紫衫烷類與蒽環(huán)類藥物用藥順序不同對(duì)乳腺癌新輔助化療療效影響的meta分析

邱 佳,丁波泥,錢立元,吳 唯,文言廣

(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院乳甲外科,長沙 410013)

在乳腺癌新輔助化療中較常使用蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物，但臨床醫(yī)師很少關(guān)注這2種藥物的用藥順序不同對(duì)療效是否有影響。通常是先使用蒽環(huán)類藥物再使用紫杉醇類，這種給藥順序似乎只是因?yàn)檩飙h(huán)類藥物首先被引入臨床實(shí)踐中，但并沒有任何生物學(xué)理由可以證明這種給藥順序是標(biāo)準(zhǔn)的[1]。為探討紫衫烷類與蒽環(huán)類藥物用藥順序不同對(duì)乳腺癌患者新輔助化療療效的影響，本文對(duì)既往相關(guān)的臨床研究進(jìn)行了meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

將Pubmed、Cochrane 圖書館、Embase 數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中檢索的比較紫衫烷類與蒽環(huán)類藥物用藥順序?qū)θ橄侔┋熜в绊懙南嚓P(guān)文獻(xiàn)作為研究對(duì)象。本研究已在INPLASY上注冊(cè)(編號(hào)：INPLASY202040134)，可在inplasy.com上全面獲取(http://doi.org/10.37766/inplasy2020.4.0134)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、新輔助化療中比較紫衫烷類與蒽環(huán)類藥物用藥順序?qū)θ橄侔┋熜в绊懙奈墨I(xiàn)、全文等；(2)研究對(duì)象為乳腺癌患者；(3)暴露因素為紫衫烷類藥物與蒽環(huán)類藥物順序或逆序用藥，具體劑量及療程不限定； (4)研究主要結(jié)局為總生存率(OS)、無病生存率(DFS)及病理完全緩解率(PCR)，次要結(jié)局為保乳率、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)重復(fù)文獻(xiàn)；(2)非新輔助化療；(3)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(4)給藥方案為聯(lián)合方案，如紫杉烷類藥物(包括紫杉醇、多西他賽)、阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(TAC)方案；(5)給藥方案中同時(shí)包含內(nèi)分泌治療及放療；(6)無結(jié)局指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；(7) 非中、英文文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)檢索

采用自由詞和主題詞結(jié)合的方式檢索Pubmed、Cochrane、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。英文檢索詞為Breast Cancer、Taxoids、Anthracyclines、randomized controlled trial等，中文檢索詞為乳腺癌、紫衫烷類藥物、蒽環(huán)類藥物、用藥順序等。檢索時(shí)間為建庫至2020年4月。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

按照Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)5.1.0版本推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，如果存在分歧，則根據(jù)第3方研究人員意見予以決定。

1.6 文獻(xiàn)資料提取

由2名研究人員對(duì)文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。對(duì)文獻(xiàn)納入和提取數(shù)據(jù)有質(zhì)疑者由第3名研究人員評(píng)估并通過討論達(dá)成一致。對(duì)OS與DFS等數(shù)據(jù)，若文中提及危害比(HR)，風(fēng)險(xiǎn)比(RR) 及95%可信區(qū)間(95%CI)則運(yùn)用TIERNEY[2]等提供的Calculations Spreadsheet計(jì)算ln(HR)和SE[ln(HR)],若文章中未提供則運(yùn)用Engauge Digitizer 12.1提取生存曲線數(shù)據(jù)，再運(yùn)用上表計(jì)算ln(HR)和SE[ln(HR)]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以O(shè)S、DFS、PCR、保乳率、ORR、DCR、3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為效應(yīng)指標(biāo)。采用RR及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。各納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)采用CochraneQ檢驗(yàn)，計(jì)算I2值。若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%且P>0.10)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%或P≤0.10)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，同時(shí)對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，無法解決或無法判定異質(zhì)性來源時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，必要時(shí)采用敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性，無法合并的指標(biāo)采用描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出文獻(xiàn)3 695篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)10篇[3-12]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。累計(jì)總樣本為1 956例，觀察組(T→A組)982例，對(duì)照組(A→T組)974例。納入文獻(xiàn)基本資料見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 納入研究質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

