羌活藥材的化學(xué)成分和藥理活性研究進(jìn)展

馬麗梅，楊軍麗

1.中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所，中國(guó)科學(xué)院西北特色植物資源化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省天然藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州730000

2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

羌活屬Notopterygium(H.) de Boiss.植物是傘形科（Umbelliferae）芹亞科（Apioideae）美味芹族（Smyrnieae）多年生草本植物，是我國(guó)的特有屬。該屬植物喜陰冷環(huán)境，生長(zhǎng)在海拔較高地帶，主要分布于我國(guó)四川、甘肅、青海、西藏等地，其共有5 個(gè)種，分別為寬葉羌活N.franchetiiH.de Bioss、羌活N.incisumTing ex H.T.Chang、羽苞羌活N.pinnatiinvolucellatumPu et Y.P.Wang、瀾滄羌活N.forrestiiH.Wolff 和細(xì)葉羌活N.tenuifoliumSheh et Pu[1-2]中藥羌活是指羌活或?qū)捜~羌活干燥后的根莖和根[3]，是中、藏、羌醫(yī)藥體系中常用的中藥，主要用于外感風(fēng)寒、頭痛無(wú)汗、寒濕痹、風(fēng)濕疼痛等癥狀[4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：從中藥羌活中分離出的主要化學(xué)成分有揮發(fā)油、萜類(lèi)、香豆素類(lèi)、糖和糖苷類(lèi)、酚酸類(lèi)、聚烯炔類(lèi)、生物堿類(lèi)等。中藥羌活化學(xué)成分復(fù)雜，藥理活性廣泛，現(xiàn)代藥理研究表明，具有抗炎抗菌、抗氧化、抗病毒、抗癌細(xì)胞增殖、解熱鎮(zhèn)痛等活性[5]，且對(duì)心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有顯著影響。本文主要介紹了羌活的化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展，并對(duì)其研究方向進(jìn)行了展望，為進(jìn)一步研究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制及合理開(kāi)發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 化學(xué)成分

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)羌活的化學(xué)成分已進(jìn)行較為深入的研究，從其根、根莖和種子等部位中分離得到了多種類(lèi)型的化合物，李石平等[6]已詳細(xì)綜述了2015年之前從羌活中分離出的化合物，主要包括揮發(fā)油及萜類(lèi)、香豆素類(lèi)、糖和糖苷類(lèi)、聚烯炔類(lèi)、酚酸類(lèi)、甾體、黃酮、生物堿類(lèi)等成分，本文在此基礎(chǔ)上加以補(bǔ)充近幾年來(lái)從中藥羌活中分離到的化合物，以便于為今后羌活的研究和開(kāi)發(fā)利用提供參考價(jià)值。

1.1 香豆素類(lèi)

中藥羌活的根、根莖和種子中均含有香豆素類(lèi)成分，是一種非揮發(fā)性成分，也是發(fā)現(xiàn)最早最多的化學(xué)成分，羌活中的香豆素可分為簡(jiǎn)單香豆素、角型呋喃香豆素、補(bǔ)骨脂型香豆素和紫花前胡內(nèi)酯型香豆素。近幾年對(duì)羌活的研究較多，并在其中分離到了一些新的香豆素類(lèi)化合物，如notoptetherins A～F（1～6）[7]和1′R-（2′′-methyl-1′′,3′′-butadienyl）alloisoimperatorin（18）[8]，同時(shí)，研究表明化合物scopoletin（16）也存在于寬葉羌活中[9]；另外，劉文武等[10]從羌活中首次發(fā)現(xiàn)了化合物D-Laserpitin（19）和archangelicin（20），見(jiàn)具體見(jiàn)表1和圖1。

圖1 羌活中的香豆素類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of coumarin compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

表1 羌活中的香豆素類(lèi)化合物Table 1 The coumarin compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

1.2 聚炔類(lèi)

20世紀(jì)以后，在羌活中發(fā)現(xiàn)了大量的聚烯炔類(lèi)化合物，其中聚炔類(lèi)化合物一般每個(gè)結(jié)構(gòu)中均有2個(gè)炔鍵[11]，主要來(lái)源于羌活的根及根莖等地下部分。Liu 等[12]從羌活的根莖中發(fā)現(xiàn)了11 個(gè)新聚炔類(lèi)化合物，分別為notoethers A～H（24～31）和notoincisols A～C（32～34），見(jiàn)具體見(jiàn)表2和圖2。

圖2 羌活中的聚炔類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of polyene-alkynes compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

