黑色素瘤缺乏因子2 炎癥小體在腫瘤中作用的研究進展

梁萬旺，黃豐澤，孫達欣

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，廣西 桂林5411000

近年來，腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升趨勢，受到了越來越多學(xué)者的關(guān)注。自從2002 年發(fā)現(xiàn)炎癥小體以來，人們對炎癥小體的研究也越來越深入。炎癥小體是一種細胞溶質(zhì)免疫信號復(fù)合物，可介導(dǎo)炎癥和焦亡，焦亡是一種炎癥細胞死亡，由炎癥小體介導(dǎo)，也是一種程序性細胞死亡方式，但它不同于凋亡，在形態(tài)特征、生化特性及分子機制等方面與凋亡有著許多不同之處。炎癥小體復(fù)合物可影響多種病原體及穩(wěn)態(tài)信號，且影響機體自身的調(diào)控，尤其在細菌感染、自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著顯著的意義。分析炎癥小體的分子機制及其在腫瘤發(fā)病中可能的作用，從而加深對腫瘤發(fā)病分子機制的了解。黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）炎癥小體是非特異性免疫系統(tǒng)中的一種感受分子，屬于經(jīng)典炎癥小體家族中的一員。研究證明，AIM2 炎癥小體在細菌感染、自身免疫性疾病及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

1 AIM2 炎癥小體的組成

宿主對病原體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵是區(qū)分自身分子和非自身分子。先天性免疫系統(tǒng)在防御宿主感染中扮演著首位安全防衛(wèi)的角色，通過炎癥反應(yīng)形成一種防止感染擴散的屏障，對預(yù)防宿主感染至關(guān)重要，所發(fā)生的炎癥反應(yīng)還可以促進損傷組織的愈合。先天性免疫系統(tǒng)配有模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR），該受體能夠識別宿主未能發(fā)現(xiàn)的病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociated molecular pattern，PAMP），然后激活宿主的免疫系統(tǒng)，啟動免疫反應(yīng)。Motta 等研究指出，基于不同的遺傳和功能差異，PRR 可分為五個家族：Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）、NOD 樣受體[（nucleotide-binding and oligomerization domain，NOD）like receptor，NLR)]、維甲酸誘導(dǎo)型基因Ⅰ樣受體[（retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）like receptor，RLR)]、C 型凝集 素（C-type lectin，CTL）和黑色素瘤缺失樣受體[（absent in melanoma，AIM）like receptor，ALR]。

經(jīng)典炎癥小體復(fù)合物通常包括支架和傳感器蛋白、銜接蛋白、效應(yīng)蛋白，其中，支架和傳感器蛋白是NLR 或造血干擾素誘導(dǎo)核抗原（hematopoietic interferon inducible nuclear antigen，HIN），也可以是AIM2。最常見的銜接蛋白是凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC），另外caspase 1 前體則通常為效應(yīng)蛋白。DeYoung 等研究指出，AIM2 是當(dāng)前已知的一類可識別細胞質(zhì)DNA 的經(jīng)典炎癥小體，約344 個氨基酸殘基構(gòu)成的肽鏈，其分子量約為39 487 Da。AIM2 同時包含HIN-200 蛋白的兩個結(jié)構(gòu)域，即N-末端熱蛋白結(jié)構(gòu)域（pyrin domain，PYD）和C-末端寡核苷酸/寡糖結(jié)合結(jié)構(gòu)域（oligonucleotide/oligosaccharide binding，OB）。進化過程中，PYD 雖然高度保守，但是在招募ASC 過程中，也發(fā)揮著類似OB 的作用。

