兒童過敏性紫癜病情及預后預測指標的研究進展

吳曉明，閆慧敏

(國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100045)

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura，HSP)是兒童時期發(fā)病率最高的系統(tǒng)性小血管炎，病變主要累及皮膚、關(guān)節(jié)、消化道和腎臟的小血管。本病一般預后良好，但有時會出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如消化道受累時可能出現(xiàn)劇烈的腹部絞痛、消化道出血、腸套疊、腸梗死、腸穿孔等，嚴重者甚至危及生命；腎臟損傷則是HSP嚴重的長期并發(fā)癥，若未獲得及時診斷和有效治療，少數(shù)患兒可進展至終末期腎病，嚴重威脅患兒健康。采用相關(guān)指標對HSP患兒病情及不良預后進行預測、預警，有助于減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生及改善患兒預后。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血液、尿液、糞便中的多項指標及腎臟和皮膚病理表現(xiàn)對HSP的病情及預后有良好的預測價值[1]?，F(xiàn)就有關(guān)兒童HSP病情及預后評估指標的研究進展進行綜述，為臨床醫(yī)師對HSP病情判斷及預測預后提供參考。

1 血液相關(guān)指標

1.1中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR) NLR是一個新型且易獲得的全身炎癥反應標志物，可以反映機體先天性免疫和適應性免疫之間的平衡，較單一指標更能反映全身炎癥狀態(tài)，目前已被廣泛用于預測惡性腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、肝硬化、肺炎等疾病的嚴重程度及預后。HSP患兒的NLR明顯升高，但與非系統(tǒng)受累(僅有皮膚、關(guān)節(jié)癥狀)患兒相比，伴有系統(tǒng)受累[包括消化道出血和(或)腎臟損害]的HSP患兒NLR顯著升高，其中NLR升高是嚴重胃腸道病變和腎炎的預測指標[2-3]。研究顯示，NLR是消化道出血的獨立預測因子，其預測消化道出血的最佳閾值為2.86，靈敏度為73%，特異度為68%[4]。另一項研究則顯示，NLR預測胃腸道出血的最佳閾值為 2.05，靈敏度為93%，特異度為62%[5]。因此，NLR是HSP伴有嚴重消化道病變及腎臟損害的有價值的預測指標，敏感性較高，但特異性偏低。

1.2血小板計數(shù)和血小板/淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR) 在持續(xù)的炎性疾病中，升高的白細胞介素(interleukin,IL)-6等促炎因子可直接作用于巨核細胞或促進血小板生成素合成增多，導致血小板大量生成，血小板在炎性疾病的進展過程中具有重要作用，不僅可以促凝、促進血栓形成，還兼具炎癥細胞的作用，加劇免疫炎癥反應[6]。血小板計數(shù)是反映血小板生成和衰亡的指標，PLR與NLR相似，是潛在的反映全身炎癥負荷及亞臨床炎癥的新指標。研究顯示，血小板計數(shù)、年齡、性別、胃腸道受累是HSP腎臟受累的重要危險因素[7]。另一項研究提出，HSP患兒的PLR顯著高于健康兒童，與無消化道出血的患兒相比，消化道出血患兒的PLR顯著升高，提示PLR可作為HSP患兒消化道出血的預測指標[8]。因此，血小板計數(shù)及PLR升高與HSP腎臟損害和消化道出血密切相關(guān)。

