鉤藤中單萜吲哚類生物堿成分及其藥理活性的研究進(jìn)展

于 瀟，祝琳琳，劉 婕，華羽彤，郭少波，周夢楠，姜艷艷，劉 斌，張 薇

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488

鉤藤為茜草科（Rubiaceae）鉤藤屬UncariaSchreb.植物鉤藤U.rhynchophylla(Μiq.) Μiq.ex Havil.、大葉鉤藤U.macrophyllaWall.、毛鉤藤U.hirsutaHavil.、華鉤藤U.sinensis(Oliv.) Havil 或無柄果鉤藤U.sessilifructusRoxb.的干燥帶鉤莖枝?！吨袊幍洹?977年版將鉤藤的基原植物由鉤藤U.rhynchophylla增載至上述5 種并沿用至今。目前，市場上作為商品流通的鉤藤多以鉤及鉤附近上下各1 cm 的莖枝入藥，藤枝及葉等部位未做藥用。然而鉤藤藤枝及葉等非藥用部位占鉤藤全株的極大比例，為提高鉤藤資源的利用度，國內(nèi)外學(xué)者對鉤藤的研究遠(yuǎn)不局限于其帶鉤莖枝本身[1-3]。

鉤藤，味甘苦，性微寒，歸心包經(jīng)，具有息風(fēng)定驚、清熱平肝等功效[4-5]?，F(xiàn)代藥理研究表明，鉤藤具有降壓、抗心律失常、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜、神經(jīng)保護(hù)等多種活性[4-7]，且有研究顯示鉤藤除傳統(tǒng)藥用部位帶鉤莖枝外，其他部位也具有較好的藥理活性[2]。鉤藤中化學(xué)成分復(fù)雜多樣，主要包括生物堿類、黃酮類和三萜類等，其中生物堿類成分為鉤藤屬植物的特征性成分，也是主要的活性成分[8-9]。近年來，隨著對鉤藤藥理活性研究的不斷深入，逐步將鉤藤中的活性生物堿成分進(jìn)一步確定為單萜吲哚類生物堿，為進(jìn)一步闡明鉤藤中單萜吲哚類生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和生物活性，本文對國內(nèi)外近30年來鉤藤中報道的107 個單萜吲哚類生物堿成分及其藥理活性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)成分

鉤藤中所含化學(xué)成分類型豐富，據(jù)研究報道目前已從鉤藤的帶鉤莖枝及葉和根的乙醇、甲醇提取物及水煎物中提取分離得到生物堿、黃酮、三萜及皂苷等上百種化學(xué)成分，其中生物堿類成分是鉤藤屬植物的特征性成分，同時也是鉤藤的主要活性成分[8,10]。對鉤藤生物堿類成分的研究早在19世紀(jì)便已開展，相關(guān)研究表明吲哚類生物堿是鉤藤生物堿的主要類型，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)數(shù)量最多的一類生物堿成分[11]。吲哚類生物堿主要來源于色氨酸合成途徑，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可將其大致分為簡單吲哚類、單萜吲哚類、色胺吲哚類和雙吲哚類，其中單萜吲哚類生物堿占比較多。單萜吲哚類生物堿又稱裂環(huán)環(huán)烯醚萜類生物堿，其基本骨架是由1 分子裂環(huán)馬錢子苷和l 分子色胺通過Μanish 反應(yīng)縮合而成。根據(jù)單萜吲哚類生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生源途徑又可將其分為單萜吲哚相關(guān)類、簡單單萜吲哚類和雙聚單萜吲哚類生物堿。根據(jù)簡單單萜吲哚類的骨架類型和氧化狀態(tài)又可將其細(xì)分為四環(huán)單萜吲哚類、四環(huán)單萜氧化吲哚類、五環(huán)單萜吲哚類、五環(huán)單萜氧化吲哚類、卡丹賓型及其他類生物堿等，鉤藤中吲哚類生物堿的結(jié)構(gòu)分類見圖1。

圖1 鉤藤中吲哚類生物堿的結(jié)構(gòu)分類Fig.1 Structure classification of indole alkaloids from Uncariae Ramulus Cum Uncis