表1 納入文獻(xiàn)基本資料

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1預(yù)后

預(yù)后指標(biāo)包括5年OS、DFS，效應(yīng)指標(biāo)采用HR表示。研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.64)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。T→A組患者5年OS、DFS與A→T組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.91、0.87)，見圖3。

2.2.2臨床療效

臨床療效指標(biāo)包括PCR、ORR、DCR、保乳率及3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率。3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。效應(yīng)指標(biāo)采用RR表示，除中性粒細(xì)胞減少的研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=75%，P=0.02)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析外，其余指標(biāo)的研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%，P>0.10)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。兩組患者PCR、ORR、DCR、保乳率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26、0.71、1.00、0.81)。在3～4級(jí)不良反應(yīng)中T→A組患者更易發(fā)生白細(xì)胞減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 01)；兩組患者其余3～4級(jí)不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

A:接受T→A組患者與接受A→T組患者的OS比較；B:接受T→A組患者與接受A→T組患者的DFS比較。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2.3亞組分析

本研究旨在討論紫杉烷類藥物和蒽環(huán)類藥物的使用順序的不同是否會(huì)影響乳腺癌患者新輔助化療的療效，由于本研究納入的文獻(xiàn)大部分的給藥方案均使用了其他藥物，如氟尿嘧啶、曲妥珠單抗等，為探究這些藥物是否會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，對(duì)結(jié)局指標(biāo)PCR、ORR、DCR進(jìn)行了亞組分析。兩組患者PCR、ORR、DCR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且各亞組研究間不存在異質(zhì)性，見表3。

表3 PCR、ORR、DCR亞組分析

2.3 異質(zhì)性分析

中性粒細(xì)胞減少的研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=75%，P=0.02)，進(jìn)行敏感性分析探討其異質(zhì)性來源，結(jié)果在剔除ISHIGURO等[12]研究后兩組比較，差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且RR、95%CI、P值均無明顯變化，但異質(zhì)性較前明顯下降，見表4。

2.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)量大于5項(xiàng)者進(jìn)行發(fā)表偏倚研究，以PCR、保乳率為指標(biāo)繪制漏斗圖。可見所有點(diǎn)全部落于漏斗內(nèi)，各點(diǎn)基本對(duì)稱分布，提示發(fā)表偏倚較小，見圖4、5。

表4 兩組患者中性粒細(xì)胞減少率比較的敏感性分析

圖4 兩組間PCR漏斗圖

圖5 兩組間保乳率漏斗圖

3 討 論

3.1 乳腺癌化療藥物給藥順序理論基礎(chǔ)

乳腺癌新輔助化療臨床多采用2種以上藥物，其中最常用的為蒽環(huán)類和紫衫烷類藥物。蒽環(huán)類藥物主要作用機(jī)制是對(duì)RNA、DNA合成進(jìn)行干擾，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，為細(xì)胞周期非特異性類藥物[13]。紫衫烷類藥物是穩(wěn)定微管的藥物，能與微管蛋白結(jié)合并引起有絲分裂抑制，從而遏制了細(xì)胞分裂及增殖，屬于細(xì)胞周期特異性類藥物[14]。聯(lián)合用藥可能會(huì)因?yàn)樗幬镏g的相互作用或抗癌藥物作用的周期特異性對(duì)化療的療效和毒性產(chǎn)生影響，因此，正確的給藥順序是促進(jìn)腫瘤合理用藥的重要組成部分?；煼桨傅慕o藥順序應(yīng)遵循以下3個(gè)原則：(1)相互作用原則，如紫杉醇和順鉑，順鉑會(huì)延緩紫杉醇的排泄，加重不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)用時(shí)需先給予紫杉醇。(2)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則，生長較慢的實(shí)體瘤處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細(xì)胞，使其進(jìn)入增殖期再用周期特異性藥物；而生長較快的腫瘤應(yīng)先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖期的細(xì)胞減少腫瘤負(fù)荷，再用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。(3)刺激性原則，化療開始時(shí)靜脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機(jī)會(huì)較小，對(duì)周圍組織的不良刺激也較小，應(yīng)先用刺激性大者[15]。乳腺癌屬非惰性腫瘤，根據(jù)給藥順序原則應(yīng)先用周期特異性藥物再使用周期非特異性藥物，以達(dá)到最好的療效。因此，可能T-A的用藥順序更能提高療效。