表2 中藥羌活中的聚炔類(lèi)化合物Table 2 The polyene-alkyne compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

1.3 酚酸類(lèi)

酚酸類(lèi)化合物具有廣泛的生物活性且在自然界中普遍存在，在羌活和寬葉羌活中均有報(bào)道。Wu 等[13]從羌活根莖的甲醇提取物中分離了一種新的阿魏酸酯 4-methyl-3-trans-hexenyl ferulate（36）和8 種已知的酚酸酯，同時(shí)，化合物phenethylferulate（44）、alaschanioside C（46）也存在于寬葉羌活中[14-15]；另外，也從寬葉羌活中報(bào)道了新化合物51 和52[16]，具體結(jié)構(gòu)見(jiàn)表3和圖3。

表3 羌活中的酚酸類(lèi)化合物Table 3 Phenolic acid compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

圖3 羌活中的酚酸類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of phenolic acid compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

1.4 生物堿類(lèi)

生物堿類(lèi)化合物是中草藥中的有效成分之一，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且具有顯著的生物活性。Xu 等[17]報(bào)道了羌活種子的3種新生物堿，分別是N-hexacosanoylanthranilic acid（53）、N-octacosanoylanthranilic acid（54）和Neicosanoyltyramine（55），具體見(jiàn)表4和圖4。

表4 羌活中的生物堿類(lèi)化合物Table 4 Alkaloid compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

圖4 羌活中的生物堿類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)Fig.4 The structures of alkaloid compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

1.5 萜類(lèi)

中藥羌活中含有大量萜類(lèi)化合物，分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性，其中揮發(fā)性萜類(lèi)主要存在于揮發(fā)油中，郭培等[18]已詳盡綜述了羌活根及根莖中揮發(fā)油的化學(xué)成分。非揮發(fā)性萜類(lèi)報(bào)道比較少，Xiao 等[8]研究天然抗真菌化合物時(shí)從羌活中發(fā)現(xiàn)了新的萜類(lèi)化合物15-norcadina-2-en-5,9-diol（67），此外，在寬葉羌活中也首次報(bào)道了化合物(2R,5S)-bornane-2，5-diol-2-O-β-D-glucopyranoside（68），具體見(jiàn)表5和圖5。

圖5 羌活中的萜類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)Fig.5 Structures of terpenoid compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

表5 羌活中的萜類(lèi)化合物Table 5 The terpenoid compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

1.6 其他

另外，陳永菊等[19]從寬葉羌活中報(bào)道了化合物6-甲基-7-乙?；?1,8-二羥基萘-1-O-β-D-葡萄糖苷（69）和4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-苯甲酸甲酯（70）；還有Yu 等[16]研究人員從寬葉羌活中報(bào)道的甾醇類(lèi)化合物胡蘿卜甾醇（71），具體結(jié)構(gòu)及名稱(chēng)見(jiàn)表6和圖6。

表6 羌活中的其他化合物Table 6 The other compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

圖6 羌活中的其他化合物結(jié)構(gòu)Fig.6 Structures of other compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

2 藥理活性

中藥羌活的化學(xué)成分復(fù)雜，藥理活性廣泛，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)羌活藥理活性研究較多，其具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗病毒、抗癌細(xì)胞增殖、解熱鎮(zhèn)痛等活性，且對(duì)心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有顯著影響；而對(duì)寬葉羌活藥理活性的研究主要集中于抗污化合物的篩選，具體活性成分見(jiàn)表7和圖7。

圖7 羌活中的活性化合物結(jié)構(gòu)Fig.7 The structures of bioactive compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

表7 羌活中的活性化合物Table 7 Bioactive compounds from Notopterygii Rhizoma et Radix

2.1 抗炎抗菌

Blunder 等[20]測(cè)定了羌活中化合物對(duì)小鼠RAW264.7 巨噬細(xì)胞中分泌一氧化氮（nitric oxide，NO）含量的影響，研究發(fā)現(xiàn)部分多炔類(lèi)成分可顯著抑制NO 的分泌，并推斷3-羥基烯丙基有可能是活性基團(tuán)，且4 位炔鍵存在、8 位羥基存在及羥基線(xiàn)性排列都可使其抗炎活性顯著提高，如9-epoxyfalcarindiol（73）的抑制活性最高，半抑制濃度（half manximal inhibititory concentration，IC50）值為（8.7±2.5）μmol/L。即羌活中有通過(guò)抑制NO分泌而表現(xiàn)出抗炎活性的化學(xué)成分，并且其抗炎效果與化合物的結(jié)構(gòu)有顯著聯(lián)系。佐藤[21]發(fā)現(xiàn)羌活中含有的falcarindiol（74）可抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)，其最小抑菌濃度為16 μg/mL，且對(duì)特應(yīng)性皮炎有改善作用。

