單核細(xì)胞趨化蛋白-1與2型糖尿病的研究進(jìn)展

瞿朵朵，陸婧，畢艷

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210008)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)以脂代謝紊亂和高血糖為特征，占糖尿病患者總數(shù)的90%～95%[1]。糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)糖尿病患者總數(shù)約為1.298億(男性約7 040萬，女性約5 940萬)，糖尿病前期患病率約為35.2%[2]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟全球糖尿病地圖(第9版)數(shù)據(jù)顯示，2019年全球約420萬人因糖尿病及其并發(fā)癥死亡[3]。T2DM具有發(fā)病率、致殘率和病死率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類健康，但目前T2DM的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。既往研究發(fā)現(xiàn)，T2DM的發(fā)生發(fā)展與炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性免疫炎癥有關(guān)，其中單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)可激活單核細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)等[4]。還有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者循環(huán)MCP-1水平升高與肥胖和胰島素抵抗均密切相關(guān)[5]。T2DM的二級(jí)預(yù)防目標(biāo)是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療以及預(yù)防T2DM患者并發(fā)癥的發(fā)生?，F(xiàn)就MCP-1與T2DM關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 MCP-1概述

MCP-1又稱CC趨化因子配體2，是最早發(fā)現(xiàn)并被廣泛研究的CC類趨化因子之一。人類MCP-1基因位于第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂17q11.2～q21.1上，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[6]。MCP-1前體分子長(zhǎng)99個(gè)氨基酸，切除23個(gè)氨基酸先導(dǎo)序列后成為含76個(gè)氨基酸的成熟分子[7]。MCP-1啟動(dòng)區(qū)-2518位點(diǎn)基因多態(tài)性(A-2518G，rs1024611)參與MCP-1轉(zhuǎn)錄活性及蛋白水平的調(diào)節(jié)，在遺傳方面與多種自身免疫性疾病相關(guān)，同時(shí)也與人胰島中的MCP-1基因表達(dá)相關(guān)[8]。MCP-1可在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)，其中單核/巨噬細(xì)胞是MCP-1的主要來源[9]。

MCP-1的主要受體是CC趨化因子受體2，屬于七螺旋G蛋白偶聯(lián)受體家族。MCP-1與白細(xì)胞表面的CC趨化因子受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，觸發(fā)白細(xì)胞的細(xì)胞骨架發(fā)生變化，并通過細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞表面的黏附作用產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[10]。有研究顯示，MCP-1可誘導(dǎo)單核細(xì)胞的趨化，招募部分T細(xì)胞和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2激活的自然殺傷細(xì)胞，但不能招募中性粒細(xì)胞[11]。在炎癥因子、組織損傷、高糖等刺激后，MCP-1的表達(dá)水平升高[6]。正常情況下，人類胰島β細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌活性的MCP-1，而腫瘤壞死因子-α、IL-1β等細(xì)胞因子可刺激MCP-1產(chǎn)生，MCP-1通過趨化單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在胰島聚集，釋放一系列炎癥因子并啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島炎癥和胰島β細(xì)胞被破壞[12]。MCP-1還可與核因子κB-DNA復(fù)合物結(jié)合激活基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α、IL-6、細(xì)胞黏附分子等基因的表達(dá)，參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展[13]。

2 MCP-1與T2DM

T2DM的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要以胰島素分泌減少和胰島素抵抗為特征。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的T2DM患者循環(huán)MCP-1水平顯著升高[5]，MCP-1被認(rèn)為是T2DM患者心血管病死率和全因病死率的有力預(yù)測(cè)因子之一[14]。

T2DM與肥胖和胰島素抵抗均密切相關(guān)。人體內(nèi)有兩種形態(tài)和功能完全不同的脂肪，即白色脂肪和棕色脂肪(又稱褐色脂肪組織)，白色脂肪是人體含量最多的脂肪組織，白色脂肪聚集過多可導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗；而棕色脂肪可促進(jìn)脂肪分解產(chǎn)生熱量抵抗低溫，還可增加胰島素敏感性、穩(wěn)定血糖，改善糖尿病和相關(guān)炎癥疾病。白色脂肪褐變可增加能量消耗并改善胰島素敏感性。白色脂肪表達(dá)MCP-1，而MCP-1通過兩種途徑導(dǎo)致胰島素抵抗和肥胖：①M(fèi)CP-1通過減少胰島素受體酪氨酸磷酸化，直接參與脂肪組織胰島素抵抗的形成；②MCP-1是一種可影響胰島素活性的蛋白，MCP-1水平升高可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞去分化，從而導(dǎo)致肥胖和T2DM等[5]。Rajasekaran等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1缺乏可增加白色脂肪褐變及棕色脂肪活性，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化和能量消耗，從而改善胰島素敏感性。另有研究報(bào)道，MCP-1作為核因子κB通路調(diào)控的炎癥介質(zhì)，可通過介導(dǎo)胰島炎癥加重胰島β細(xì)胞功能失調(diào)或增加胰島素抵抗[16]。Ferland-McCollough等[17]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性抑制MCP-1信號(hào)可改善肥胖T2DM模型小鼠的代謝，降低骨髓脂肪、增加骨密度等，同時(shí)抑制MCP-1信號(hào)，從而部分恢復(fù)T2DM模型小鼠骨髓中的脂肪生成與造血之間的平衡，首次證明了抑制MCP-1信號(hào)可保護(hù)糖尿病患者的骨髓微環(huán)境、降低骨髓脂肪體積和脂肪大小，有利于造血組織恢復(fù)。張延英和尤華琴[18]研究發(fā)現(xiàn)，與老年T2DM未合并骨質(zhì)疏松性骨折患者相比，老年T2DM骨質(zhì)疏松性骨折患者血清MCP-1水平顯著升高，因此血清MCP-1水平可作為診斷和治療骨質(zhì)疏松性骨折患者的參考性指標(biāo)。此外，血清MCP-1水平還與老年T2DM患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)，MCP-1水平越高，患者認(rèn)知功能越差，因此血清MCP-1水平也可作為評(píng)估T2DM患者認(rèn)知功能障礙的非侵入性指標(biāo)[19]。另外，高糖刺激也可上調(diào)MCP-1的表達(dá)[20]，若及時(shí)控制急性高血糖峰值，即可抑制MCP-1高表達(dá)，從而避免糖尿病并發(fā)癥及嚴(yán)重后果。