本文對近30年鉤藤中報道的生物堿類成分進(jìn)行了系統(tǒng)整理，共檢索出單萜吲哚類生物堿107 個。其中，四環(huán)單萜吲哚類生物堿占單萜吲哚類生物堿總量的28%，四環(huán)單萜氧化吲哚類生物堿占單萜吲哚類生物堿總量的17%，五環(huán)單萜吲哚類生物堿占單萜吲哚類生物堿總量的20%，五環(huán)單萜氧化吲哚類生物堿占單萜吲哚類生物堿總量的24%，卡丹賓型生物堿占單萜吲哚類生物堿總量的3%，其他類占單萜吲哚類生物堿總量的8%。

1.1 鉤藤

鉤藤與其余4 種基原的鉤藤植物相比所含生物堿類型最為豐富，幾乎涵蓋了吲哚類生物堿的全部分類。目前，已從鉤藤中共分離鑒定出71 個單萜吲哚類生物堿成分，其中四環(huán)單萜吲哚生物堿27 個，主要有毛鉤藤堿（1）、去氫毛鉤藤堿（2）、柯南因堿（3）、蓬籽嗪甲醚（6）、rhynchophyllionium A～D（16～19）等；四環(huán)單萜氧化吲哚生物堿14 個，主要有鉤藤堿（32）及其氮氧化物（43）、異鉤藤堿（38）及其氮氧化物（45）、去氫鉤藤堿（33）、18,19-dehydrocorynoxinic acid（41）等；五環(huán)單萜吲哚生物堿16個，主要有阿枯米精（53）、tetrahydroalstonine（54）、喜果苷（58）、rhynchophylloside F、G～L（60、62～67）等；五環(huán)單萜氧化吲哚生物堿4 個，主要有rhynchophylloside A、C～E（70～73）；卡丹賓型生物堿2 個，卡丹賓堿（96）和3α-二氫卡丹賓堿（97）；其他類型吲哚生物堿8 個，主要包括angustine（100）、(＋)-(7S)-3-氧-7-羥基-3,7-裂環(huán)二氫鉤藤堿（105）等，化學(xué)結(jié)構(gòu)及相關(guān)信息見表1和圖2。

1.2 大葉鉤藤

大葉鉤藤中主要含有四環(huán)單萜氧化吲哚類生物堿，其余類型發(fā)現(xiàn)較少。目前，已從大葉鉤藤中分離鑒定出16 個單萜吲哚生物堿成分，其中四環(huán)單萜吲哚生物堿4 個，分別為柯楠因堿（3）、epi-allocorynantheine（11）、sitsirikine（12）和macrophyllionium（30）；四環(huán)單萜氧化吲哚生物堿9 個，主要有鉤藤堿（32）、去氫鉤藤堿（33）、異鉤藤堿（38）及其氮氧化物（45）、macrophylline A（47）和macrophylline B（48）等；五環(huán)單萜吲哚生物堿1 個，3-iso-ajmalicine（50）；五環(huán)單萜氧化吲哚生物堿2個，翅果定堿（88）和uncarine B（90），化學(xué)結(jié)構(gòu)及相關(guān)信息見表1和圖2。

1.3 毛鉤藤

毛鉤藤中分離得到的單萜吲哚生物堿類型主要為五環(huán)單萜氧化吲哚類和其他類吲哚生物堿，四環(huán)單萜吲哚生物堿成分發(fā)現(xiàn)較少。目前，已從毛鉤藤中分離鑒定出17 個單萜吲哚類生物堿，其中四環(huán)單萜吲哚生物堿2 個，毛鉤藤堿（1）、去氫毛鉤藤堿（2）；四環(huán)單萜氧化吲哚生物堿3 個，鉤藤堿（32）、異鉤藤堿（38）和柯諾辛堿（40）；五環(huán)單萜吲哚生物堿 3 個，19-epi-3-iso-ajmalicine（49）、3-isoajmalicine（50）和19-epi-ajmalicine（52）；五環(huán)單萜氧化吲哚生物堿8 個，分別為異帽柱木堿（77）、uncaric acid A（80）、帽柱木堿（89）及其氮氧化物（83）等。其他類型吲哚生物堿1 個，hirsutaside A（99），化學(xué)結(jié)構(gòu)及相關(guān)信息見表1和圖2。