1.3平均血小板體積(mean platelet volume,MPV) MPV已被證明能反映血小板活性，可為多種疾病的病程和預后提供重要信息。體積較大的血小板比體積較小的血小板含有的致密顆粒更多，功能活性更高。MPV在心血管疾病、腦卒中、類風濕性疾病、糖尿病等疾病中明顯升高，而在潰瘍性結(jié)腸炎、惡化的肺結(jié)核、成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡、部分腫瘤等疾病中降低[9]。然而，MPV在HSP患兒中的研究結(jié)果不一致：Shi等[10]報道HSP患兒的MPV明顯低于健康兒童，且HSP患兒急性期的MPV顯著低于恢復期；Ekinci等[2]則發(fā)現(xiàn)復發(fā)的HSP患兒(癥狀、體征完全消失4周后再次出現(xiàn)HSP相關(guān)表現(xiàn))MPV偏高，提示MPV可能與HSP復發(fā)具有相關(guān)性；Yakut等[5]研究顯示HSP腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nphritis,HSPN)患兒MPV顯著高于無HSPN患兒，提示MPV可能是預測HSP腎臟受累的指標。有證據(jù)表明，在嚴重的炎性疾病中，體積較大的血小板消耗率高于體積小的血小板，這可能是某些嚴重的炎性疾病患者MPV水平較低的原因之一[11]。因此，今后仍需要進一步證實MPV與HSP病情嚴重程度及預后的關(guān)系。

1.4紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW) RDW是反映紅細胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，可在各種炎性疾病中升高，RDW升高與急慢性心力衰竭、冠心病、急性腎損傷等疾病的不良預后密切相關(guān)[12]。RDW升高的機制之一可能是炎癥因子使骨髓紅系干細胞對促紅細胞生成素不敏感，抑制紅細胞成熟并使不成熟的紅細胞進入血液循環(huán)，導致RDW升高[13]。Zhu等[14]發(fā)現(xiàn)HSPN組的RDW變異系數(shù)明顯高于HSP組和健康對照組，RDW變異系數(shù)與紅細胞沉降率顯著相關(guān)，RDW聯(lián)合紅細胞沉降率預測HSPN的靈敏度為85.8%，特異度為93.8%，提示RDW聯(lián)合紅細胞沉降率在HSPN風險評估中具有一定價值，今后應擴大樣本量，并將HSPN進行嚴重程度分級，進一步確定RDW對HSPN的預測價值。

1.5C反應蛋白(C-reactive protein,CRP) CRP是機體在炎癥、感染、組織損傷后由細胞因子介導肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物，HSP為廣泛的小血管炎，為提高機體的抗炎能力，血清CRP亦隨之升高。曾澤英等[15]將136例HSP患兒分為單純HSP組、HSP合并胃腸道癥狀組、HSP伴有腎損害組、HSP合并胃腸道癥狀和腎損害組，結(jié)果顯示各組白細胞、血小板、中性粒細胞計數(shù)、NLR、CRP比較差異均有統(tǒng)計學意義，CRP預測HSP患兒發(fā)生胃腸道受累的價值最高。隋淑湘等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CRP與肌酸激酶同工酶及心肌肌鈣蛋白呈正相關(guān)，提示CRP水平升高可能與HSP心肌損害有關(guān)，但有研究報道CRP對HSP患兒發(fā)生并發(fā)癥的預測價值不高[17]。因此，仍需要進一步研究HSP患兒血清CRP水平與病情嚴重程度的相關(guān)性，以期為HSP患兒的危險分層提供依據(jù)。

1.6正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3) PTX3和CRP均屬于正五聚蛋白超家族，PTX3可在多種細胞因子及內(nèi)毒素的刺激下由多種外周組織和細胞合成，是一種在多種促炎信號刺激下表達的炎性生物標志物，與多種免疫系統(tǒng)疾病關(guān)系密切。有研究顯示，治療前HSP和HSPN患兒的血漿PTX3水平明顯高于健康兒童，且HSPN患兒血漿PTX3水平顯著高于HSP患兒；治療后HSP和HSPN患兒血漿PTX3水平顯著降低，提示PTX3可作為HSPN的有效潛在預測因子，PTX3的閾值為4.30 mg/L，靈敏度為73.0%，特異度為79.6%[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，血漿PTX3水平明顯升高可能預示腎臟受累[19-20]。因此，PTX3不僅能反映HSP的疾病活動狀態(tài)，還可能是HSPN的重要預測指標。