3 MCP-1與T2DM并發(fā)癥

3.1MCP-1與糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力障礙，是糖尿病患者失明的主要原因。中國(guó)糖尿病人群的糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率約為23%，其中非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率約為19.1%，增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率約為2.8%[21]。糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率逐年增高且視力危害嚴(yán)重，因此，早期預(yù)測(cè)和早期識(shí)別糖尿病視網(wǎng)膜病變顯得尤為重要。

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者房水、玻璃體液、視網(wǎng)膜血管壁及相關(guān)細(xì)胞中MCP-1的表達(dá)水平均升高，且玻璃體中的MCP-1水平與增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者眼內(nèi)增殖膜的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[22-24]。生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激或高糖等刺激可促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)多種細(xì)胞產(chǎn)生和分泌MCP-1，而MCP-1導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變的具體機(jī)制可能包括：①M(fèi)CP-1可招募并激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞聚集于視網(wǎng)膜纖維血管膜，可誘導(dǎo)纖維化和血管生成。另外，巨噬細(xì)胞還可通過與毛細(xì)血管內(nèi)皮的黏附導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞，進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血；而炎癥性單核細(xì)胞可導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的白細(xì)胞變性。②糖尿病視網(wǎng)膜MCP-1水平升高可改變血視網(wǎng)膜屏障，影響血管細(xì)胞的通透性和白細(xì)胞的募集。③糖尿病患者視網(wǎng)膜中的MCP-1表達(dá)顯著上調(diào)，刺激血管周圍單核細(xì)胞大量進(jìn)入視網(wǎng)膜[23-24]。近年研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1可能作為糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展[24-25]。Reddy等[25]報(bào)道，年輕T2DM合并視網(wǎng)膜病變患者的MCP-1水平較高，MCP-1可能是年輕T2DM患者的加速衰老表型，有助于預(yù)測(cè)年輕T2DM患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1上調(diào)可加重T2DM患者白內(nèi)障手術(shù)后視網(wǎng)膜炎癥，導(dǎo)致視網(wǎng)膜并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高，而MCP-1基因敲除小鼠的視網(wǎng)膜血管滲漏則顯著減少[26]。因此，抑制MCP-1及其相關(guān)通路可能是未來預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增加、減少視網(wǎng)膜術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的策略。

3.2MCP-1與糖尿病腎病 糖尿病腎病是由糖尿病所致的慢性腎臟病，也是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一。國(guó)外研究資料顯示，每年約1%的糖尿病患者發(fā)展為終末期腎病，與未合并糖尿病腎病患者相比，合并糖尿病腎病患者的病死率更高[27]。我國(guó)20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病[28]，且已成為終末期腎病的主要原因。因此，臨床應(yīng)早預(yù)測(cè)、早診斷并采取有效措施延緩腎衰竭，改善患者預(yù)后。