1.4 華鉤藤

華鉤藤中單萜吲哚類生物堿成分的發(fā)現(xiàn)以五環(huán)單萜氧化吲哚生物堿居多，其他類型吲哚生物堿成分相對較少。目前，已從華鉤藤中共分離鑒定出34個單萜吲哚類生物堿成分，其中四環(huán)單萜吲哚生物堿3 個，毛鉤藤（1）、去氫毛鉤藤堿（2）和蓬籽嗪甲醚（6）；四環(huán)單萜氧化吲哚生物堿9 個，主要有鉤藤酸（31）、異鉤藤酸（37）、鉤藤堿（32）及其氮氧化物（43）等；五環(huán)單萜吲哚生物堿3 個，ajmalicine（51）、β-yohimbine（55）和yohimbine（56）；五環(huán)單萜氧化吲哚生物堿16 個，主要有uncarine D（79）、翅柄鉤藤酸（86）、uncarine F（91）及其氮氧化物（84）、mitraphyllic acid [16→1]-β-D-glucopyranosyl ester（92）等；卡丹賓型生物堿3 個，卡丹賓堿（96）、3α-二氫卡丹賓堿（97）和3β-異二氫卡丹賓堿（98），化學(xué)結(jié)構(gòu)及相關(guān)信息見表1和圖2。

1.5 無柄果鉤藤

無柄果鉤藤中各類型單萜吲哚生物堿成分均較少，其中五環(huán)單萜氧化吲哚生物堿成分為其主要成分。目前，已從無柄果鉤藤中分離鑒定出11 個單萜吲哚類生物堿，其中四環(huán)單萜吲哚生物堿1 個，去氫毛鉤藤堿（2）；四環(huán)單萜氧化吲哚生物堿2 個，柯諾辛堿B（34）和柯諾辛堿（40）；五環(huán)單萜吲哚生物堿1 個，阿枯米精（53）；五環(huán)單萜氧化吲哚生物堿7 個，主要有帽柱木堿（89）及其氮氧化物（83）、uncarine B（90）和uncarine F（91）等，化學(xué)結(jié)構(gòu)及相關(guān)信息見表1和圖2。

表1 鉤藤中的單萜吲哚類生物堿成分Table 1 Monoterpenoid indole alkaloids identified from Uncariae Ramulus Cum Uncis

續(xù)表1

續(xù)表1

圖2 中藥鉤藤中單萜吲哚類生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of monoterpenoid indole alkaloids from Uncariae Ramulus Cum Uncis

2 藥理活性

目前，國內(nèi)外對鉤藤藥理活性的研究已逐漸從藥材過渡到鉤藤有效部位和有效成分，從簡單的活性篩選逐漸深入到機(jī)制探究和靶點(diǎn)確認(rèn)，逐步確定了鉤藤中主要活性成分為單萜吲哚類生物堿[2,43-45]。生物堿是來源于自然界的一類含氮的堿性有機(jī)化合物，大多以復(fù)雜的環(huán)狀形式存在，且多具有顯著而特殊的生物活性，往往是中草藥中的有效成分。單萜吲哚類生物堿成分作為鉤藤的特征性成分，國內(nèi)外已有大量關(guān)于其藥理活性的報道。

2.1 心血管系統(tǒng)作用

2.1.1 降壓作用 高血壓是指以體循環(huán)動脈血壓（收縮壓和/或舒張壓）增高為主要特征，同時伴有心、腦、腎等器官功能或器質(zhì)性損害的一種慢性心血管系統(tǒng)疾病。鉤藤為臨床治療高血壓的常用中藥之一，目前已有眾多研究報道表明鉤藤中的生物堿類成分是鉤藤降壓的主要活性成分，其對原發(fā)性高血壓、自發(fā)性高血壓及腎性高血壓等均具有良好的治療作用。鉤藤中的生物堿可通過擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、提高心肌組織抗氧化能力和降低神經(jīng)遞質(zhì)分泌等方式來實(shí)現(xiàn)，多呈現(xiàn)出一定的劑量相關(guān)性[4,46-51]。

