胎兒胸腔積液的產(chǎn)前診斷與孕婦妊娠結(jié)局分析

劉向嬌 歐陽春艷 尚寧 耿娟 陳紫霞

廣東省婦幼保健院超聲診斷科，廣州 511400

胎兒胸腔積液（fetal hydrothorax，F(xiàn)HT）是指胎兒發(fā)育過程中胸膜腔內(nèi)液體異常積聚，發(fā)病率為1/15 000～1/10 000［1］，根據(jù)發(fā)生的原因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，但在臨床實際中，F(xiàn)HT的病因產(chǎn)前常難于明確診斷，目前產(chǎn)前診療策略主要是基于超聲表現(xiàn)、遺傳學(xué)檢查以及臨床病程等。原發(fā)性FHT被認為是先天性淋巴系統(tǒng)發(fā)育異常導(dǎo)致，產(chǎn)前超聲常表現(xiàn)為孤立性胎兒胸腔積液（isolated fetal hydrothorax，IFHT），伴或不伴胎兒水腫；繼發(fā)性FHT多與免疫性或非免疫性水腫相關(guān)，可以是遺傳學(xué)異常、胎兒結(jié)構(gòu)異常及心律失常、血液系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、代謝性疾病、感染、腫瘤及胎盤和臍帶的異常等多種原因引起［2］，產(chǎn)前超聲常表現(xiàn)為非孤立性胎兒胸腔積液（non-isolated fetal hydrothorax，NFHT）。本次研究對365例FHT的產(chǎn)前臨床資料及妊娠結(jié)局進行回顧性分析，為產(chǎn)前評估及管理提供參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2020年1月在廣東省婦幼保健院產(chǎn)前超聲提示FHT并成功隨訪到妊娠結(jié)局的病例365例，孕婦年齡范圍為16～46歲，首次檢出孕周范圍為12+5～39+3周。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）產(chǎn)前超聲檢出FHT，單側(cè)或雙側(cè)，合并或不合并其他超聲指標(biāo)異常；（2）成功隨訪到妊娠結(jié)局（引產(chǎn)/減胎、胎死宮內(nèi)/流產(chǎn)或出生）以及出生后新生兒預(yù)后。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首診即胎死宮內(nèi)；（2）妊娠結(jié)局以及出生后新生兒預(yù)后未知。

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E6/E8/E10（美國）、邁瑞Resona7和三星WS80A-B（韓國）彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)腹部容積探頭，頻率4～8 MHz（E6/E8/Resona7）、2～7 MHz（E10）、1～8 MHz（WS80A-B）。所有孕婦均簽署產(chǎn)前超聲檢查知情同意書。

1.2.1 超聲檢查 所有孕婦均由具有產(chǎn)前診斷資格證的高年資醫(yī)生（3年主治醫(yī)師以上）確認診斷，并記錄FHT的部位、嚴(yán)重程度，同時對胎兒進行詳細的系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)篩查、多普勒血流評估、胎兒超聲心動圖檢查。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按積液量分：輕度（肺周積液深度＜1 cm），中度（肺周積液深度≥1 cm），重度（肺周積液深度＞1 cm，并伴有肺不張、縱隔偏移、膈肌反向等）［3］。根據(jù)積液發(fā)生部位分為單側(cè)和雙側(cè)，雙側(cè)積液量不一致時，按積液量多一側(cè)分度。產(chǎn)前超聲隨診胸腔積液的變化分為消退、穩(wěn)定、進展。

1.2.3 分組 ①IFHT組：分為無水腫組和胎兒水腫組；②NFHT組：分為無水腫組和胎兒水腫組。胎兒水腫的定義是在2個或2個以上的胎兒體腔異常積液，包括胸腔積液、腹腔積液、心包積液及皮膚水腫［2］。

1.3 產(chǎn)前診斷相關(guān)檢查 包括詢問孕婦夫妻雙方病史，孕婦血常規(guī)、血型、地中海貧血基因檢測和抗體篩查、Kleihauer-Betke試驗等，胎兒需行產(chǎn)前遺傳學(xué)檢查、胸腔抽取液檢查等。

1.4 宮內(nèi)干預(yù) 包括胎兒胸膜腔穿刺術(shù)和胎兒胸膜腔-羊膜腔分流術(shù)，是否行宮內(nèi)干預(yù)由產(chǎn)前診斷?？漆t(yī)生根據(jù)胎兒指征與家屬意愿決定，所有程序均在知情書面同意后進行。