2 AIM2 炎癥小體的活化機制

各種PRR 所能識別的刺激都有所不同，當(dāng)機體中出現(xiàn)各種各樣的內(nèi)源性或外源性刺激物時，如細菌、病毒或機體代謝產(chǎn)物等，由不同的PRR 所識別，因此，類型各異的炎癥小體的激活機制存在差異性。AIM2 主要是通過激活caspase 1 而引發(fā)炎癥反應(yīng)，激活caspase 1 則有直接和間接兩種方式，間接方式需要借助N-末端PYD 結(jié)構(gòu)域形成PYD-CARD 接頭蛋白進行。但是研究發(fā)現(xiàn)，含有PYD 結(jié)構(gòu)域的多肽鏈在體內(nèi)經(jīng)組裝形成炎癥小體后（如AIM2），其可招募細胞內(nèi)的ASC 蛋白進行成核反應(yīng)，然后自動完成纖維化聚合，之后可利用CARD 結(jié)構(gòu)域使其寡聚化，并在此基礎(chǔ)上完成caspase 1 的招募和激活。細胞質(zhì)內(nèi)的DNA 可與AIM2 進行組裝，形成復(fù)合體AIM2-DNA，從而促使PYD-PYD發(fā)揮交互作用，招募并聚合ASC蛋白，纖維化的ASC同樣利用CARD結(jié)構(gòu)域使其寡聚化并在此部位完成caspase 1 前體招募，隨后通過誘導(dǎo)機制刺激caspase 1活化?；罨蟮腸aspase 1可刺激體內(nèi)釋放炎癥因子，如白細胞介素（interleukin，IL）-18和IL-1β等，也可直接導(dǎo)致細胞出現(xiàn)焦亡現(xiàn)象。

3 AIM2 與惡性腫瘤的關(guān)系

相關(guān)文獻報道，AIM2 與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在肝癌或結(jié)腸癌組織中AIM2 的表達量較低，但是在皮膚鱗狀細胞癌、口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等組織中的表達量則較高。不同腫瘤組織中AIM2 的表達量不同，可能與腫瘤種類有關(guān)，還可能與腫瘤的代謝產(chǎn)物及其激活A(yù)IM2 的途徑不同有關(guān)，但AIM2 炎癥小體與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機制目前仍需行進一步深入探索。

3.1 AIM2 與結(jié)直腸癌的關(guān)系

Dihlmann 等研究了414 例結(jié)腸癌病變組織，結(jié)果表明，67.4%腫瘤組織中AIM2 表達量低于正常組織，甚至9.0%的腫瘤組織中未檢測出AIM2，研究者進一步分析了這些標本的患者信息，主要包括性別和年齡，與此同時，還探究了腫瘤組織的臨床分期、腫瘤的早中晚三個階段及放化療等因素對AIM2 表達量的影響，結(jié)果表明，結(jié)腸癌組織中AIM2 陰性患者的病死率更高，高于AIM2 陽性表達的3 倍及以上。另外一項研究表明，結(jié)直腸癌病變組織中AIM2 表達量與術(shù)前血清中癌胚抗原含量呈負相關(guān)，且隨著結(jié)腸癌的進一步惡化，AIM2的表達量也顯著下降。這些研究均證明了，結(jié)腸癌患者腫瘤組織中AIM2的表達量與患者術(shù)后的預(yù)后和總生存期密切相關(guān)，故臨床上可將AIM2 作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的一個重要標志物，這也說明AIM2可以用來治療結(jié)腸癌的潛在靶點。

3.2 AIM2 與肝癌的關(guān)系

慢性肝炎在肝癌的發(fā)病機制中至關(guān)重要，在乙型肝炎發(fā)展至肝癌過程中，AIM2 的表達水平呈先上升后下降的趨勢，這一過程中AIM2 的表達上調(diào)是由乙型肝炎病毒感染所致，而其表達水平下調(diào)可能與乙型肝炎病毒X 蛋白有關(guān)，乙型肝炎病毒X蛋白能使AIM2 的表達在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平降低，并且該蛋白可以直接作用于AIM2 的C 端，然后啟動AIM2 蛋白的泛素化降解。炎癥小體復(fù)合體的激活是一個關(guān)鍵的炎癥過程，與不同的肝臟疾病有關(guān)。Martínez-Cardona 等在小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)AIM2 在Kupffer 細胞中高度表達，并且AIM2 介導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生，在二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝損傷后得到強化。AIM2 缺乏可降低肝癌啟動期間的炎癥小體活化、肝臟炎癥和增殖反應(yīng)，從而減少肝臟損傷，抑制模型中肝癌的發(fā)育。一項研究對158 例肝癌患者進行了深入的調(diào)查，結(jié)果表明，不同來源的肝癌患者腫瘤組織中AIM2 的表達量明顯低于對應(yīng)的非腫瘤組織。而另一項研究表明，AIM2 的表達與腫瘤大小、分期和轉(zhuǎn)移均呈負相關(guān)，結(jié)果表明，AIM2 是乙型肝炎相關(guān)肝癌的潛在預(yù)后生物學(xué)標志物，也是腫瘤轉(zhuǎn)移的可能治療靶點。