2.2 抗氧化

劉衛(wèi)根等[22]采用DPPH 法、FRAP 法對(duì)羌活種子揮發(fā)油的抗氧化活性進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FRAP值隨揮發(fā)油濃度增大呈線(xiàn)性增大，且濃度與FRAP值具有顯著相關(guān)性，即羌活種子揮發(fā)油具有一定的抗氧化活性；王維香等[23]發(fā)現(xiàn)羌活多糖質(zhì)量濃度在0～1 mg/mL 時(shí)，對(duì)·OH 清除率與抗壞血酸相當(dāng)，且隨著濃度增大，其清除率基本保持在55%左右，其半最大效應(yīng)濃度（Concentration for 50% of maximal effect，EC50）值為2.16 mg/mL（抗壞血酸的EC50值2.16 mg/mL），即羌活多糖可作為·OH 的良好清除劑。以上表明羌活揮發(fā)油、多糖等成分均具有抗氧化活性。

2.3 抗病毒活性

郭晏華等[24]在感染流感病毒的小鼠體內(nèi)注射羌活提取物，發(fā)現(xiàn)不同劑量的提取物對(duì)感染病毒的小鼠死亡率均有降低，并能延長(zhǎng)小鼠的平均存活時(shí)間，且高劑量能直接殺滅小鼠體內(nèi)的流感病毒，降低流感病毒的血凝滴度和感染力；Zheng 等[7]從羌活中分離出新化合物3(S)-notopolyenol A（75），研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)MCF-7，H1299 和HepG2 癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性，IC50值分別為1.3、0.6、1.4 mmol/L。

2.4 抗癌細(xì)胞增殖

研究表明，羌活中有對(duì)多種癌細(xì)胞增殖具有不同程度抑制作用的化合物。Wu 等[25]分離出的notopol（76）、notopterol（77）、5-［（2E,5Z）-7-hydroxy-3,7-dimethyl-2,5-octadienoxy］（78）、5-［ (2,5)-epoxy-3-hydroxy-3,7-dimethyl-6-octenoxy ］（79）均對(duì)HepG-2、C6 癌細(xì)胞系表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性（IC50＝7.7～24.8 μg/mL），同時(shí)化合物76～79 均對(duì) MCF-7 癌細(xì)胞系表現(xiàn)出中等抗癌活性（IC50＝39.4～61.3 μg/mL)；Li 等[26]評(píng)估從羌活中所分離物對(duì)2 種人胰腺癌細(xì)胞系PANC-1 和PSN-1 的體外細(xì)胞毒性時(shí)，發(fā)現(xiàn)其化合物ostruthin（80）對(duì)PANC-1（PC50＝7.2 μmol/L）和PSN-1（PC50＝7.8 μmol/L）細(xì)胞表現(xiàn)出最強(qiáng)的活性。

2.5 解熱和鎮(zhèn)痛

研究發(fā)現(xiàn) ig 大劑量的羌活揮發(fā)油（1.328 mL/kg）和ip（0.133 mL/kg）都可使酵母引起發(fā)熱的小鼠的體溫明顯降低[27]；另外，野生羌活的醇提物在給藥后1 h 內(nèi)對(duì)內(nèi)毒素引起的發(fā)熱現(xiàn)象有顯著的改善作用[28]；秦彩鈴等[29]發(fā)現(xiàn)羌活中的醋酸乙酯提取部分具有鎮(zhèn)痛作用，且證明了其有效單體化合物為紫花前胡苷（81）。即羌活具有一定的解熱鎮(zhèn)痛作用。

2.6 對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用

2.6.1 抗心律失常 朱曉鷗等[30]發(fā)現(xiàn)羌活水提物具有抗烏頭堿誘導(dǎo)的心律失常的作用，且能延長(zhǎng)由CaCl2誘導(dǎo)的大鼠室顫停搏發(fā)生時(shí)間，又鑒于羌活的作用溫和、低毒性和鎮(zhèn)靜效果，即羌活有望成為抗心律失常藥物；另有研究證明羌活水溶液中小分子的抗心律失常作用優(yōu)于大分子及原液，且羌活大、小分子抗心律失常的協(xié)同作用不明顯，由此可見(jiàn)抗心律失常的主要有效部位存在小分子中[31]。

