重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑化療方案在非小細(xì)胞肺癌合并肺不張中的療效觀察

付群，郭迪，趙文飛

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，鄭州4500520

常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為典型，當(dāng)NSCLC 合并肺不張時(shí)，將導(dǎo)致患者臨床病癥加重，且出現(xiàn)不同程度的缺氧情況，嚴(yán)重者更可能會(huì)危及患者生命。大多患者因?yàn)槟挲g較大導(dǎo)致手術(shù)效果不理想，目前主要的治療方法為放療、化療。放療無(wú)法有效在靶區(qū)內(nèi)將劑量集中，導(dǎo)致周?chē)鞴俚氖芰枯^高，治療效果并不理想?；熥鳛橐环N常見(jiàn)的治療腫瘤方法，廣泛應(yīng)用于NSCLC 治療。順鉑化療方案是常用的化療方案，有較為顯著的治療效果，可提高患者的生存率，但不良反應(yīng)較多，給患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為中國(guó)自主研發(fā)的分子靶向藥物，通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移進(jìn)行抑制，使得腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)減少，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。賈東東和李濤通過(guò)卡鉑+紫杉醇（TC）方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)晚期黑色素瘤進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該方案在體內(nèi)外均有協(xié)同抗腫瘤作用，可能為晚期黑色素瘤治療的全新方案。雖然重組人血管內(nèi)皮抑制素能夠抑制腫瘤進(jìn)展，但NSCLC 病情復(fù)雜，單獨(dú)應(yīng)用該藥物，無(wú)法使患者病情得到明顯減輕。基于此，本研究旨在探究NSCLC 合并肺不張患者中使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑化療方案的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年6 月至2016 年5 月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)就診的NSCLC 合并肺不張患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞學(xué)檢測(cè)確診為NSCLC 合并肺不張；凝血功能無(wú)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有溝通障礙；伴有心、肝、腎等重要器官損害；瘤體內(nèi)空洞。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80 例NSCLC 合并肺不張患者，根據(jù)治療方法不同將患者分為順鉑化療組和抑制素組，每組40 例。順鉑化療組應(yīng)用常規(guī)治療方法及順鉑化療，抑制素組在順鉑化療組基礎(chǔ)上應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素。順鉑化療組患者中，年齡58～79 歲，平均（68.0±8.4）歲；男22 例，女18 例；病理類(lèi)型：腺癌30 例，鱗狀細(xì)胞癌10 例；臨床分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期19 例，Ⅲ期9 例。抑制素組患者中，年齡58～78 歲，平均（68.2±7.8）歲；男26例，女14 例；病理類(lèi)型：腺癌22 例，鱗狀細(xì)胞癌18例；臨床分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期17 例，Ⅲ期11 例。兩組患者年齡、性別、病理類(lèi)型、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05），且有可比性。

1.2 治療方法

順鉑化療組患者采用常規(guī)治療方法及順鉑化療，順鉑注射液內(nèi)加入1 L 濃度為0.9%的氧化鈉注射液，治療前對(duì)患者進(jìn)行水化，使其排尿量達(dá)標(biāo)，靜脈滴注順鉑注射液50～100 mg/m，紫衫醇150 mg/m，每3 周進(jìn)行一次，以21 天為一個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。抑制素組患者在順鉑化療組基礎(chǔ)上進(jìn)行重組人血管內(nèi)皮抑制素干預(yù)，于患者體內(nèi)注射重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，劑量45 mg，每周1 次，持續(xù)3 周，并叮囑患者在用藥1～2 h 內(nèi)不停更換體位。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生存期 由高資歷醫(yī)師對(duì)患者生存期進(jìn)行分析，以出院為起始時(shí)間，按照死亡或隨訪期滿為終點(diǎn)時(shí)間進(jìn)行5 年隨訪?？偵嫫跒橹委熼_(kāi)始至末次隨訪結(jié)束或發(fā)生死亡的時(shí)間。

1.3.2 視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分 治療前后，患者疼痛情況采用VAS 評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，0 分為最低，10 分為最高，分?jǐn)?shù)越低患者疼痛情況越輕。患者日常生活能力使用KPS 評(píng)分評(píng)估，滿分為100，分?jǐn)?shù)越高患者日常生活能力越好。

1.3.3 T 淋巴細(xì)胞亞群 兩組患者均在使用藥物前、治療結(jié)束時(shí)清晨，抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心處理后分離血清，于-20 ℃溫度環(huán)境下保存待測(cè)，以流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群（CD3、CD4、CD8）水平，結(jié)果由高資歷醫(yī)師進(jìn)行對(duì)比與記錄。

1.3.4 血清腫瘤標(biāo)志物 患者血清離心處理后，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）及鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 分析比較患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后生存的分析

抑制素組5 年總生存率為38.73%，高于順鉑化療組的21.08%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=6.87，