1.7細胞因子 急性期HSP患兒血清IL-33、IL-6水平明顯高于HSP恢復期患兒和健康兒童，HSPN患兒明顯高于無腎臟損害的HSP患兒，且IL-33、IL-6水平越高，越易累及腎臟[21]。血清腫瘤壞死因子-α、IL-8、IL-10水平亦與HSPN密切相關(guān)，其中腫瘤壞死因子-α可作為預測HSPN嚴重程度的指標[22]。脂氧素A4具有明確的抗炎和促進炎癥消退作用，是炎癥反應的“剎車信號”，IL-22在多種炎癥疾病的發(fā)病中起重要作用，HSPN患兒急性期及緩解期脂氧素A4水平均顯著低于非HSPN患兒，說明脂氧素A4合成不足與HSPN的發(fā)生密切相關(guān)，同時IL-22水平升高可能更易發(fā)生腎臟受累，影響HSPN的發(fā)展及預后[23]。高遷移率族蛋白1是一種促炎因子，參與多種炎癥及自身免疫性疾病的發(fā)病過程，HSP患兒外周血急性期高遷移率族蛋白1水平顯著高于健康兒童，伴有腎損害者高于無腎損害者[24]，其機制可能與高遷移率族蛋白1促進內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和轉(zhuǎn)化生長因子-α、IL-6釋放有關(guān)[25]。中期因子為肝素結(jié)合生長因子，可促進腫瘤細胞增殖、遷移和新生血管生成，還可促進組織炎癥細胞浸潤，誘導炎癥因子表達，中期因子在健康人群中低表達，而在自身免疫性疾病、惡性腫瘤等患者中顯著升高，可作為人群篩查和早期疾病檢測的生物標志物。HSP患兒血清中期因子水平明顯高于健康兒童，HSPN組中期因子水平顯著高于不伴腎損害的HSP患兒，閾值為295.50 ng/L時預測HSPN的靈敏度和特異度分別為80.6%和88.3%，且中期因子水平與尿蛋白水平呈正相關(guān)，治療后中期因子水平顯著降低，提示中期因子參與HSP和HSPN的發(fā)病，血清中期因子可作為早期診斷HSP和預測腎損害及其嚴重程度的有效指標[26-28]。由此可見，多種炎癥細胞因子隨HSP患兒的病情進展而呈上升趨勢，炎癥細胞因子的檢測可輔助評估HSP的病情嚴重程度和治療效果。

1.8維生素D 維生素D具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥的作用，維生素D缺乏不僅表現(xiàn)為佝僂病和骨軟化癥，還與自身免疫性疾病、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)[29]。范麗等[30]對50例HSP患兒和49例健康兒童進行血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)D3]水平檢測，并根據(jù)25-(OH)D3水平將HSP患兒分為正常組[25-(OH)D3>20 mg/L，9例]、不足組[25-(OH)D3>15～20 mg/L，15例]、缺乏組[25-(OH)D3≤15 mg/L，25例]、嚴重缺乏組[25-(OH)D3≤5 mg/L，1例]，結(jié)果顯示HSP患兒的血清25-(OH)D3水平顯著低于健康兒童，與正常組和不足組比較，缺乏組和嚴重缺乏組患兒的腎臟受累發(fā)生率、激素使用率均顯著增高，中位住院時間明顯延長，提示HSP患兒血清25-(OH)D3水平偏低，且低25-(OH)D3水平的HSP患兒腎臟受累風險和激素使用率增高，住院時間延長。張遠達等[31]同樣發(fā)現(xiàn)HSP患兒(尤以HSPN、腹型紫癜以及合并關(guān)節(jié)癥狀的患兒)血清25-(OH)D3水平下降顯著，提示25-(OH)D3水平降低可能是HSP合并其他系統(tǒng)損害的預測指標。因此，檢測HSP患兒血清25-(OH)D3水平的變化對于預測HSP并發(fā)癥有一定臨床意義，而補充維生素D是否可以減少HSP并發(fā)癥的發(fā)生以及改善HSP的預后尚需要大量的臨床研究來證實。