2.1.2 抗動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種涉及大、中動脈內(nèi)膜的由多種因素所致的慢性炎性疾病。李超等[52]以細(xì)胞自噬為切入點(diǎn)，通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)炎性反應(yīng)研究鉤藤總生物堿對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤總生物堿可通過增強(qiáng)自噬以減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，從而為心血管系統(tǒng)疾病的治療提供參考依據(jù)。此外，鉤藤中的主要單萜吲哚類生物堿單體鉤藤堿也可通過抗血栓形成、抗凝血和抑制血小板聚集等作用機(jī)制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[53]。

2.1.3 抗心肌肥大 心肌肥大是以心肌細(xì)胞體積增大、細(xì)胞間質(zhì)組織增生，而無細(xì)胞分裂為特征的由多種病理因素所誘發(fā)的一種心血管系統(tǒng)疾病。徐洋等[54]、宋婷婷[55]采用原代心肌細(xì)胞考察異鉤藤堿對心肌肥大的抑制作用，研究結(jié)果顯示異鉤藤堿具有較好的抗心肌肥大作用，其作用的發(fā)揮可能與抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶-2（extracellular signal regulated kinase-2，ERK-2）mRNA、升高絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1 蛋白表達(dá)和調(diào)控核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路密切相關(guān)。還有研究表明異鉤藤堿還可通過調(diào)控核因子E2 相關(guān)因子2和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，ΜAPK）通路來發(fā)揮抗心肌肥大作用[44]。何娜等[56]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿也具有抑制心肌肥大的作用，且其作用機(jī)制與異鉤藤堿類似，均與抑制鈣調(diào)磷酸酶和ERK-2mRNA 的表達(dá)有關(guān)。

2.1.4 其他 此外，也有研究發(fā)現(xiàn)鉤藤生物堿可通過阻滯鈣離子內(nèi)流，抑制多離子通道和血管內(nèi)皮細(xì)胞β-半乳糖苷酶和端粒酶活性的相關(guān)表達(dá)等方式，達(dá)到抗心率失常和抑制細(xì)胞衰老的作用[57-58]。鉤藤堿還可通過增強(qiáng)自噬，降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）介導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凝血相關(guān)因子的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮炎性損傷時血栓前狀態(tài)的發(fā)生[45]。鉤藤堿還可通過調(diào)控心肌細(xì)胞中鈣離子和線粒體膜電位水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低氧化應(yīng)激和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔水平，從而發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷的作用[59]。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用

2.2.1 鎮(zhèn)靜、催眠 陳志杰等[2]研究發(fā)現(xiàn)鉤藤、大葉鉤藤、毛鉤藤和侯鉤藤的莖枝及葉提取物均可顯著抑制小鼠自主活動次數(shù)、延長戊巴比妥閾下劑量誘導(dǎo)小鼠睡眠時間、減少士的寧致小鼠驚厥死亡數(shù)目，且中樞抑制作用強(qiáng)度與其所含的生物堿含量具有一定的劑量相關(guān)性。此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還提示鉤藤植物除傳統(tǒng)藥用部位鉤藤帶鉤莖枝外，其他部位如葉也具有較好的活性。韋芳芳等[60]對鉤藤吲哚類生物堿和氧化吲哚生物堿類成分的鎮(zhèn)靜、催眠作用展開探討，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述2 類生物堿成分均可顯著減少小鼠自主活動的時間，氧化吲哚類生物堿還可顯著增加小鼠睡眠個數(shù)，但吲哚類生物堿則對閾下劑量戊巴比妥睡眠小鼠個數(shù)沒有影響，這提示鉤藤中不同類型生物堿成分發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠的作用機(jī)制可能有所差異。

