胎兒纖維連接蛋白聯(lián)合宮頸長度預(yù)測雙胎妊娠早產(chǎn)的價值

李云端，劉偉武，徐秀英，曾偉蘭，陀秀蓮，李征梅

玉林市婦幼保健院產(chǎn)科，廣西玉林537000

早產(chǎn)指妊娠滿28周但不足37周時分娩，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的重要因素。多胎妊娠作為高危妊娠的一種類型，其早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于單胎妊娠。美國2013年單胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率為9.7%，而雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率高達56.6%［1-2］。北京協(xié)和醫(yī)院1990—2014年圍產(chǎn)兒隊列研究發(fā)現(xiàn)，單胎及雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率分別為6.1%、55.0%［3］。研究顯示，早產(chǎn)是導(dǎo)致雙胎妊娠新生兒患病與死亡的主要原因，積極預(yù)防早產(chǎn)至關(guān)重要［4］。目前，臨床常采用胎兒纖維連接蛋白（fFN）、超聲測量宮頸長度（CL）預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險，但對于雙胎妊娠早產(chǎn)預(yù)測價值的研究不多［5］。本研究分析了fFN聯(lián)合超聲測量CL預(yù)測雙胎妊娠早產(chǎn)的臨床價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)玉林市婦幼保健院倫理委員會審核批準，選取2019年5 月—2021年5 月我院雙胎妊娠孕婦。納入標準：①雙胎妊娠；②自然受孕或胚胎移植術(shù)后；③孕22～34周；④年齡21～35歲；⑤自主行為能力良好，無溝通交流障礙；⑥產(chǎn)婦及家屬知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：①醫(yī)源性早產(chǎn)及計劃性終止妊娠；②患有遺傳性疾病、傳染性疾?。虎鄞嬖趪乐嘏K器功能不全；④合并血液系統(tǒng)疾病；⑤伴有可能影響本研究指標檢測的疾病，如肺部感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。共收集雙胎妊娠孕婦200例，年齡21～35 歲，初產(chǎn)婦57 例、經(jīng)產(chǎn)婦143 例，孕周22～34 周。隨訪至妊娠結(jié)束，根據(jù)是否發(fā)生早產(chǎn)分為早產(chǎn)組（孕周28～37周分娩）95例和足月組（孕周≥37周分娩）105例。早產(chǎn)組年齡（28.51 ± 2.73）歲，初產(chǎn)婦26例、經(jīng)產(chǎn)婦69例，孕周（29.15 ± 1.42）周，產(chǎn)次（1.63 ± 0.68）次，BMI（23.15 ± 1.42）kg/m2，文化水平初中及小學(xué)19 例、高中及中專35 例、大專及以上41 例，妊娠期并發(fā)糖尿病19例、高血壓23例、貧血5例、前置胎盤3例、羊水過多35例、羊水過少14例、有早產(chǎn)史15例。足月組年齡（27.86 ± 3.05）歲，初產(chǎn)婦31 例、經(jīng)產(chǎn)婦74 例，孕周（28.92 ± 1.35）周，產(chǎn)次（1.49 ± 0.74）次，BMI（22.89 ± 1.38）kg/m2，文化水平初中及小學(xué)24 例、高中及中專42 例、大專及以上39 例，妊娠期并發(fā)糖尿病10例、高血壓15例、貧血7例、前置胎盤6例、羊水過多21例、羊水過少18例、有早產(chǎn)史10 例。兩組妊娠期糖尿病、羊水過多比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 陰道分泌物fFN 檢測方法 兩組均于妊娠22～32 周檢測fFN。取膀胱截石位，用窺陰器打開陰道暴露宮頸；將1 個無菌棉拭子置于陰道后穹窿處采集陰道分泌物，浸入樣本緩沖液瓶，攪拌10～15 s；取其中陰道分泌物緩沖液，采用膠體金法檢測fFN，試劑盒購自無錫博慧斯生物醫(yī)藥科技有限公司。用試紙條的白色的一端（箭頭標記）浸入樣本緩沖液瓶中，約30 s后取出，于10 min內(nèi)觀察結(jié)果。診斷標準：C 線、T 線均出現(xiàn)紅色反應(yīng)帶，即fFN 濃度≥50 ng/mL，判定為陽性；僅C 線出現(xiàn)紅色反應(yīng)帶，即fFN濃度<50 ng/mL，判定為陰性。

1.3 CL 超聲測量方法 兩組均于妊娠22～32 周超聲測量CL，指導(dǎo)孕婦將膀胱排空，取膀胱截石位；用無菌避孕套包裹陰道插頭插入陰道，選取標準矢狀面，將圖像放大到全屏的75% 以上；測量宮頸內(nèi)口至外口的直線距離，連續(xù)測量3次后取其最短值。診斷標準：CL≤25 mm，或?qū)m頸內(nèi)口漏斗形成伴有宮頸縮短，提示早產(chǎn)風(fēng)險大。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以例數(shù)描述，組間比較行χ2檢驗。Logistic 回歸分析陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm 與雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性，受試者工作特征（ROC）曲線分析二者單獨與聯(lián)合預(yù)測雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組陰道分泌物fFN、CL比較 早產(chǎn)組陰道分泌物fFN 陽性85 例（89.47%）、CL≤25 mm 者72 例（75.79%），足月組陰道分泌物fFN 陽性14 例（13.33%）、CL≤25 mm 者72 例（10.48%），早產(chǎn)組陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm 者比例高于足月組（P均<0.05）。

