18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描代謝體積參數(shù)在非小細胞肺癌中的應(yīng)用進展

田春燕，程剛

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科，重慶4000160

肺癌是全球較為常見的腫瘤之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌的85%。F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描（F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，F(xiàn)-FDG PET/CT）是結(jié)合解剖和代謝信息的核醫(yī)學成像手段，在NSCLC的診療中得到了廣泛應(yīng)用。PET/CT從病灶中提取的半定量或定量參數(shù)，能夠反映腫瘤的生物學行為，為臨床提供腫瘤特異性信息。現(xiàn)階段最常使用的代謝參數(shù)是最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUV），但SUV代表的僅是病灶的單個最高體素值，并不包含腫瘤的空間特征和行為，且不能全面地反映腫瘤的負荷。腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）是指有較高代謝活性的腫瘤組織體積，通常是由機器按照規(guī)定的閾值自動計算出感興趣區(qū)內(nèi)的病灶體積。病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）是 指MTV 與病灶 平均攝取值（mean standardized uptake value，SUV）的乘積，以上兩者均為基于體積測量的代謝指標，近年來也逐漸得到更多的關(guān)注，規(guī)范化地使用代謝體積參數(shù)對臨床指導NSCLC 的診療具有重要意義。本文就F-FDG PET/CT 代謝體積參數(shù)在NSCLC 中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 18F-FDG PET/CT 代謝體積參數(shù)與NSCLC 生物學特性的關(guān)系

PET/CT 是功能顯像的代表，F(xiàn)-FDG 是葡萄糖代謝的顯像劑，其在體內(nèi)的分布可以很好地反映體內(nèi)細胞對葡萄糖的攝取情況，F(xiàn)-FDG 與葡萄糖類似，同樣依靠葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）能夠通過降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter type 1，GLUT1）的表達降低F-FDG 的攝取。姜陽等對105 例NSCLC 患者進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)

EGFR

突變組的MTV、TLG 均低于

EGFR

野生型組；多因素分析結(jié)果提示，MTV 是

EGFR

突變的獨立預(yù)測因子之一。Yang 等對200 例肺腺癌患者的代謝參數(shù)及臨床資料進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)

EGFR

突變組的MTV 值低于

EGFR

野生型組（8.31 cm

vs

14.24 cm，

P

=0.025）。Li 等聯(lián)合F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)及放射組學特征構(gòu)建了一個NSCLC 患者

EGFR

突變的預(yù)測模型，其選擇的參數(shù)也包含MTV 和TLG。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一種強力的致癌基因，與腫瘤細胞的增殖、分化、生長等密切相關(guān)。Ruan 等回顧性分析了699 例接受

ALK

基因檢測的NSCLC 患者的臨床資料及PET/CT 代謝參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低原發(fā)灶TLG（﹤101.8 g）是

ALK

融合的獨立預(yù)測因子之一，并且聯(lián)合原發(fā)灶SUV、年齡、吸煙史、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平得到的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）預(yù)測

ALK

狀態(tài)的曲線下面積為0.873。由此可以推測

ALK

融合突變可能會引起腫瘤細胞糖代謝的改變，但其中的機制尚不明確，因而仍需更多的研究予以證實。

甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）可以在部分肺癌組織中表達，與其分化程度相關(guān)，可作為腫瘤患者的預(yù)后因子之一。Ooi等研究發(fā)現(xiàn)，TTF-1 陽性NSCLC 患者的SUV、SUV、MTV 和TLG 均較低。Zhou 等研究也發(fā)現(xiàn)，TTF-1 陽性肺腺癌患者的MTV 更低，同時該研究還發(fā)現(xiàn)核仁磷酸蛋白1（nucleophosmin 1，NPM1）高表達的肺腺癌患者的TLG 更高。TTF-1、NPM1 改變代謝參數(shù)的機制目前尚未明確，因而仍有待進一步研究。

2 代謝體積參數(shù)在預(yù)測NSCLC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC 常見的轉(zhuǎn)移途徑之一，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是NSCLC 病情評估的重要組成部分，可影響NSCLC 治療方式的選擇及預(yù)后評估。CT 是目前臨床上用于評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常用的影像學手段，通常以淋巴結(jié)短徑≥1 cm、淋巴結(jié)密度、增強后是否強化來評估轉(zhuǎn)移，但是這些解剖學特點提供的信息有限，PET/CT 還能從代謝的角度進一步分析，以提高診斷的準確性。張禮平等對167例NSCLC 患者手術(shù)清掃出的731 組淋巴結(jié)數(shù)據(jù)進行分析，對比了F-FDG PET/CT 與增強CT 對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)F-FDG PET/CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、準確度均高于增強CT，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.05）。