1.5 隨訪 繼續(xù)妊娠者，每2周超聲復(fù)查，監(jiān)測胎兒生長發(fā)育和宮內(nèi)狀況、胸腔積液變化以及孕婦情況，并追蹤孕婦至分娩及新生兒轉(zhuǎn)歸（分娩方式由產(chǎn)科指征決定，新生兒治療方案由?？漆t(yī)生制定）。引產(chǎn)或胎死宮內(nèi)/流產(chǎn)者，隨訪其尸解結(jié)果或胎兒外觀。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確概率法分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果 產(chǎn)前超聲檢查胎兒胸腔積液365例，其中早孕期首診2例、中孕期204例、晚孕期159例，單純胸腔積液61例（16.7%），合并1種或多種其他超聲指標(biāo)異常304例（83.3%），共15類異常，各種異常共累計檢出857例/次，主要為胎兒皮膚水腫、腹腔積液、心臟異常、頸部淋巴管水囊瘤、胸部異常、羊水過多等；304例FHT合并1種或多種其他異常的產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果見表1。

2.2 臨床資料（1）根據(jù)胎兒水腫的定義［2］，F(xiàn)HT合并表1中1～3的1個或多個異常即為胎兒水腫。根據(jù)365例FHT的產(chǎn)前臨床資料分組：163例為IFHT（均不合并表1中4～14的胎兒異常），其余202例歸為NFHT（均合并表1中4～14的1個或多個胎兒異常）。（2）遺傳學(xué)檢查結(jié)果。178例胎兒接受產(chǎn)前遺傳學(xué)檢查，50例（28.1%）發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)異常/可疑異常，其中18例為非整倍體（X單體9例、21-三體6例、18-三體3例），10例為重型α-地中海貧血，22例可疑異常。22例可疑異常如下：14例發(fā)現(xiàn)疑似致病基因（其中PIEZO1基因2例，F(xiàn)OXP3基因2例，F(xiàn)LT4基因、PTPN11基因、OTOF基因、FAT4基因、F5基因、RIT1基因、CHRNB1基因、KLHL40基因、G6PD基因、FGFR3基因各1例）、5例為常染色體上片段缺失或復(fù)制/重復(fù)、3例Y染色體片段嵌合/缺失。NFHT非整倍體率和總體遺傳學(xué)異常/可疑異常率均高于IFHT，胎兒水腫率和終止妊娠（引產(chǎn)/減胎）率均高于IFHT，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。365例FHT的臨床資料見表2。

表1 304例胎兒胸腔積液合并1種或多種其他異常的產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果

表2 365例FHT的臨床資料[例（%）]

2.3 IFHT與NFHT的產(chǎn)前隨診情況及臨床轉(zhuǎn)歸153例FHT選擇繼續(xù)妊娠，107例IFHT的胸腔積液消退率、宮內(nèi)干預(yù)率和新生兒生存率均高于46例NFHT，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；IFHT中，10.3%（11/107）的胎兒圍生期死亡，包括5例胎死宮內(nèi)/流產(chǎn)和6例新生兒期死亡。NFHT中，28.3%（13/46）的胎兒圍生期死亡，包括7例胎死宮內(nèi)/流產(chǎn)和6例新生兒期死亡（其中1例合并食道閉鎖、1例合并顏面異常、1例合并雙足內(nèi)翻、2例合并腎積水、1例合并面頰部至胸前壁巨大血管瘤）；71.7%（33/46）的胎兒存活，包括20例合并胸腔異常（4例為膈疝，15例為隔離肺和/或肺囊腺瘤，1例為右肺動脈及右肺發(fā)育不良、右肺隔離癥和T9蝴蝶椎）、5例合并心臟異常（1例為永存左上腔靜脈及雙主動脈弓，1例為右位主動脈，2例為心臟增大，1例為室間隔缺損）、2例合并顱腦異常（1例為雙側(cè)腦室及顱后窩池擴張，1例為顱內(nèi)出血）、1例合并鼻骨發(fā)育不良、1例合并異位腎，2例為胎糞性腹膜炎、1例合并縱隔淋巴管瘤、1例生后確診為RH溶血癥。IFHT和NFHT的產(chǎn)前隨診情況及臨床轉(zhuǎn)歸見表3。

表3 IFHT和NFHT的產(chǎn)前隨診情況及臨床轉(zhuǎn)歸[例（%）]

