經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合吡拉西坦對老年腦梗死患者認(rèn)知功能及自主神經(jīng)的影響

藏君，劉愛賢，王亭亭

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心，北京100144

據(jù)不完全統(tǒng)計，我國現(xiàn)有600 萬以上腦梗死（CI）患者，約500 萬遺留不同程度認(rèn)知及肢體功能障礙。其中，CI 繼發(fā)認(rèn)知障礙率高達(dá)75%，且隨病情進(jìn)展認(rèn)知障礙愈加嚴(yán)重，給患者及家庭帶來極大負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對CI 后認(rèn)知障礙的治療以腦代謝改善藥物為主，如吡拉西坦。其可通過改善腦內(nèi)代謝，對抗由化學(xué)、物理因素所致的腦損傷，增強(qiáng)認(rèn)知功能。經(jīng)顱磁刺激是誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的重要方法，其在改善認(rèn)知功能方面的效果已得到諸多研究證實，特別是高頻經(jīng)顱磁刺激。但是，目前對于兩者聯(lián)合改善認(rèn)知障礙的研究相對較少。既往研究表明，Tau 蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）參與CI 的發(fā)生發(fā)展，且與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。鑒于此，本研究選取123例老年CI患者，觀察了吡拉西坦、經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合治療對認(rèn)知功能、自主神經(jīng)功能的干預(yù)效果，并檢測血清Tau 蛋白、Caspase-3 水平變化探討其可能的機(jī)制，為臨床治療方案的選擇提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)北京康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2018年4 月—2020年4 月我院治療的老年CI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》CI恢復(fù)期診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，經(jīng)頭顱CT、MRI 確診；年齡≥60 歲；CI 發(fā)病后6 個月內(nèi)出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙，簡易精神狀況評價量表（MMSE）21～24 分，蒙特利認(rèn)知評估量表（MoCA）<26 分；患者及家屬知曉并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對研究方案不耐受；研究期間采用其他治療措施；肝腎功能障礙；凝血功能障礙；體內(nèi)有金屬異物；CI 急性期；嚴(yán)重認(rèn)知及交流障礙；腦出血傾向；對本研究不依從、不配合。共選取符合標(biāo)準(zhǔn)的CI患者123 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為三組各41 例。聯(lián)合組男22 例、女19 例，年齡（71.13 ± 5.38）歲，BMI（22.05 ± 1.31）kg/m2，文化程度初中及以下14例、高中20 例、大專及以上7 例，基礎(chǔ)疾病為高血脂13 例、糖尿病11 例、高血壓10 例，梗死部位位于基底節(jié)15例、腦干13例、丘腦3例、其他10例。藥物組男21 例、女20 例，年齡（70.89 ± 5.12）歲，BMI（22.53 ± 1.13）kg/m2，文化程度初中及以下17 例、高中19 例、大專及以上5 例，基礎(chǔ)疾病為高血脂10例、糖尿病14例、高血壓11例，梗死部位位于基底節(jié)14 例、腦干14 例、丘腦8 例、其他5 例。刺激組男18例、女23 例，年齡（71.22 ± 5.26）歲，BMI（21.89 ±1.26）kg/m2，文化程度初中及以下15例、高中22例、大專及以上4 例，基礎(chǔ)疾病為高血脂12 例、糖尿病10 例、高血壓13 例，梗死部位位于基底節(jié)16 例、腦干15例、丘腦8例、其他2例。三組性別、年齡、BMI、文化程度、基礎(chǔ)疾病、梗死部位等資料具有可比性。

1.2 治療方法 三組均采取常規(guī)治療，如控制血糖及血壓、調(diào)脂、糾正酸堿及水電解質(zhì)失衡，同時指導(dǎo)患者飲食、鍛煉。藥物組給予吡拉西坦，靜脈滴注吡拉西坦8 g + 5% 氯化鈉溶液250 mL，1 次/天。刺激組給予經(jīng)顱磁刺激，儀器為英國Magstim Rapid2 經(jīng)顱磁刺激儀?；颊呷“肱P位，佩戴治療帽；將治療體放于患者兩側(cè)額葉、枕葉、顳葉相應(yīng)頭皮投射部位，刺激頻率10 Hz，輸出120%；20 組為1 個序列，共5個序列，間隔60 s，1 次/天；聯(lián)合組給予吡拉西坦+經(jīng)顱磁刺激，吡拉西坦用法用量同A組，經(jīng)顱磁刺激操作步驟同B組。三組連續(xù)治療2周。