F-FDG PET/CT 在判定淋巴結(jié)良惡性中同樣具有一定的局限性，部分惡性淋巴結(jié)并不會出現(xiàn)PET攝取增高，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT 陰性的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為14%～19%。肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，通常與腫瘤原發(fā)灶的部分生物學特性相關(guān)，因此可以通過對原發(fā)灶的評估預(yù)測NSCLC 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。F-FDG PET/CT 對NSCLC 原發(fā)灶評估預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移使用最多的參數(shù)是SUV，且原發(fā)灶SUV越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越高。代謝體積參數(shù)與腫瘤負荷密切相關(guān)，在NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估中也具有重要作用。

李雪蓉等對56 例NSCLC 患者進行研究，根據(jù)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將患者分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的原發(fā)灶TLG、MTV 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.05）；同時ROC 曲線分析結(jié)果顯示，TLG=40.58 g 是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值，并且TLG 的ROC 曲線下面積為0.939（

P

﹤0.01）；MTV=10.37 cm是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值，并且MTV 的ROC 曲線下面積為0.669（

P

﹤0.05）。Chang 等回顧性研究了506 例肺浸潤性腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的MTV、TLG 更高，采用MTV、TLG診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線下面積分別為0.843、0.835。Dejima 等對142 例接受右肺上葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃的NSCLC 患者進行評估，采用其治療前的PET/CT 檢查評估右上肺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該研究為了減少部分容積效應(yīng)對TLG 的影響，采用高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）計算體積，通過PET 測定SUV，得出改良后TLG 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線下面積為0.89，具有優(yōu)秀的診斷效能。原發(fā)灶的代謝參數(shù)在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷上具有重要價值。Kim 等回顧性分析了63例肺鱗狀細胞癌患者術(shù)前的PET/CT 資料及術(shù)后病理檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)63 例患者中，12 例患者發(fā)生隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通常這些患者具有較高的MTV、TLG；多因素分析發(fā)現(xiàn)，MTV 是發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子。Ouyang 等針對157 例臨床診斷為N期肺腺癌患者的研究也發(fā)現(xiàn)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的MTV、TLG 均更高，ROC 曲線得到的最佳截斷值分別為6.37 cm、44.13 g；并且研究還發(fā)現(xiàn)，通過血池SUV 校正的TLG 是隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳預(yù)測指標。Wang 等運用放射組學特征及PET/CT 信息構(gòu)建了一個預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型，納入模型的指標包括MTV，由此可見代謝體積參數(shù)在NSCLC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中的潛力，但關(guān)于PET/CT 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究目前仍較少，可考慮收集更多的樣本，構(gòu)建一個預(yù)測效能更佳的風險模型，并設(shè)計前瞻性的研究對其進行驗證。

3 代謝體積參數(shù)在NSCLC 預(yù)后評估中的作用

隨著NSCLC 個體化治療管理的不斷發(fā)展，針對患者預(yù)后評估的危險分層尤為重要，目前臨床上發(fā)現(xiàn)許多因素與NSCLC 的預(yù)后有關(guān)，例如年齡、吸煙史、病理類型、基因狀態(tài)、TNM 分期、臨床分期以及CT 肺結(jié)節(jié)的大小、形狀、密度等。FFDG PET/CT 代謝體積參數(shù)在多種腫瘤（如淋巴瘤、鼻咽癌等）中被證實為獨立于其他因素的預(yù)后影響因子，是否可以將代謝體積參數(shù)作為潛在的預(yù)后指標也受到學者的關(guān)注。

鄭慶中等對116 例NSCLC 患者進行了回顧性分析，多因素分析顯示，MTV（HR=8.152，

P

﹤0.05）和TLG（HR=3.964，

P

﹤0.05）均是影 響NSCLC 患者無進展生存期的獨立危險因素，且MTV（HR=5.105，

P

﹤0.05）是影響NSCLC 患者總生存期的獨立危險因素。由于治療方式及臨床分期不同會對預(yù)后結(jié)果造成影響，因而大部分研究對臨床分期及治療方式進行了一定的限制。Hyun等回顧性分析了529 例臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的NSCLC 患者，測量患者術(shù)前PET/CT 原發(fā)灶的代謝參數(shù)，包括SUV、MTV、TLG。單因素分析結(jié)果顯示，低MTV（≤16 cm）組的總生存率為89.0%，而高MTV（﹥16 cm）組僅為66.7%；低TLG（≤70 g）組的總生存率為90.3%，而高TLG（﹥70 g）組僅為66.0%。多因素Cox 分析發(fā)現(xiàn)，MTV 每增加1 倍，死亡風險增加1.14 倍，復(fù)發(fā)風險增加1.11 倍；TLG每增加1 倍，死亡風險增加1.12 倍，復(fù)發(fā)風險增加1.10 倍。Hyun 等另一項研 究分析 了194 例接受手術(shù)治療的臨床分期為Ⅲ期的NSCLC 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTV 每增加1 倍，死亡風險增加1.27 倍；TLG 每增加1 倍，死亡風險增加1.22 倍。同時在生存狀態(tài)相關(guān)的ROC 曲線分析中，MTV、TLG 較SUV更能預(yù)測患者的生存狀態(tài)。Park 等則將研究對象縮小為I期NSCLC 患者，所有入組的248例患者均在行F-FDG PET/CT 后進行手術(shù)切除病灶及淋巴結(jié)清掃，多因素Cox 風險回歸分析發(fā)現(xiàn)，高TLG（﹥13.76 g）患者的死亡風險是低TLG（≤13.76 g）患者的3.159 倍。對于未能接受手術(shù)的晚期NSCLC 患者，Y?ld?r?m 等納入110 例晚期（Ⅲ～Ⅳ期）NSCLC 患者，所有患者在PET/CT 后均接受放化療，多因素Cox 比例風險回歸模型發(fā)現(xiàn)，僅低TLG（≤225.7 g）是晚期NSCLC 患者總生存期的獨立預(yù)測因素（HR=7.716，