2.2.2 抗驚厥 驚厥俗稱抽筋、抽風(fēng)、驚風(fēng)，也稱抽搐，是以出現(xiàn)肢體節(jié)律性運(yùn)動（抽搐）、昏迷為主要特征的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多見于兒童，主要臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性四肢和面部肌肉抽動，同時多伴有兩側(cè)眼球上翻、凝視或斜視等。王常普等[61]研究發(fā)現(xiàn)不同劑量鉤藤堿干預(yù)后的幼年大鼠腦組織中Toll 樣受體4 的表達(dá)水平與模型組相比顯著降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性也有所增強(qiáng)，提示鉤藤堿具有較好的抗驚厥作用，且具有一定的劑量相關(guān)性。蔡小其等[62]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對鉤藤的抗驚厥作用機(jī)制展開了探討，研究結(jié)果顯示生物堿類成分是鉤藤治療高熱驚厥的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，其抗驚厥作用的發(fā)揮涉及白細(xì)胞介素-17、磷脂酰肌醇和TNF-α 等多個信號通路。

2.2.3 抗癲癇 癲癇是由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電而導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性神經(jīng)性疾病，其發(fā)病病因復(fù)雜多樣。嚴(yán)瑤瑤[63]采用自由落體法制備閉合性創(chuàng)傷性腦損傷模型，考察鉤藤堿對創(chuàng)傷性腦損傷小鼠早期癲癇的影響，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)鉤藤堿可通過縮短腦損傷小鼠延長強(qiáng)直性和陣發(fā)性癲癇發(fā)作潛伏期，抑制腦部異常放電，減輕腦水腫程度等途徑發(fā)揮抗癲癇作用。此外，鉤藤堿還可下調(diào)炎癥及凋亡相關(guān)因子、S100B 蛋白與晚期糖基化終產(chǎn)物受體的表達(dá)，抑制持續(xù)性鈉電流、N-甲基-D-天冬氨酸受體和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖，最終實(shí)現(xiàn)抗癲癇效果[64-65]。Xie 等[66]采用電生理技術(shù)對鉤藤生物堿縫籽嗪甲醚（geissoschizine methyl ether）抗癲癇作用及機(jī)制展開探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗癲癇活性，可通過抑制多種神經(jīng)通道發(fā)揮抗癲癇作用。

2.2.4 抗抑郁 抑郁癥是一種以心境低落為主要特征的精神障礙性疾病，隨著生活節(jié)奏和社會壓力的漸增，抑郁癥也成為目前全球多發(fā)病之一。研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤生物堿類成分可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，激活5-羥色胺1A 受體，調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/glycogen synthase kinase-3，PI3K/Akt/GSK-3β）通路，增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子和減少神經(jīng)炎癥等多種途徑發(fā)揮抗抑郁作用[43,67-69]。

2.2.5 抗阿爾茨海默病 阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是發(fā)病率最高的以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的一種神經(jīng)退行性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，以鉤藤為主藥的鉤藤散能夠顯著提高腦指數(shù)，其可通過抑制單胺氧化酶-B（monoamine oxidase-B，ΜAO-B）的活性，增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化物清除能力，減少乳酸脫氫酶泄露，維持一氧化氮的正常水平而起到保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，治療癡呆[70]。此外，為進(jìn)一步明確鉤藤抗AD 的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)鉤藤的水提物、乙醇提取物、鉤藤總堿及部分鉤藤單體生物堿可通過改善膽堿能系統(tǒng)、減少β-淀粉樣蛋白沉積等方式改善AD 模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提示鉤藤生物堿類成分有望為治療AD 認(rèn)知障礙的有效候選藥物[6,71-76]。

2.2.6 抗帕金森病 帕金森病是以靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動遲緩和姿勢反射性受阻為臨床表現(xiàn)的一種常見的神經(jīng)退行性疾病。天麻鉤藤飲是以鉤藤為主藥的傳統(tǒng)中藥復(fù)方，彭偉等[77]發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲可通過上調(diào)紋狀體神經(jīng)細(xì)胞自噬活性，清除過量α-突觸核蛋白發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，對帕金森病的防治具有一定療效。盧芳等[78]、Lan 等[79]考察了鉤藤提取物對帕金森病模型小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)鉤藤提取物對帕金森病模型小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用是通過調(diào)控ΜAPK、PI3K/Akt 信號通路，抑制熱休克蛋白90 表達(dá)，清除氧自由基和提高機(jī)體抗氧化能力等方式而實(shí)現(xiàn)。此外，鉤藤堿還可通過調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺、SOD 和丙二醛水平等方式來治療帕金森病[80]。