2 尿液相關(guān)指標

2.1尿蛋白水平 研究發(fā)現(xiàn)，病理分級為Ⅱb級、Ⅲa級和Ⅲb級的HSPN患兒尿蛋白水平明顯高于病理分級為Ⅰ級和Ⅱa級的HSPN患兒，因此尿蛋白水平可作為腎臟病理Ⅱb級、Ⅲa級和Ⅲb級的預測指標，提示24 h尿蛋白定量和尿蛋白/尿肌酐可作為HSPN病理分型的預測指標[32]。王芳等[33]研究證實，HSPN患兒的24 h尿蛋白定量與腎臟病理分級呈正相關(guān)，24 h尿蛋白定量能反映腎臟損傷的嚴重程度。因此,臨床上可以根據(jù)尿蛋白水平預測HSPN患兒的腎臟病理分型，為不能或不愿做腎臟穿刺的HSPN患兒治療方案的制訂提供參考。

2.2基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9 MMP為鋅依賴性蛋白酶，是細胞外基質(zhì)降解的主要促進劑，其中MMP-9是參與腎臟細胞外基質(zhì)重塑最重要的蛋白水解酶。既往Meta分析顯示，尿液/血清MMP-9水平可以反映HSP腎臟損害的風險[34]。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，HSP患兒尿液MMP-9顯著高于健康兒童，HSPN患兒的尿液MMP-9水平明顯高于無腎臟受累的HSP患兒，尿液MMP-9預測HSPN的最佳臨界值為94.7 ng/L，而各組血清MMP-9比較差異無統(tǒng)計學意義[35]。我國的研究報道，HSPN患兒血清MMP-9水平顯著高于無腎損害的HSP患兒，血清MMP-9不僅與24 h尿蛋白定量呈正相關(guān)，且腎臟不同病理分級間比較差異有統(tǒng)計學意義[36]。提示尿液/血清MMP-9水平可作為預測HSP患兒腎臟受累嚴重程度的指標。

2.3單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1) MCP-1在HSPN早期巨噬細胞和單核細胞浸潤中起關(guān)鍵作用。尿液MCP-1/肌酐水平在HSPN早期即升高，病情較重者升高更顯著，是HSPN的潛在尿液生物標志物[37]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HSP組與健康兒童尿液MCP-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義，而HPSN組明顯高于HSP組，HSPN組患兒隨尿蛋白的增多，尿液中MCP-1水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義[38-39]，表明尿液MCP-1可作為診斷HSPN及評價腎臟損害程度的無創(chuàng)生物標志物。

2.4腎臟損傷分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1) KIM-1是一種跨膜糖蛋白，在正常腎臟中微量表達，而在受損后再生的近曲小管上皮細胞中顯著高表達，是腎小管間質(zhì)損傷的敏感生物標志物。研究證實，HSPN患兒的腎組織中KIM-1呈高表達，且與腎小球慢性化指數(shù)、腎間質(zhì)炎癥指數(shù)、腎小管慢性化指數(shù)均呈正相關(guān)，提示KIM-1可能作為腎臟病理病變程度的參考指標[40]。有研究顯示，HSP組和HSPN組患兒尿液中KIM-1水平顯著高于健康對照組，且HSPN組明顯高于HSP組[41-42]，說明KIM-1可能是HSP早期腎損害敏感而特異的生物標志物。

3 糞便相關(guān)指標

糞便鈣衛(wèi)蛋白是一種鈣鋅結(jié)合蛋白，主要由腸道中性粒細胞釋放，在腸道中不易分解，是一個理想的反映腸道黏膜炎癥的非侵入生物標志物。Teng等[43]研究顯示，腹型紫癜早期糞便鈣衛(wèi)蛋白水平開始升高，病情緩解后開始下降，1周左右趨于正常，糞便鈣衛(wèi)蛋白的臨界值為264.5 ng/g，具有良好的敏感性和特異性，可作為腹型紫癜早期診斷的新指標。另一項研究發(fā)現(xiàn)，HSPN與非HSPN患兒糞便鈣衛(wèi)蛋白水平比較差異有統(tǒng)計學意義，提示糞便鈣衛(wèi)蛋白是鑒別HSP有無腎臟受累的良好指標[44]。