1.3 指標(biāo)觀察及方法

1.3.1 臨床療效 參照國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評價療效［2］，NIHSS 評分降低≥90%，病殘程度0級為基本痊愈；NIHSS評分降低46%～<90%，病殘程度1～3 級為顯著進(jìn)步；≤NIHSS 評分降低18%～<46% 為進(jìn)步；NIHSS 評分降低<18% 為無效?？傆行?（進(jìn)步+ 顯著進(jìn)步+ 基本痊愈）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 認(rèn)知功能及自主神經(jīng)功能 應(yīng)用MMSE 量表、MoCA 量表評價認(rèn)知功能，最高分30 分，分值越高認(rèn)知功能越好；應(yīng)用自主神經(jīng)癥狀量表（ASP）［3］評價自主神經(jīng)功能，≤22分為正常、>22分為異常，分值越高自主神經(jīng)功能障礙越重，無法完成時由研究者提問并填寫。

1.3.3 血清Tau 蛋白、Caspase-3 分別于治療前后采集空腹外周肘靜脈血3～4 mL，以2 500 r/min 離心15 min，取上清液低溫保存待測。應(yīng)用ELISA法檢測血清Caspase-3、Tau蛋白，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格參照試劑盒說明書操作。

1.3.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察并記錄相關(guān)不良反應(yīng)，包括腹部不適、頭痛、灼燒感、惡心等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以± s 表示，多組間比較行單因素方差分析，兩兩比較行SNK-q 檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 聯(lián)合組基本痊愈12 例、顯著進(jìn)步18 例、進(jìn)步9 例、無效2 例、總有效率95.12%，藥物組基本痊愈8例、顯著進(jìn)步12例、進(jìn)步11 例、無效10 例、總有效率75.60%，刺激組基本痊愈9例、顯著進(jìn)步14例、進(jìn)步7例、無效11例、總有效率73.17%；聯(lián)合組總有效率高于藥物組、刺激組（P均<0.05），藥物組和刺激組治療總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 三組認(rèn)知功能MMSE、MoCA評分比較 見表1。

表1 三組認(rèn)知功能MMSE、MoCA評分比較（分，±s）

表1 三組認(rèn)知功能MMSE、MoCA評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與藥物組同時點比較，bP<0.05；與刺激組同時點比較，cP<0.05。

組別聯(lián)合組藥物組刺激組n 41 41 41 MMSE評分治療前21.98 ± 0.46 22.05 ± 0.41 22.11 ± 0.37治療后26.42 ± 1.11abc 24.53 ± 1.07a 23.65 ± 1.02a MoCA評分治療前23.12 ± 1.05 22.86 ± 1.22 22.95 ± 1.15治療后27.77 ± 0.73abc 25.51 ± 0.68a 24.83 ± 0.65a

2.3 三組自主神經(jīng)功能ASP評分比較 見表2。

表2 三組自主神經(jīng)功能ASP評分比較（分，±s）

表2 三組自主神經(jīng)功能ASP評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與藥物組同時點比較，bP<0.05；與刺激組同時點比較，cP<0.05。

組別聯(lián)合組藥物組刺激組n 41 41 41 ASP評分治療前25.70 ± 1.34 26.19 ± 1.28 25.75 ± 1.30治療后18.33 ± 1.04abc 22.56 ± 1.12a 20.24 ± 1.08a

2.4 三組血清Tau蛋白、Caspase-3水平比較 見表3。

表3 三組血清Tau蛋白、Caspase-3水平比較（±s）

表3 三組血清Tau蛋白、Caspase-3水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與藥物組同時點比較，bP<0.05；與刺激組同時點比較，cP<0.05。

組別聯(lián)合組藥物組刺激組n 41 41 41 Tau蛋白（pg/mL）治療前223.34 ± 36.61 225.58 ± 34.74 224.61 ± 35.52治療后148.85 ± 15.56abc 167.71 ± 16.38a 199.95 ± 20.29a Caspase-3（μg/L）治療前12.28 ± 2.34 12.05 ± 2.21 11.96 ± 3.56治療后4.33 ± 1.02abc 5.61 ± 1.17a 7.33 ± 1.24a

2.5 三組不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組出現(xiàn)頭痛、胃部燒灼感各2例，腹部不適、惡心各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.67%；藥物組出現(xiàn)腹部不適1 例、惡心3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.75%；刺激組出現(xiàn)頭痛、胃部燒灼感各2例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.20%。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

CI 后認(rèn)知障礙起病隱匿，病程進(jìn)展緩慢，若未積極治療，易演變?yōu)榘V呆，現(xiàn)已成為導(dǎo)致老年CI 患者情感障礙及生理自理能力下降的重要因素［4］。研究表明，CI 患者多伴隨自主神經(jīng)功能損害，隨時間推移可引發(fā)心臟病變、心律失常，進(jìn)而影響腦灌注，降低腦血流，加劇病情進(jìn)展，最終導(dǎo)致腦源性猝死［5］。因此，加強(qiáng)老年CI 患者自主神經(jīng)功能監(jiān)測尤為重要。值得注意的是，以往關(guān)于老年CI 的研究多集中于語言、肢體障礙的康復(fù)，對認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙方面的研究較少，故目前尚未形成統(tǒng)一有效的治療方案。本研究觀察了聯(lián)合吡拉西坦及經(jīng)顱磁刺激治療對老年CI后認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)障礙的影響，以期為臨床治療尋找更有效的方案提供參考。