P

﹤0.05）。Moon 等研究對234 例化療前接受PET/CT 檢查的Ⅳ期肺腺癌患者進行分析，多變量Cox 比例風險回歸模型顯示，低TLG 是Ⅳ期肺腺癌患者無進展生存期（HR=1.39，

P

﹤0.05）及總生存期（HR=1.65，

P

﹤0.05）的重要獨立預(yù)測因子。Sharma 等對60 例經(jīng)活檢證實并計劃進一步接受鉑類化療的NSCLC 患者進行前瞻性研究，所有患者治療前均行PET/CT 檢查，對患者的總生存情況進行隨訪，單因素分析結(jié)果顯示，高MTV（﹥120 cm）、高TLG（﹥200 g）NSCLC 患者較 低MTV、低TLG 患者的死亡風險比分別為3.64、3.35，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.05）；多因素分析結(jié)果顯示，MTV 是NSCLC 患者總生存期的獨立預(yù)測指標。上述研究表明，代謝體積參數(shù)的值越高，患者的預(yù)后相對越差，但目前大部分相關(guān)研究均為單中心、小樣本研究，仍需要多中心、前瞻性的臨床試驗進一步規(guī)范化F-FDG PET/CT 代謝體積參數(shù)在NSCLC 預(yù)后評估中的應(yīng)用。

4 新型體積相關(guān)代謝參數(shù)

圖像的紋理分析是了解圖像灰度空間分布模式的數(shù)學統(tǒng)計方法，也是分析腫瘤異質(zhì)性的新手段，二階及更高階的紋理特征也被逐漸應(yīng)用于臨床評估。變異系數(shù)（coefficient of variation，COV）是一種體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性的PET 參數(shù)，定義為SUV標準差與SUV 平均值的比值，在臨床中容易獲得，不需要專業(yè)的軟件計算。Pahk 等使用COV 評估NSCLC 的N轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶COV﹥41.9 的患者更容易發(fā)生N轉(zhuǎn)移（AUC=0.84）。此外，基線COV與治療后COV 變化對治療效果及預(yù)后情況的評估也具有重要作用。代謝異質(zhì)性因子（heterogeneity factor，HF）也是提供腫瘤異質(zhì)性信息的指標，其通過線性回歸分析，以40%～80%SUV代謝體積-閾值函數(shù)的導數(shù)。已經(jīng)有研究將HF 應(yīng)用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的評估中，Ouyang 等將HF應(yīng)用于臨床分期為N期的NSCLC 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HF 是預(yù)測鱗狀細胞癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在指標。

在惡性腫瘤的發(fā)展過程中，部分區(qū)域會出現(xiàn)供氧限制，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的表達會在這些部分增加，通過上調(diào)缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的表達，使糖酵解增加。由此推測是否可以通過腫瘤內(nèi)部糖代謝情況評估PD-L1 的表達、代謝體積與形態(tài)體積的比（the ratio of metabolic to morphological lesion volumes，MMVR），MMVR=（MTV/腫瘤形態(tài)體積）×100%。Jreige 等研究發(fā)現(xiàn)，MMVR 與腫瘤的PD-L1 表達呈負相關(guān)，低MMVR 與抗PD-L1 更好的療效有關(guān)，可見MMVR 可能會成為用于指導臨床抗PD-L1 治療的潛在指標。

5 小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)-FDG PET/CT 代謝體積參數(shù)MTV、TLG 可能與部分腫瘤的生物學特性相關(guān)，同時還可以作為評估NSCLC 患者分期及預(yù)后的重要指標。對于體積參數(shù)的確定，勾畫感興趣區(qū)域尤其重要，不同的閾值使MTV、TLG 的計算方式出現(xiàn)一定的差異，在一定程度上限制了體積參數(shù)在臨床中的進一步應(yīng)用。目前亟需更多前瞻性、多中心的更大樣本的分析，以確定不同類型NSCLC 患者的閾值。此外，更多新型的與體積相關(guān)的FFDG PET/CT 參數(shù)的使用也體現(xiàn)PET/CT 在NSCLC中良好的應(yīng)用前景。