2.2 陰道分泌物fFN、CL與雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性 以雙胎妊娠孕婦是否發(fā)生早產(chǎn)為因變量（是=1，否=0），將兩組有統(tǒng)計學(xué)意義指標作為自變量，納入Logistic 回歸分析模型。結(jié)果顯示，將妊娠期糖尿病、羊水過多等因素控制后，fFN 陽性、CL≤25 mm 仍為雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的獨立危險因素（P均<0.05）。見表1。

表1 fFN陽性、CL值與雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)關(guān)聯(lián)性的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 fFN、CL 預(yù)測雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的價值 ROC分析顯示，陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm 預(yù)測早產(chǎn)的曲線下面積（AUC）分別為0.834、0.822，二者聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.881。見表2。

表2 fFN、CL預(yù)測雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的價值

3 討論

近年來，隨著我國生育政策的逐漸開放及輔助生殖技術(shù)的提高，多胎妊娠率明顯升高，其中最常見的是雙胎妊娠。由于多胎妊娠可明顯增大子宮體積，致使宮腔壓力增高，易引發(fā)胎膜早破，導(dǎo)致早產(chǎn)率較高［6-7］。本研究選取的200例雙胎妊娠孕婦，早產(chǎn)發(fā)生率為47.5%，略低于國內(nèi)相關(guān)研究報道的52.0%［8］，但仍處于較高水平，其防治仍非常有必要。

目前，臨床普遍通過超聲測量CL值評估早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險。正常女性的CL 為25～30 mm，發(fā)生妊娠后CL 隨孕周增加逐漸升高，一般在20～25 周達最大長度，32 周后開始回縮。若CL 偏低，則說明孕婦可能存在宮頸機能不全的情況，提示其發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險較大［9］。不同學(xué)者對CL 預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險增大的臨界值存在一定爭議，主要有CL≤25 mm 或?qū)m頸內(nèi)口漏斗形成伴有宮頸縮短［10］。

陰道分泌物中fFN 濃度檢測是預(yù)測早產(chǎn)的另一種常用方法［11］。fFN 是子宮絨毛的膜細胞外基質(zhì)成分，主要由滋養(yǎng)層的細胞生成，存在于蛻膜與絨毛膜之間。在妊娠20 周前，fFN 可通過蛻膜與胎膜間的間隙釋放至陰道內(nèi)；但在妊娠21 周后，蛻膜與絨毛膜發(fā)生融合，阻止了fFN 的釋放。因此，正常孕婦妊娠22～35 周時陰道分泌物中fFN 濃度非常低甚至無法檢測到［12］。然而，早產(chǎn)前蛻膜與絨毛膜界面細胞發(fā)生機械性破壞及蛋白分解外基質(zhì)，可導(dǎo)致fFN釋放至陰道分泌物中；或相關(guān)炎癥反應(yīng)促進蛋白水解酶水平增加，破壞了絨毛膜細胞外基質(zhì)，也可能促使fFN釋放至陰道分泌物內(nèi)［13］。

本研究以是否發(fā)生早產(chǎn)為切入點，通過對比分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生早產(chǎn)雙胎妊娠孕婦陰道分泌物中fFN陽性率、CL≤25 mm 比率均高于未發(fā)生早產(chǎn)孕婦。由此可見，雙胎妊娠孕婦陰道分泌物fFN 濃度、CL變化與早產(chǎn)發(fā)生有關(guān)。由此推測，陰道分泌物fFN陽性、CL 縮短可能具有預(yù)測雙胎妊娠早產(chǎn)的價值。本研究進一步還發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病、羊水過多均可能增加多胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率，而經(jīng)多因素分析將妊娠期糖尿病等因素控制后，發(fā)現(xiàn)陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm 仍為雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的獨立危險因素，進一步證實陰道分泌物fFN 濃度增加、CL 縮短可增加雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險。本研究ROC 曲線分析結(jié)果顯示，陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm預(yù)測多胎妊娠早產(chǎn)的AUC 均在0.8 以上，具有良好的預(yù)測效能。此外，相關(guān)研究指出，提高早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險預(yù)測準確度，可更好地指導(dǎo)臨床開展早產(chǎn)防治工作，有助于延長孕周，降低早產(chǎn)發(fā)生率，改善妊娠結(jié)局［14］。本研究結(jié)果顯示，陰道分泌物fFN 聯(lián)合超聲CL 測量預(yù)測雙胎妊娠孕婦發(fā)生早產(chǎn)的AUC 高達0.881，最佳預(yù)測敏感度、特異度分別為89.47%、86.68%，可為臨床評估雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險提供更準確數(shù)據(jù)參考，從而指導(dǎo)臨床制定防治方案。但本研究為單中心研究，存在樣本量較少的不足，一定程度上限制了研究結(jié)果的泛化，仍需通過多中心、大樣本研究進一步驗證。