Tau 蛋白是神經(jīng)元內(nèi)微管相關(guān)蛋白，在穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)微管、維持神經(jīng)元骨架結(jié)構(gòu)方面扮演重要角色。章以杰等［6］發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血清Tau蛋白水平升高，經(jīng)治療后降低。毛蕾等［7］研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者血清Tau 蛋白水平較高，有望成為預(yù)測缺血性卒中后認(rèn)知障礙指標(biāo)之一。這是因為認(rèn)知障礙發(fā)生時腦內(nèi)存在神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而神經(jīng)元纖維纏結(jié)主要原因為Tau 蛋白過度磷酸化，隨病情進(jìn)展Tau蛋白異常升高。Caspase-3水平在細(xì)胞凋亡中起十分重要作用，一旦神經(jīng)元遭遇缺氧缺血等情況時，便可啟動上游Caspase 家族，釋放大量Caspase-3，引起細(xì)胞凋亡［8］。研究顯示，Caspase-3可在老年CI 發(fā)生時促進(jìn)病變神經(jīng)元凋亡，加劇疾病進(jìn)展［9］。戈艷蕾等［10］研究表明，血清Caspase-3 水平隨認(rèn)知障礙加重而升高。因此，筆者認(rèn)為，血清Tau 蛋白、Caspase-3 等可作為老年CI 的客觀指標(biāo)，不僅能更準(zhǔn)確、全面反映老年CI 患者神經(jīng)損傷情況，還能一定程度上用于治療機(jī)制的探討。

吡拉西坦是γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，具有保護(hù)腦細(xì)胞、營養(yǎng)腦神經(jīng)等諸多生理作用，在腦功能障礙中具有良好效果。臨床實踐證實，吡拉西坦在改善腦卒中后認(rèn)知障礙及神經(jīng)功能方面具有一定優(yōu)勢，本研究結(jié)果與之相符。同時發(fā)現(xiàn)，41 例老年CI患者經(jīng)吡拉西坦治療后ASP評分低于治療前。吡拉西坦能提高腦內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶活性，增加乙酰膽堿合成量，促進(jìn)神經(jīng)興奮傳導(dǎo)；還可抑制紅細(xì)胞血管內(nèi)黏附，改善血液微循環(huán)，加快血液流動速度，提高氧自由基清除率，修復(fù)神經(jīng)元，提高認(rèn)知功能，間接改善自主神經(jīng)功能。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，吡拉西坦治療后血清Tau 蛋白、Caspase-3 水平低于治療前，提示吡拉西坦治療老年CI 認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)障礙的機(jī)制可能是通過下調(diào)血清Tau蛋白、Caspase-3水平來實現(xiàn)的。

經(jīng)顱磁刺激具有調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性、改善皮質(zhì)代謝及腦血流、提高腦內(nèi)代謝及電活動等優(yōu)點，在腦血管病、認(rèn)知功能障礙、精神障礙等疾病治療方面具有重要價值。值得注意的是，經(jīng)顱磁刺激主要通過刺激頻率來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，但目前對于老年CI認(rèn)知障礙患者的治療尚無確定參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。袁真［11］通過對比不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激發(fā)現(xiàn)，10 Hz的高頻刺激對CI 后認(rèn)知功能的改善效果優(yōu)于5 Hz 和20 Hz。本研究41例老年CI患者采取10 Hz經(jīng)顱磁刺激治療后MMSE、MoCA 等認(rèn)知相關(guān)指標(biāo)均得到改善，可能與其能誘導(dǎo)突觸可塑性、加強(qiáng)皮質(zhì)興奮性等作用有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激治療后ASP 評分降低。其原因可能為高頻經(jīng)顱磁刺激可直接作用于患側(cè)大腦半球Broca 區(qū)，增強(qiáng)患側(cè)興奮性，幫助患者恢復(fù)運動功能及自主神經(jīng)功能，加快患者康復(fù)。

老年CI 患者認(rèn)知和自主神經(jīng)功能障礙發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單純采用吡拉西坦或經(jīng)顱磁刺激僅能阻滯某一方面的病理機(jī)制，故本研究將兩者聯(lián)合應(yīng)用于老年CI 患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組MMSE、MoCA、NI?HSS、ASP 評分及血清Tau 蛋白、Caspase-3 水平均優(yōu)于藥物組、刺激組，說明兩者聯(lián)合可從不同機(jī)制協(xié)同改善老年CI 患者認(rèn)知功能及自主神經(jīng)功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。同時三組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后均得到緩解。由上可見，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合吡拉西坦有助于下調(diào)老年CI 患者血清Tau蛋白、Caspase-3水平，改善認(rèn)知功能及自主神經(jīng)功能，提高治療效果，且安全性較高。本研究初步探討了經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合吡拉西坦對老年CI 患者自主神經(jīng)功能的影響，其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實。