3.3 AIM2 與NSCLC 的關(guān)系

Yu等研究指出木犀草素顯著降低AIM2中缺失蛋白的表達，從而抑制AIM2 炎癥小體的激活，AIM2 炎癥小體的激活在NSCLC 中抑制G/M 期，并抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。此外，木犀草素對NSCLC的抑制作用被

AIM2

的敲除所消除，這表明木犀草素對NSCLC 的抗腫瘤作用是AIM2 的依賴性，而木犀草素的抗腫瘤作用可以通過AIM2的過表達而顯著增強，這表明AIM2 對木犀草素介導(dǎo)的抗腫瘤作用十分重要，AIM2 下調(diào)可能是治療NSCLC 的有效途徑。

3.4 AIM2 與OSCC 的關(guān)系

分析OSCC 中AIM2 的表達情況發(fā)現(xiàn)，表達量顯著高于正常組織，這說明AIM2 在OSCC 的發(fā)病過程起到了促進作用。OSCC 細胞系體外分析中，OSCC 細胞的高遷移和侵襲能力依賴于AIM2 的表達增加，導(dǎo)致EMT 增強，并伴有EMT 相關(guān)基因的表達。此外，使用原位植入免疫缺陷小鼠的體內(nèi)短期轉(zhuǎn)移實驗表明，AIM2 高水平表達的OSCC 細胞促進口腔腫瘤的生長，導(dǎo)致小鼠存活率降低，而不同于AIM2 低表達的OSCC 細胞，過表達AIM2的細胞主要侵入腫瘤淋巴管。因此，可以說AIM2在OSCC 的高表達促進了腫瘤的生長。

除了上述腫瘤的發(fā)生與AIM2 有關(guān)之外，皮膚鱗狀細胞癌、胃癌等腫瘤的發(fā)生也與之相關(guān)。

4 小結(jié)與展望

AIM2 是目前已知的可識別DNA 的一類經(jīng)典炎癥小體，它受到刺激后，可與caspase 1 前體、ASC發(fā)生有機結(jié)合反應(yīng)，生成一種復(fù)合蛋白，使得caspase 1 被活化。被激活的caspase 1 則可激活部分IL 因子，如可刺激體內(nèi)釋放IL-18 和IL-1β等炎性因子，也可能直接導(dǎo)致細胞出現(xiàn)焦亡等現(xiàn)象，引發(fā)局部或全身炎癥反應(yīng)。AIM2 可能影響多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、病情分期及預(yù)后。本文主要從AIM2 炎癥小體的組成、活化機制及與腫瘤的關(guān)系方面進行綜述，總結(jié)了AIM2 炎癥小體與結(jié)直腸癌、肝癌、NSCLC、OSCC 的關(guān)系。從各學(xué)者對這些腫瘤的研究成果來看，AIM2 在不同種類的腫瘤、不同病理類型的腫瘤及不同病理分期的腫瘤都有不同的表達情況，而AIM2 與甲狀腺癌兩者相關(guān)的研究甚少，從而提出了幾個待解決的問題：AIM2 炎癥小體是否也與甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，AIM2 炎癥小體在甲狀腺癌中的表達是否與甲狀腺癌的病理類型、轉(zhuǎn)移情況、分期情況相關(guān)。目前對于AIM2與腫瘤相關(guān)的研究已有一些進展，但仍然存在許多未知的領(lǐng)域，需要進一步的研究來明確AIM2 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中所扮演的角色。