玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療兒童反復(fù)呼吸道感染系統(tǒng)評(píng)價(jià)

趙珊珊 劉闊 李靜 邵俊彥

摘要：目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療兒童反復(fù)呼吸道感染（RRTI）的臨床療效和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library中玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療兒童RRTI臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間范圍均為建庫至2015年10月。2名研究者按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、交叉核對(duì)及質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入8篇文獻(xiàn)，受試者550例。Meta分析結(jié)果顯示：玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療兒童RRTI有效率[OR=4.16，95%CI（2.49，6.95），P<0.000 01]、IgA水平[MD=0.52，95%CI（0.26，0.78），P<0.000 1]、IgG水平[MD=2.75，95%CI（1.25，4.25），P=0.000 3]、CD4+水平[MD=6.15，95%CI（4.76，7.54），P<0.000 01]、CD4+/CD8+水平[MD=0.36，95%CI（0.25，0.47），P<0.000 01]均優(yōu)于單純西藥治療，IgM、CD8+水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療兒童RRTI在提升有效率、抗體水平和T細(xì)胞水平方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，總體療效優(yōu)于單純西藥治療，但尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：兒童反復(fù)呼吸道感染；玉屏風(fēng)顆粒；免疫功能；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.011

中圖分類號(hào)：R272.956；R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）11-0042-04

Abstract： Objective To evaluate clinical efficacy of Yupingfeng Granules combined with western medicine for children with recurrent respiratory tract infection （RRTI）. Methods CNKI， VIP， WANFANG DATA， SinoMed， PubMed， Embase， and Cochrane Library were searched for the randomized controlled trials （RCTs） that investigated the clinical and immune effects of Yupingfeng Granules in children with RRTI from inception to October 2015. Two researchers independently screened studies according to the inclusion and exclusion criteria， extracted data and evaluated the methodological quality of included studies. Then Meta analysis was performed through the software RevMan 5.3. Results A total of 8 articles involving 550 patients were included. The results of Meta analysis showed effective rate of Yupingfeng Granules combined with western medicine for children with RRTI [OR=4.16， 95%CI （2.49， 6.95）， P<0.000 01]， IgA level [MD=0.52， 95%CI （0.26， 0.78）， P<0.000 1]， IgG level [MD=2.75， 95%CI （1.25， 4.25）， P=0.000 3]， CD4+ level [MD=6.15， 95%CI （4.76， 7.54）， P<0.000 01]， CD4+/CD8+ level [MD=0.36， 95%CI （0.25， 0.47）， P<0.000 01]. All of the above were superior to single western medicine treatment. There was no statistical significance in levels of IgM and CD8+ （P>0.05）. Conclusion Yupingfeng Granules combined with western medicine can improve effective rate， antibody level and T-cell level in the treatment of children with RRTI. The overall clinical efficacy is better than single western medicine treatment. However， RCTs with large samples， multiple centers and high quality are needed for further verification.

Key words： children with recurrent respiratory tract infection； Yupingfeng Granules； immune function； systematic evaluation

兒童反復(fù)呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）是兒科常見病、多發(fā)病。其病程反復(fù)，一年四季均可發(fā)病，臨床多表現(xiàn)為高熱，流涕、咳嗽等癥狀，并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，難以徹底治愈，嚴(yán)重影響患兒的身體健康和生長(zhǎng)發(fā)育，給患兒家庭造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。目前，臨床對(duì)于兒童RRTI的治療大多局限于急性感染發(fā)作期，且存在濫用廣譜抗菌藥物、抗病毒藥物等現(xiàn)象。近年來，中成藥玉屏風(fēng)顆粒在治療兒童RRTI方面應(yīng)用較多，本研究搜集玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療對(duì)比單純西藥治療兒童RRTI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library。中文檢索式：玉屏風(fēng)顆粒AND兒童反復(fù)呼吸道感染。英文檢索式：（yupingfeng OR jadewindscreen OR gyokuheifu[1]） AND children with recurrent respiratory tract infections。檢索時(shí)間范圍均為建庫至2015年10月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語種不限。②研究對(duì)象為明確診斷為兒童RRTI者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《實(shí)用兒科學(xué)》[2]，不限地區(qū)、年齡、民族等。③干預(yù)措施：對(duì)照組給予西藥治療或聯(lián)合抗感染、止咳、解痙、平喘等常規(guī)對(duì)癥基礎(chǔ)治療；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予玉屏風(fēng)顆粒。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為抗體水平（IgA、IgG和IgM）、T細(xì)胞水平（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），并觀察記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)；③數(shù)據(jù)不完整或結(jié)局指標(biāo)不明確；④重復(fù)文獻(xiàn)、綜述性文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、會(huì)議摘要等；⑤有嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病者。

1.3 數(shù)據(jù)提取

①一般信息：文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表年份、樣本量等；②基本情況：研究對(duì)象的基本特征如性別、年齡、病程等；③干預(yù)措施：藥物種類、療程等；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、抗體水平、T細(xì)胞水平，及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)包括選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、檢測(cè)偏倚、磨損偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚幾方面內(nèi)容[3]。每一方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均有“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。“高風(fēng)險(xiǎn)”指隨機(jī)方法不對(duì)，或未使用隱藏分組，或未采用盲法等；“不清楚”指文中未描述，情況不詳；“低風(fēng)險(xiǎn)”指隨機(jī)方法描述詳細(xì)且正確，運(yùn)用適當(dāng)?shù)拿し?，且在?shí)施過程中不易破盲等。由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、交叉核對(duì)及質(zhì)量評(píng)價(jià)，若出現(xiàn)分歧與第三方討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料分析采用比值比（odds ratio，OR），以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示各效應(yīng)量。計(jì)量資料以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.10，若P>0.1且I2<50%，提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1且I2≥50%，則存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性的來源，去除異質(zhì)性，如異質(zhì)性無法去除，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特征