單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是糖尿病腎病進(jìn)展的標(biāo)志，而MCP-1是誘發(fā)腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的主要因素[29]。糖尿病腎病患者血清MCP-1水平顯著升高，可能的機(jī)制包括：①高糖的直接刺激導(dǎo)致MCP-1表達(dá)上調(diào)；②糖尿病腎病患者普遍存在血脂代謝紊亂，高水平的低密度脂蛋白及其代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1；③IL-1、腫瘤壞死因子-α、血小板源性生長(zhǎng)因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1；④腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活通過增加巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞外基質(zhì)沉積調(diào)節(jié)MCP-1水平[30]。高水平MCP-1可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞在炎癥部位聚集，并分泌促纖維化細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)腎小管萎縮、腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，加重糖尿病腎病進(jìn)程[20,31]。賈麗艷等[32]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者每個(gè)時(shí)期的血清MCP-1水平均顯著升高，且患者病情嚴(yán)重程度隨MCP-1水平的升高而加重，因此檢測(cè)血清MCP-1水平可作為判斷糖尿病腎病患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)，尿液MCP-1水平能夠反映腎臟MCP-1的生成[33]，尿液MCP-1水平隨著糖尿病腎病患者病情嚴(yán)重程度的加重而升高，提示尿液MCP-1水平可成為評(píng)估糖尿病腎病患者病情進(jìn)展的潛在標(biāo)志物[34]。二甲雙胍可減少T2DM患者尿液MCP-1排泄，這可能與其腎臟保護(hù)作用有關(guān)[33]。此外，Wu等[35]研究發(fā)現(xiàn)，尿液表皮生長(zhǎng)因子可降低糖尿病腎病的發(fā)生率，且尿液表皮生長(zhǎng)因子/MCP-1具有預(yù)測(cè)復(fù)合終點(diǎn)的能力，與晚期糖尿病腎病患者腎功能降低顯著相關(guān)。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血、尿液MCP-1水平有助于評(píng)估糖尿病腎病患者腎臟病變程度。

3.3MCP-1與心血管疾病 糖尿病是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病人群發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病人群增加2～4倍[28]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者疾病前期即存在心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]，而心血管疾病是糖尿病患者死亡和殘疾的首要原因，因此降低心血管事件的發(fā)生率對(duì)T2DM患者的生存預(yù)后至關(guān)重要。

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因。脂質(zhì)氧化、血管切應(yīng)力、高脂血癥等均可刺激血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量MCP-1，從而趨化、誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集、遷移至動(dòng)脈壁并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致粥樣斑塊形成[37]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清MCP-1水平與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[38]。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，MCP-1在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中高表達(dá)，并可在粥樣硬化病變中介導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集，在動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓小鼠模型中，抑制MCP-1可阻止巨噬細(xì)胞募集和動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展，提示MCP-1具有早期促動(dòng)脈粥樣硬化的作用[10]。Kao等[39]合成了單核細(xì)胞靶向氧化鐵磁性納米顆粒，并將其與CC趨化因子受體2結(jié)合序列的肽結(jié)合，該結(jié)合產(chǎn)物可與單核細(xì)胞相互作用，并在主動(dòng)脈粥樣硬化模型中蓄積，故MCP-1可作為早期動(dòng)脈粥樣硬化的診斷工具。Omidian等[14]研究發(fā)現(xiàn)，每天補(bǔ)充維生素D可顯著降低T2DM和維生素缺乏患者的血清MCP-1水平，從而降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜上，MCP-1水平與早期動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)，在動(dòng)脈粥樣硬化的早期診斷中具有重要價(jià)值。

3.4MCP-1與糖尿病足 糖尿病足指糖尿病患者下肢不同程度的血管病變和遠(yuǎn)端神經(jīng)異常導(dǎo)致的足部感染、潰瘍和(或)深層組織破壞，是糖尿病最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致截肢甚至死亡。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)糖尿病足潰瘍患者的年病死率為14.4%，而截肢后的5年病死率為40%[28]。因此，預(yù)防和治療糖尿病足部潰瘍，降低截肢率和病死率尤為重要。

有研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1可能通過兩種途徑引發(fā)糖尿病足：①M(fèi)CP-1通過趨化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在外周血管聚集，參與細(xì)胞外基質(zhì)沉積和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引發(fā)外周血管病變，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病足潰瘍；②MCP-1直接促進(jìn)炎癥因子釋放，從而加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷和基質(zhì)纖維化，導(dǎo)致糖尿病足[40]。另有研究發(fā)現(xiàn)，慢性糖尿病足潰瘍患者血清MCP-1水平顯著升高，而MCP-1具有趨化作用，可以招募巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致局部潰瘍環(huán)境中持續(xù)的炎癥過程，從而抑制傷口的正常愈合[41]。張小路[42]的研究結(jié)果顯示，MCP-1是缺血性糖尿病足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kasiewicz和Whitehead[43]通過體外糖尿病足潰瘍共培養(yǎng)模型證實(shí)，減少M(fèi)CP-1可有效阻斷糖尿病創(chuàng)面愈合過程中慢性炎癥的信號(hào)通路，提示MCP-1可作為糖尿病足的治療靶點(diǎn)。

4 小 結(jié)

MCP-1作為最早發(fā)現(xiàn)并被廣泛研究的重要炎癥趨化因子之一，在T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。T2DM患者循環(huán)MCP-1水平不僅可以預(yù)測(cè)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，還能反映糖尿病并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。MCP-1可激活炎癥反應(yīng)，盡早阻斷MCP-1產(chǎn)生途徑或盡可能通過不同途徑降低MCP-1水平可減少單核/巨噬細(xì)胞在炎癥部位的聚集，降低炎癥反應(yīng)，延緩T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)展。未來仍需深入研究MCP-1在T2DM及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用及相關(guān)機(jī)制，以為T2DM及其并發(fā)癥的診治提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。