4 腎臟病理

牛津分型MEST-C[腎小球系膜增生(M)、毛細血管內(nèi)增生(E)、節(jié)段性腎小球硬化(S)、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T)]評分系統(tǒng)聯(lián)合血壓、尿蛋白、腎功能是預測IgA腎病預后的經(jīng)典和可靠指標[45]。近年來人們根據(jù)MEST-C評分系統(tǒng)對HSPN腎臟病理進行重新分類，探索其預測HSPN預后的價值。Xu等[46]研究顯示，M1(≥50%的腎小球系膜區(qū)內(nèi)可見>3個)與蛋白尿密切相關(guān)，T1/T2(26%～50%或>50%腎皮質(zhì)小管萎縮/間質(zhì)纖維化)和C2(細胞或纖維細胞性新月體百分比≥25%)與活檢時腎小球濾過率下降相關(guān)，M1、E1(有毛細血管內(nèi)細胞增殖致袢腔狹小)、S1(有任何不同程度的袢受累，包括腎小球節(jié)段硬化/粘連)和C1/C2(細胞或纖維細胞性新月體百分比為0～25%或≥25%)患者使用大劑量甲潑尼龍治療的可能性更大，S1(有任何不同程度的袢受累，包括腎小球節(jié)段硬化/粘連)與腎功能損傷密切相關(guān)，T1/T2與蛋白尿緩解相關(guān)。Huang等[47]研究發(fā)現(xiàn)，S1是唯一與腎臟終點獨立相關(guān)的病理特征，T1/T2與腎小球濾過率和血清肌酐相關(guān)，E1與24 h尿蛋白定量相關(guān)，C1/C2與24 h尿蛋白定量、血清肌酐及腎小球濾過率均相關(guān)。Jimenez等[48]報道S1評分能精確預測不同年齡組HSPN患兒高血壓、慢性腎臟病及蛋白尿的綜合預后。Yun等[49]研究顯示，與M0和T0評分相比，在HSPN患兒中M1和T1/T2評分顯示的腎臟結(jié)局更差。?akc等[50]發(fā)現(xiàn)M1與蛋白尿密切相關(guān)，S1、T1/T2、C2與活檢時腎小球濾過率降低有關(guān)，提示S1和T1/T2預示腎功能不良。上述研究提示，MEST-C評分系統(tǒng)對HSPN預后有很好的預測價值，值得進一步深入研究。

5 皮疹和皮膚病理

既往研究顯示，成人HSP患者皮膚若有大皰性和(或)壞死性病變，皮膚活檢直接免疫熒光檢查顯示IgM和IgA同時沉積則預示腎臟受累風險高[51]。兒童HSP皮膚活檢直接免疫熒光顯示有IgM[19]或C3沉積則提示腎臟受累的風險升高[52]。另外，皮膚有明顯水腫和腰以上有紫癜皮疹分布的HSP患兒胃腸道受累可能性大[53]。因此，對于皮疹較重或皮疹分布不典型的HSP患兒，應警惕腎臟和胃腸道損傷的可能，及早制訂合理的診療方案，以降低并發(fā)癥的發(fā)生率，改善預后。

6 小 結(jié)

HSP消化道和(或)腎臟受累及其受累的嚴重程度與臨床預后密切相關(guān)，尋找能夠盡早識別病情較重、預后不良患兒的評估指標并盡早干預，對于有效減少HSP患兒嚴重并發(fā)癥的發(fā)生及改善預后至關(guān)重要。目前已經(jīng)初步發(fā)現(xiàn)了多種對HSP病情和預后有良好預測價值的指標，但部分結(jié)論仍存在一定的爭議和矛盾，這可能與大部分研究為單中心、小樣本及回顧性分析有關(guān)。今后應進一步擴大樣本量，采用多中心、前瞻性研究進一步證實相關(guān)指標的預測價值，同時尋找更多、更有價值的預測指標應用于臨床。