2.2.7 抗缺血性腦損傷 缺血性腦損傷疾病是由于各種血管性病因所致腦組織局灶性損傷的一種腦血管疾病，其中腦缺血再灌注損傷最為頻發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤中的生物堿成分對腦缺血再灌注損傷具有較好的保護(hù)作用，可通過抑制自由基生成和鈣離子內(nèi)流、減少腦組織中一氧化氮的含量和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)及相應(yīng)受體等一系列方式實(shí)現(xiàn)[7,81-82]。此外，研究發(fā)現(xiàn)不同類型的單萜吲哚類生物堿成分可通過不同途徑實(shí)現(xiàn)對腦缺血再灌注損傷疾病的治療作用[60]。

2.2.8 其他 鉤藤中的生物堿成分對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究日益增多，除上述藥理活性外，研究發(fā)現(xiàn)鉤藤堿可以通過調(diào)節(jié)ΜAO 及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性以促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元代謝而對兒童注意力缺陷多動障礙的治療具有良好的療效[83]。此外，鉤藤中的主要成分鉤藤堿還可通過抑制脂多糖誘導(dǎo)的TNF-α 和白介素-1β 等炎癥因子的釋放起到神經(jīng)元保護(hù)作用[84]。

2.3 抗癌作用

癌癥是一種以臟腑組織發(fā)生異常增生為基本病理體征的多種惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球發(fā)病率和死亡率增長最高的疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)鉤藤生物堿的抗癌譜較為廣泛，可抑制人肝癌HepG2 細(xì)胞、人乳腺癌ΜCF-7 和ΜDA-ΜB-231 細(xì)胞、人口腔上皮癌KB 細(xì)胞、人肺癌A549 細(xì)胞、人非小細(xì)胞肺癌NCIH1299 細(xì)胞、人宮頸癌HeLa 細(xì)胞、人正常乳腺上皮ΜCF-10A 細(xì)胞和小鼠乳腺癌4T1 細(xì)胞等多種癌細(xì)胞的生長和增殖[85-88]。黃器偉等[86]、Zhang 等[88]研究發(fā)現(xiàn)毛鉤藤堿可顯著抑制人乳腺癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的活性，其作用的發(fā)揮可能與降低B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因與Bcl-2 相關(guān)X 蛋白比值，引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔持續(xù)開放和細(xì)胞色素C 釋放等有關(guān)。Lee等[5]研究發(fā)現(xiàn)與其他腫瘤細(xì)胞相比，鉤藤堿對人肝癌HepG2 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用更為明顯，可通過調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞中的多個信號級聯(lián)反應(yīng)而發(fā)揮抗癌和抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用。

2.4 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性

多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞長期接觸某一種抗腫瘤藥物后，在對該藥產(chǎn)生抗藥性同時也會對其他結(jié)構(gòu)和功能不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，這是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因之一。郭曉敏等[89]研究發(fā)現(xiàn)大葉鉤藤提取物相較于鉤藤和華鉤藤2 種基原鉤藤的提取物對肝癌耐藥細(xì)胞株HepG2/ADΜ 具有更為顯著逆轉(zhuǎn)作用，其中的單體化合物柯諾辛堿亦具有成為腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的研究潛力。周于祿等[90]發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入1.5 mg/L 異鉤藤堿后，A549/DDP 細(xì)胞對化療藥物的耐藥逆轉(zhuǎn)倍數(shù)成倍增加。異鉤藤堿耐藥的逆轉(zhuǎn)強(qiáng)弱與給藥劑量密切相關(guān)，其逆轉(zhuǎn)機(jī)制可能與增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物的蓄積從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。黃寶媛[91]研究發(fā)現(xiàn)鉤藤堿、異鉤藤堿、去氫鉤藤堿、異去氫鉤藤堿、毛鉤藤堿和去氫毛鉤藤堿6 個單體成分及生物堿提取物均具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥活性，其中異去氫鉤藤堿的逆轉(zhuǎn)能力最強(qiáng)，主要是通過減少抗腫瘤藥物的外排，增加細(xì)胞內(nèi)藥物的累積而發(fā)揮其逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥活性。