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)250篇，其中CNKI 78篇、VIP 68篇、萬方數(shù)據(jù)40篇、SinoMed 64篇。剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀標(biāo)題和摘要，排除與本研究無關(guān)文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入8篇文獻(xiàn)，流程圖見圖1。

共計(jì)受試者550例，其中治療組292例，對(duì)照組258例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。納入的8項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，僅1篇文獻(xiàn)[3]描述產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法為隨機(jī)數(shù)字表法，8篇文獻(xiàn)均未提及盲法的實(shí)施，且均未報(bào)道失訪病例。文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，均屬C級(jí)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 7篇文獻(xiàn)[4-6，8-11]報(bào)道了總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=2.59，P=0.86，I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果表明，治療組總有效率高于對(duì)照組[OR=4.16，95%CI（2.49，6.95），P<0.000 01]，見圖2。

2.2.2 抗體水平 5篇文獻(xiàn)[4，6-7，9，11]比較了治療后2組IgA和IgG水平，4篇文獻(xiàn)[4，6-7，9]比較了治療后2組IgM水平。Meta分析結(jié)果表明，治療組IgA水平[MD=0.52，95%CI（0.26，0.78），P<0.000 1]、IgG水平[MD=2.75，95%CI（1.25，4.25），P=0.000 3]均優(yōu)于對(duì)照組，見圖3、圖4。IgM水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07）。

2.2.3 T細(xì)胞水平 僅1篇文獻(xiàn)[6]比較了治療后2組的CD3+水平。2篇文獻(xiàn)[6，11]比較了治療后2組的CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。Meta分析結(jié)果表明，治療組CD4+水平[MD=6.15，95%CI（4.76，7.54），P<0.000 01]、CD4+/CD8+水平[MD=0.36，95%CI（0.25，0.47），P<0.000 01]均優(yōu)于對(duì)照組，見圖5、圖6。CD8+水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43）。

2.2.4 不良反應(yīng) 2篇文獻(xiàn)[4，7]提到不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉4例、皮疹1例，治療組出現(xiàn)皮疹和消化道癥狀1例、肝功能異常1例。

3 討論

一般認(rèn)為兒童RRTI的誘發(fā)機(jī)制為免疫功能低下或紊亂。反復(fù)感染導(dǎo)致抗體消耗增多，長(zhǎng)期應(yīng)用激素或抗生素可能進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫功能。故提高免疫功能是治療和減少兒童RRTI的主要手段。

玉屏風(fēng)顆粒源于玉屏風(fēng)散，由防風(fēng)、黃芪、白術(shù)3味中藥組成，具有益氣、固表、止汗之功效。防風(fēng)可解表祛風(fēng)；黃芪補(bǔ)肺脾元?dú)?、固表止汗，能抗病毒感染，?duì)機(jī)體干擾素系統(tǒng)有明顯的刺激作用，可調(diào)節(jié)、促進(jìn)機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫，具有增強(qiáng)非特異性和特異性免疫功能的作用；白術(shù)健脾益氣，增強(qiáng)黃芪益氣固表的功能，能明顯提高機(jī)體的細(xì)胞免疫及體液免疫功能，降低重復(fù)患病的幾率[12]。故玉屏風(fēng)顆粒有增強(qiáng)免疫功能作用。

本研究結(jié)果表明，玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療兒童RRTI總有效率高于單純西藥治療。T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞，是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。CD3+代表外周成熟的T細(xì)胞總數(shù)，而CD4+與CD8+則體現(xiàn)輔助性T細(xì)胞（Th）和抑制性T細(xì)胞的平衡狀態(tài)，可體現(xiàn)機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境是否穩(wěn)定。RRTI患兒T細(xì)胞免疫功能降低，Th功能相對(duì)不足，細(xì)胞免疫功能下降。本研究中，治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+水平優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），說明治療后治療組的細(xì)胞免疫功能較對(duì)照組顯著改善。B細(xì)胞是體液免疫的主要細(xì)胞，以表達(dá)和分泌免疫球蛋白為特征，同時(shí)受T細(xì)胞的調(diào)節(jié)。本研究中，治療組的IgA和IgG水平較對(duì)照組顯著增加（P<0.01），說明治療后治療組的體液免疫功能較對(duì)照組顯著改善。表明玉屏風(fēng)顆粒的治療作用在于免疫的調(diào)節(jié)，而不是直接控制癥狀[13]。本研究納入的8篇文獻(xiàn)中使用的西藥轉(zhuǎn)移因子膠囊/口服液、胸腺肽注射液、細(xì)菌溶解產(chǎn)物、卡介菌多糖核酸注射液、匹多莫德顆粒均為免疫調(diào)節(jié)劑，玉屏風(fēng)顆粒與其聯(lián)合可起到協(xié)同增強(qiáng)免疫功能的作用。玉屏風(fēng)顆粒與白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉聯(lián)合使用，可以改善氣道高反應(yīng)，減少呼吸道感染反復(fù)發(fā)作。另外玉屏風(fēng)顆粒使用安全性較高，納入研究的不良反應(yīng)僅有1例皮疹和消化道癥狀以及1例一過性的肝功能損傷，而且不能判定與藥物肯定有關(guān)聯(lián)，有可能是感染炎癥引起。

本研究表明，玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合西藥治療兒童RRTI療效良好。但存在一定局限性，所納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，僅1篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)方法，所有研究均未描述盲法。因此，尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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