3 討 論

原發(fā)性FHT常見病因包括胸導(dǎo)管發(fā)育異常、先天性淋巴管擴張、淋巴管發(fā)育不良、淋巴管瘺等［4］，超聲引導(dǎo)下胸腔穿刺抽吸液中淋巴細胞計數(shù)＞80%可確診［5］，但大部分患者均未行該項檢查，因此產(chǎn)前多為排他性診斷，其產(chǎn)前超聲通常表現(xiàn)為IFHT；繼發(fā)性FHT病因很多，產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為NFHT，常合并其他超聲異常指標(biāo)。FHT的妊娠結(jié)局和預(yù)后差異很大，主要受原發(fā)病因、有或無胎兒水腫以及合并的胎兒畸形等的影響。

3.1 FHT的產(chǎn)前診斷 FHT產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)胸腔內(nèi)片狀無回聲區(qū)，可單獨發(fā)生或合并胎兒其他異常。本組病例合并的異常以皮膚水腫、腹腔積液、心臟異常、頸部淋巴管水囊瘤、胸部異常、顱腦異常、消化系統(tǒng)異常居多。FHT合并皮膚水腫和/或腹腔積液時，可診斷胎兒水腫，胸腔積液可以是胎兒水腫的原因，也可以是胎兒水腫的表現(xiàn)之一。胸腔積液范圍較大時可導(dǎo)致肺臟及心臟被壓縮，單側(cè)者可導(dǎo)致心臟、縱隔移位等，這種積液壓迫和心臟壓塞樣作用導(dǎo)致靜脈回流受阻進展［6］，可進一步出現(xiàn)胎兒水腫，當(dāng)產(chǎn)前監(jiān)測到這一過程，可認為水腫繼發(fā)于FHT；但當(dāng)胸腔積液合并水腫同時檢出時，確定水腫的原發(fā)病因較困難，F(xiàn)HT也可以是胎兒水腫的局部表現(xiàn)之一。本次研究中，IFHT與NFHT的胎兒水腫率分別45.4%（74/163）和61.9%（125/202），IFHT的中、重度胸腔積液比例較高（66.9%），可能反映了胸腔積液程度與胎兒水腫存在一定因果關(guān)系，而NFHT的輕度胸腔積液比例較高（59.4%），理論上輕度胸腔積液不會導(dǎo)致胎兒水腫，由此推測輕度胸腔積液可能是水腫的局部表現(xiàn)之一。據(jù)報道，F(xiàn)HT常繼發(fā)于胎兒胸部異常和心臟異常［7-10］，本次研究中胎兒心臟異常（79例）包括心臟代償性增大、心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常以及心律失常等，胸部異常（41例）最常見的包括膈疝、肺隔離癥、肺囊腺瘤等。此外，本組患者有3例胎兒血管異常（1例顱內(nèi)Galen靜脈瘤、1例椎管內(nèi)動-靜脈畸形、1例腋動脈瘤），血管異常發(fā)展至胸腔積液的病因不明，可能由于血管畸形導(dǎo)致血流阻力降低，出現(xiàn)高心輸出量性心衰，導(dǎo)致心臟擴大和胎兒水腫；2例胎兒血管瘤（1例胸腹壁血管瘤、1例面頰至前胸壁血管瘤出生后診斷為血管瘤伴血小板減少），由于血管瘤可破壞通過的紅細胞及血小板，以及血管瘤較大時的“盜血”現(xiàn)象，可導(dǎo)致胎兒貧血或血小板減少，進而出現(xiàn)胎兒水腫及胸腔積液；1例胎兒腹膜后腫瘤（腎上腺神經(jīng)母細胞瘤），考慮胸腔積液繼發(fā)于腫瘤的壓迫或侵犯。由此可見，NFHT胎兒中，其合并的胎兒其他畸形可能就是導(dǎo)致胸腔積液甚至胎兒水腫的原因。

