但嚴(yán)重的副反應(yīng)給患者帶來極大的不適感，甚至有患者因不能耐受副反應(yīng)而中止藥物治療，從而導(dǎo)致其臨床使用受到限制[3]。

中醫(yī)藥治療肺癌雖有其療效，但較之西醫(yī)，治療周期較長，缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)研究，偏于個(gè)人體會(huì)和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，中醫(yī)常作為輔助治療方式出現(xiàn)，常用于減輕惡性腫瘤放療、化療、靶向、免疫治療中及治療后的毒副反應(yīng)。臨床大量觀察發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合治療有其不可替代的作用，將中醫(yī)的辨證論治與西醫(yī)的精準(zhǔn)治療相結(jié)合，提高了臨床有效率，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，因此中西醫(yī)結(jié)合治療成為腫瘤綜合治療的重要治療方式[15]。

中醫(yī)認(rèn)為本病病機(jī)為正氣虛損，陰陽失調(diào)，邪毒乘虛入肺，邪滯于肺，導(dǎo)致肺臟功能失調(diào)，肺氣斂郁，宣降失司，氣機(jī)不利，血行瘀滯，津液失于輸布，津聚為痰，痰凝氣滯，瘀阻絡(luò)脈，于是瘀毒互結(jié)，日久形成肺部積塊[16]。因此，肺癌是因虛而得病，因虛而致實(shí)，是一種全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病。肺癌的主要癥狀為咳嗽、咳痰，因此中藥治療應(yīng)發(fā)揮其特色，以扶正祛邪、標(biāo)本兼治為原則，治以扶正抗癌、祛痰宣肺為主。采用黃芪、茯苓、桃仁、女貞子、白花蛇舌草、半枝蓮等藥物制成扶正肅肺合劑，治以益氣健脾，肅肺祛痰，散結(jié)抗癌[17]。

扶正肅肺合劑是重慶市名中醫(yī)周家明研發(fā)的中藥制劑（渝藥制衛(wèi)Z20051143），經(jīng)過周家明三十余年臨床應(yīng)用，取得了較好的臨床療效。方中黃芪扶正補(bǔ)氣為君藥；茯苓、白術(shù)健脾滲濕，陳皮、法半夏理氣行滯，又能燥濕化痰共為臣藥；枳殼行氣化瘀，女貞子補(bǔ)益肝腎，北沙參、麥冬滋陰潤肺，苦杏仁止咳平喘，薏苡仁利水滲濕，冬瓜子清肺化痰，豬苓利尿滲濕，蘆根清熱生津，重樓、白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒抗腫瘤，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥為使藥。綜觀全方，君臣相輔，配合得當(dāng)，能滋陰而不滯膩，降逆而不燥傷陰液，可使虛熱清，陰津復(fù)，脾胃得以養(yǎng)，肺得以潤，共湊扶正肅肺、益氣健脾、祛痰除濕之功，運(yùn)用于各期肺癌引起的咳嗽、胸悶、痰多、胸痛、食欲不振、身軟乏力等。中醫(yī)認(rèn)為，放療、化療、靶向治療等均為熱毒之邪，熱毒郁于肌表，發(fā)為皮疹[18]，熱毒郁于大腸，發(fā)為泄瀉[19]，方中重樓、白花蛇舌草、半枝蓮可清熱解毒，既可透邪出肌表，亦可清泄腑熱，加之黃芪補(bǔ)氣，茯苓、白術(shù)健脾，增強(qiáng)止瀉之效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在瘤體大小控制方面，治療組總有效率為66.67%（24/36），對照組總有效率為50.00%（18/36），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組咳嗽咳痰、胸悶氣短、神疲乏力、腹脹、納呆、便溏等癥狀均較對照組明顯改善（P＜0.05）。兩組患者治療后KPS評分均較治療前升高（P＜0.05），治療組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療組患者皮疹、腹瀉的發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05）。由此說明，在臨床使用吉非替尼聯(lián)合扶正肅肺合劑治療，其治療有效率明顯升高，同時(shí)可明顯減輕因靶向藥物導(dǎo)致的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，證明扶正肅肺合劑可對靶向藥物的治療起到減毒增效的作用。同時(shí)在治療前后心電圖、肝功能、腎功能、血常規(guī)指標(biāo)均未見明顯異常表現(xiàn)，說明扶正肅肺合劑臨床使用安全，無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，扶正肅肺合劑聯(lián)合吉非替尼治療肺脾氣虛型肺腺癌患者效果明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對靶向藥的使用可起到減毒增效作用。但該研究觀察周期較短，臨床樣本數(shù)較少，觀察指標(biāo)少，暫無法證明該合劑是否可拮抗或延長吉非替尼耐藥時(shí)間。因臨床觀察無法進(jìn)一步提供實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)證明其作用機(jī)制，且中藥合劑成分復(fù)雜，無法進(jìn)一步提取有效成分，后續(xù)需進(jìn)一步設(shè)計(jì)研究方案，延長觀察周期、擴(kuò)大樣本數(shù)進(jìn)行研究觀察。