P

﹤0.05）。（圖1）

圖1 順鉑化療組（n=40）與抑制素組（n=40）NSCLC合并肺不張患者的生存曲線

2.2 VAS、KPS 評(píng)分的比較

治療前，兩組患者VAS、KPS 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者VAS評(píng)分均低于本組治療前，KPS 評(píng)分均高于本組治療前；且抑制素組VAS 評(píng)分低于順鉑化療組，KPS 評(píng)分高于順鉑化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者VAS、KPS 評(píng)分的比較

2.3 T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3、CD4及CD8水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者CD3、CD4水平均高于本組治療前，CD8水平均低于本組治療前；抑制素組CD3、CD4水平均高于順鉑化療組，CD8水平低于順鉑化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CYFRA21-1 及SCCA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者CEA、CYFRA21-1 及SCCA 水平均低于本組治療前，且抑制素組患者上述水平均低于順鉑化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者CEA、CYFRA21-1及SCCA水平的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

順鉑化療組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為77.50%（31/40），高于抑制素組患者50.00%（20/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=6.545，

P

=0.010）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

NSCLC 是一種肺部惡性腫瘤，大多患者病源為肺泡上皮、支氣管黏膜及支氣管腺體。NSCLC具有隱匿性，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，NSCLC 合并肺不張?jiān)谂R床上較為常見(jiàn)，且患者病癥表現(xiàn)較為嚴(yán)重，且伴隨著不同程度的缺氧，使患者呼吸困難，嚴(yán)重威脅患者的生命安全?；熓荖SCLC 患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的有效干預(yù)方案，但合并肺不張后無(wú)法有效抑制腫瘤細(xì)胞。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為一種內(nèi)源性藥物，對(duì)抑制腫瘤新血管形成及阻斷內(nèi)皮細(xì)胞遷移發(fā)揮重要作用。

NSCLC 患者長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)肺不張情況將造成不可逆的損傷。相關(guān)研究顯示，在NSCLC 患者中25%～50%由于肺不張使病情加重，肺部感染，進(jìn)而死亡。本研究結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑化療，NSCLC 患者5 年總生存率較高，說(shuō)明在NSCLC合并肺不張患者中，通過(guò)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑化療，能夠提升患者的生存率。

NSCLC合并肺不張患者的治療中，不僅僅要保證治療效果，提高病灶的控制率，更應(yīng)積極促進(jìn)肺復(fù)張，緩解患者疼痛，提高患者的日常生活功能。VAS、KPS 評(píng)分為評(píng)價(jià)腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)，可評(píng)估患者的活動(dòng)水平及日常自理能力。本研究結(jié)果顯示，抑制素組患者VAS 評(píng)分較低、KPS 評(píng)分較高，說(shuō)明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑化療方案能夠降低患者疼痛程度，提高患者日常自理能力，有助于改善患者臨床癥狀。

惡性腫瘤患者治療效果與免疫功能息息相關(guān)，T 淋巴細(xì)胞亞群作為一種免疫細(xì)胞，在機(jī)體中能夠產(chǎn)生抗體，免疫監(jiān)視，發(fā)揮調(diào)控抗體腫瘤免疫反應(yīng)的作用。相關(guān)研究顯示，腫瘤患者早期，其T淋巴細(xì)胞亞群中CD3、CD4水平呈明顯下降趨勢(shì)。CD3、CD4水平為T(mén) 淋巴細(xì)胞中的標(biāo)志物，與患者免疫功能態(tài)有著密切聯(lián)系。而CD8對(duì)免疫反應(yīng)發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用，當(dāng)其水平較高，將導(dǎo)致腫瘤呈進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。本研究結(jié)果顯示，抑制素組患者CD3、CD4水平較高、CD8水平較低，說(shuō)明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑化療方案能夠改善患者的免疫反應(yīng)狀態(tài)。

NSCLC 治療中，常通過(guò)腫瘤標(biāo)志物對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)價(jià)。CEA 為多糖蛋白復(fù)合物，不僅存在于肺癌中，還存在于乳腺癌、胃癌中，其與患者病情進(jìn)展具有密切聯(lián)系。CYFRA21-1 為細(xì)胞角蛋白-19 中的片段，相關(guān)研究顯示，細(xì)胞角蛋白-19 在支氣管肺癌中水平較高，而CYFRA21-1 在細(xì)胞角蛋白-19 溶解后釋放于血液中。SCCA 作為糖蛋白的一種，在多種腫瘤中均可見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，抑制素組患者CEA、CYFRA21-1 及SCCA 水平均較低，說(shuō)明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑化療方案能夠抑制患者病情進(jìn)展。

綜上所述，NSCLC 合并肺不張患者使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑化療方案，可以緩解患者疼痛，抑制病情進(jìn)展，提高生存率，提高日常自理能力，改善免疫反應(yīng)狀態(tài)。