3.2 本研究結(jié)果分析

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)10篇[3-12]，累計(jì)樣本量1 956例，對(duì)既往已發(fā)表的有關(guān)蒽環(huán)和紫衫烷類用藥順序不同對(duì)乳腺癌新輔助治療的療效影響的研究進(jìn)行了meta分析。結(jié)果顯示，無論是否伴有其他藥物，如氟尿嘧啶、曲妥珠單抗等，使用T→A順序的乳腺癌患者OS、DFS、PCR、保乳率、ORR、DCR與使用A→T者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而3～4級(jí)不良反應(yīng)中，T→A組患者更易發(fā)生白細(xì)胞減少差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 01)；兩組患者其余3～4級(jí)不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組森林圖顯示，T→A組患者PCR、保乳率均具有優(yōu)于A→T組的趨勢(shì)，可能與化療方案的給藥順序原則有關(guān)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，分析原因：(1)目前能收集到有關(guān)用藥順序的研究大多為小樣本隨機(jī)試驗(yàn)，樣本量不大；(2)另外高PCR主要發(fā)生在激素受體(HR)陰性的乳腺癌患者中，而HR陽性患者PCR很低[16]。本研究納入的10篇文獻(xiàn)中研究對(duì)象超過一半為HR陽性患者，T→A組患者中HR陰性247例，A→T組患者中HR陰性255例，從病理分子分型來看，A→T組比T→A組更易達(dá)到較高的PCR，可能是兩組的差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。

本研究對(duì)中性粒細(xì)胞減少率中存在的異質(zhì)性進(jìn)行了亞組分析發(fā)現(xiàn)，不管是從藥物劑量、療程，還是從種族、樣本量等方面分析均未能探及異質(zhì)性來源，故對(duì)其進(jìn)行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)在剔除ISHIGURO等[12]研究后異質(zhì)性較前明顯下降(表4)?；仡欉@篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)其研究對(duì)象為HER2陰性患者，而另外2篇是HER2陽性患者，可能是造成異質(zhì)性來源的主要因素。

3.3 本研究的優(yōu)勢(shì)與局限性

以往已有探討蒽環(huán)類和紫杉類用藥順序的研究，但目前僅有1篇系統(tǒng)性綜述[17]且未進(jìn)行meta分析，其余研究[1，18]僅對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了分類性描述，與之前研究不同的是本研究著重關(guān)注了新輔助治療領(lǐng)域，并納入了更多新近發(fā)表的文獻(xiàn)，故具有一定的開拓性。但由于相關(guān)的隨機(jī)試驗(yàn)資料不多，納入分析的文獻(xiàn)病例數(shù)較少，尤其不良反應(yīng)方面存在一定發(fā)表偏倚，因此，本研究未根據(jù)患者腫瘤大小、分期、年齡等因素進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，乳腺癌新輔助化療患者給予蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫烷類藥物治療時(shí)T→A與A→T之間的療效對(duì)比未見明顯優(yōu)勢(shì)，考慮到T→A組患者更易發(fā)生白細(xì)胞減少，因此，在臨床治療中可選擇A→T的給藥順序。由于文獻(xiàn)數(shù)目有限，仍期待有更多的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)紫衫烷類與蒽環(huán)類藥物用藥順序不同是否對(duì)乳腺癌患者療效產(chǎn)生的影響進(jìn)一步研究，為蒽環(huán)和紫衫烷類藥物的最佳用藥順序提供更有力的證據(jù)支持。