2.5 其他

除上述藥理作用外，鉤藤總生物堿還具有顯著的抗氧化作用，尹文清等[92]在對鉤藤4 種不同溶劑提取物及總生物堿部位抗氧化作用的研究中，發(fā)現(xiàn)鉤藤不同溶劑提取物及總生物堿均具有較強(qiáng)的抗氧化能力，抗氧化能力強(qiáng)弱依次為乙醇提取物＞醋酸乙酯提取物＞氯仿提取物＞總生物堿＞石油醚提取物，且具有一定量效關(guān)系。此外，Hishiki 等[93]研究發(fā)現(xiàn)鉤藤提取物中的毛鉤藤堿對登革熱病毒具有明顯的抑制作用，可抑制病毒粒子組裝、出芽或釋放步驟，但不抑制病毒轉(zhuǎn)譯和復(fù)制步驟，是治療登革熱病毒的潛在候選藥物。Zhu 等[94]發(fā)現(xiàn)異鉤藤堿還可通過抑制氣管平滑肌細(xì)胞的增殖而發(fā)揮抗哮喘作用，作用機(jī)制可能與抑制人叉頭框蛋白C1/NF-κB信號通路的激活有關(guān)。

3 結(jié)語與展望

目前，已從鉤藤的帶鉤莖枝、葉和根中分離得到上百種結(jié)構(gòu)類型不同的化學(xué)成分，其中生物堿類成分因其活性多樣一直受到國內(nèi)外研究學(xué)者的廣泛關(guān)注[8-9]。查閱近30年來鉤藤中生物堿類化學(xué)成分的相關(guān)報道，發(fā)現(xiàn)其所含生物堿類型主要為單萜吲哚類生物堿。為明確鉤藤中單萜吲哚類生物堿的結(jié)構(gòu)特征和藥理活性的研究進(jìn)展，本文以結(jié)構(gòu)類型分類，對不同基原鉤藤中的單萜吲哚類生物堿進(jìn)行歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)鉤藤中生物堿類化學(xué)成分的研究多集中于鉤藤這一單一基原，而對大葉鉤藤、毛鉤藤、華鉤藤和無柄果鉤藤這4 種基原植物的化學(xué)成分研究相對較少，且從中分離鑒定的化合物大多為已知成分，故中藥鉤藤化學(xué)成分研究還有待于針對其他4 種基原植物進(jìn)一步深入開展。此外，生物堿類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)往往因存在多個手性中心而使其結(jié)構(gòu)具有不穩(wěn)定性的特點(diǎn)，鉤藤中的單萜吲哚類生物堿同樣如此，結(jié)構(gòu)易受溫度、pH 值和溶劑極性等多種因素的影響，這也導(dǎo)致了目前鉤藤生物堿類成分分離工作的困難，如何解決這一難題是發(fā)現(xiàn)更多新穎結(jié)構(gòu)生物堿類成分的突破口與關(guān)鍵。

鉤藤為我國常用中藥，用藥歷史悠久，早年間多為兒童用藥，近幾年研究發(fā)現(xiàn)鉤藤在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面均具有較好的治療效果[7,45]。隨著對鉤藤藥理作用研究的不斷深入，其發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制亦在逐步明確。通過檢索鉤藤藥理活性方面的研究報道，發(fā)現(xiàn)單萜吲哚類生物堿成分是其發(fā)揮療效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，且可通過不同靶點(diǎn)與機(jī)制作用于多種疾病。此外還發(fā)現(xiàn)對鉤藤藥理活性的研究多見于總生物堿部位或鉤藤堿、異鉤藤堿等常見生物堿單體，而其他類型生物堿的藥理活性和作用機(jī)制研究幾乎未見報道，尚有待于進(jìn)一步深入開展。

綜上所述，鉤藤中單萜吲哚類生物堿成分因結(jié)構(gòu)類型多樣、藥理活性廣泛吸引了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。但縱觀近年來鉤藤中單萜吲哚類生物堿成分的化學(xué)成分及藥理作用研究，雖已取得一定的研究進(jìn)展與成果，但仍存在較大的研究空間。本文通過對近30年來鉤藤中單萜吲哚類生物堿的化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)行綜述，以期為鉤藤及其單萜吲哚類生物堿成分的深入研究和開發(fā)提供參考依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突