染色體異常是FHT最常見的原因之一，發(fā)生率29%～41%［11］，IFHT非整倍體率約12%［11］，當(dāng)合并胎兒其他異常時非整倍體率可達50%［11］，其中X單體最常見，其次為21-三體［11-13］，其他還有18-三體和13三體［14］。本次研究，F(xiàn)HT產(chǎn)前診斷中檢出18例非整倍體，其中9例X單體、6例21-三體、3例18-三體，與既往研究一致；NFHT（17.1%，14/82）非整倍體發(fā)生率高于IFHT（4.2%，4/96），但兩者均低于既往報道，可能是因為較多引產(chǎn)患者未行胎兒遺傳學(xué)檢查。地中海貧血是引起非免疫性胎兒水腫的常見原因之一，為單基因遺傳病，發(fā)病機制是由于合成珠蛋白的基因缺失或突變導(dǎo)致一種或幾種珠蛋白肽鏈合成障礙致使血紅蛋白結(jié)構(gòu)異常，引起慢性溶血性貧血，從而出現(xiàn)包括胸腔積液在內(nèi)的水腫征象。本次研究中，有10例胎兒為重型α-地中海貧血，超聲表現(xiàn)較典型，包括胎兒水腫、心臟增大、胎盤增厚、羊水過多、MCA-PSV增高等。此外，與胸腔積液相關(guān)的還有RAS/MAPK信號通路上的基因突變，包括PIEZO1基因、FLT4基因、PTPN11基因等，這類突變所致的淋巴血管發(fā)育異?？蓪?dǎo)致胎兒水腫表型，也可能是致死性胎兒水腫的潛在罕見致病條件［15-16］。因此FHT的產(chǎn)前診斷，不應(yīng)僅限于胎兒染色體核型分析，還因結(jié)合其孕母的病史及血液檢查行針對性的基因檢測，必要時還應(yīng)建議胎兒醫(yī)學(xué)外顯子測序并警惕罕見單基因遺傳病。

3.2 FHT的產(chǎn)前隨診與臨床轉(zhuǎn)歸 FHT的病程從產(chǎn)前自行消退到胎兒水腫甚至死亡不等。據(jù)報道，F(xiàn)HT自然消退率為25%～73%［17］，IFHT的圍生期病死率為15%～36%［18］，胎兒水腫是提示預(yù)后不良的重要指標(biāo)，無水腫和有水腫的胎兒生存率分別為73%～100%和58%～71%［19-20］，而宮內(nèi)干預(yù)可以明顯提高其生存率［21］。本次研究中，F(xiàn)HT自然消退率為24.8%（38/153），IFHT（31.8%，34/107）高于NFHT（8.7%，4/46），與既往報道一致；IFHT圍生期病死率10.3%（11/107），低于文獻報道，無水腫組和水腫組的生存率分別為94.7（71/75）、78.1%（25/32），水腫組略高于文獻報道，原因一可能與水腫組大部分孕婦選擇引產(chǎn)/減胎有關(guān)，原因二可能與胎兒積極宮內(nèi)干預(yù)有關(guān)，此次IFHT中胎兒水腫組43.8%的孕婦行產(chǎn)前宮內(nèi)干預(yù)。NFHT的妊娠結(jié)局取決于合并的胎兒畸形或原發(fā)病因，本組孕婦有212例選擇引 產(chǎn)/減 胎，73.6%（156/212）為NFHT。本 次 研 究中，NFHT無水腫組和水腫組的生存率分別為87.5%（28/32）、35.7%（5/14），預(yù)后較好的主要為胸部病變，如隔離肺/囊腺瘤、膈疝等，當(dāng)出現(xiàn)胎兒水腫時，預(yù)后較差，NFHT水腫組的圍生期病死率達64.3%（9/14）。

綜上所述，產(chǎn)前診斷區(qū)分孤立性和非孤立性FHT對妊娠結(jié)局有重要的意義。FHT合并胎兒其他異常時，其遺傳學(xué)異常的機會增加。IFHT總體預(yù)后好于NFHT，胎兒水腫是提示預(yù)后不良的重要指標(biāo)。NFHT的妊娠結(jié)局與預(yù)后差異很大，不伴胎兒水腫時，部分病變?nèi)缧夭坎∽兂錾笸ㄟ^積極外科干預(yù)也可獲得較好預(yù)后，合并胎兒水腫則新生兒預(yù)后較差。FHT的產(chǎn)前診治策略可總結(jié)如下：建議詳細的遺傳學(xué)檢查，排除可能致死性的基因突變；提供客觀的產(chǎn)前咨詢，組織多學(xué)科參與的產(chǎn)前胎兒會診，避免過度引產(chǎn)，同時做好風(fēng)險告知；合適孕婦積極宮內(nèi)干預(yù)；選擇有條件的醫(yī)院分娩，生后即轉(zhuǎn)新生兒?？苹蛲饪票O(jiān)護和治療。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。