2.6.2 抗血栓 呂恩武等[32]研究了9 種中藥的抗血栓形成作用，發(fā)現(xiàn)羌活水煎醇沉液質(zhì)量濃度在0.1 g/mL 時(shí)對(duì)血小板聚集有顯著影響，表明羌活對(duì)于改善血液高凝傾向，抑制血栓形成有一定作用；張明發(fā)等[33]提出羌活提取液主要是通過(guò)抑制血小板和紅細(xì)胞聚集，降低血液黏度產(chǎn)生抗血栓形成作用，且因阿魏酸苯乙酯（44）是環(huán)氧化霉抑制劑，故推測(cè)其可能是羌活抗血小板聚集的活性成分。

2.6.3 抗心肌缺血 羌活中的揮發(fā)油和香豆素具有促進(jìn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及增加冠狀動(dòng)脈血流量的作用。李智勇等[34]指出用濃度為2.5%的羌活揮發(fā)油為心肌缺血的小鼠ig，可明顯提高其心肌對(duì)82 Rd 的攝取率，增加其心肌的血流量，改善其心肌缺血的癥狀。

2.6.4 促進(jìn)腦部血液循環(huán) 隨著全球人口老齡化，腦血管疾病的發(fā)病率逐年升高，唐迎雪[35]指出羌活具有辛溫通脈、暢行氣血；舒達(dá)升清、調(diào)理氣機(jī)；辛溫宣散、祛風(fēng)解表；引藥歸經(jīng)、直達(dá)病所的功效。馮英菊等[36]發(fā)現(xiàn)羌活iv 能選擇性地增加動(dòng)物的腦血流量，且不加快心率，不升高血壓，這為臨床上羌活用于治療腦血管疾病提供了理論依據(jù)。

2.7 對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用

李良昌等[37]通過(guò)研究羌活提取物對(duì)哮喘小鼠Thl/Th2 細(xì)胞平衡的影響以及P38 信號(hào)通路在其中的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)羌活低、高劑量組、SB203580 組和地塞米松組與哮喘模型組相比較，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）、IL-5、IL-13 濃度以及肺組織IL-4 和磷酸化P38 蛋白表達(dá)水平均顯著降低；肺部炎癥明顯減輕；BALF 和肺組織中γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）明顯升高。即羌活提取物具有明顯的抗哮喘作用，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制P38 信號(hào)通路，影響Thl/Th2 細(xì)胞平衡實(shí)現(xiàn)的。

2.8 對(duì)消化系統(tǒng)的作用

研究表明，ig 羌活乙醇提取液具有抗小鼠鹽酸性潰瘍作用，但對(duì)水浸應(yīng)激性和吲哚美辛-乙醇性小鼠潰瘍的形成僅有抑制傾向[38]，其抗?jié)冏饔玫乃幚砘A(chǔ)包括抑制胃酸分泌、降低胃組織中炎性細(xì)胞因子的高表達(dá)、保護(hù)胃黏膜、提高胃泌素和三葉因子水平促進(jìn)胃黏膜修復(fù)[39]。同時(shí)，羌活提取物還具有顯著的抗腹瀉作用，李濤等[40]發(fā)現(xiàn)羌活不同提取物均對(duì)蓖麻油所致腹瀉的止瀉效果顯著，且羌活水提物止瀉效果明顯強(qiáng)于醇提物。

2.9 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

Jiang 等[41]發(fā)現(xiàn)羌活提取物可有效減少APPswe 293T 細(xì)胞中 β-淀粉樣蛋白-40 （amyloid β-protein-40，Aβ-40）和Aβ-42 的分泌，并抑制AKT/PKC N2a 細(xì)胞中GSK3β/tau 的磷酸化；此外，慢性口服羌活提取物可以提高APP/PS1小鼠的認(rèn)知能力，即羌活提取物有可能通過(guò)抑制Aβ 級(jí)聯(lián)和tauopathy 的病理途徑發(fā)揮其抗阿爾茨海默癥（alzheimer′s disease，AD）作用；另有文獻(xiàn)報(bào)道，羌活中含有大量香豆素類(lèi)化合物（34.84%），其中主要成分呋喃型香豆素notopterol、isoimperatorin和imperatorin 分別含27.45%、8.05%、2.34%，且香豆素類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生一定影響[42]，而研究發(fā)現(xiàn)羌活提取物主要靶標(biāo)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶標(biāo)，由此推斷羌活中的呋喃香豆素 notopterol（77）、isoimperatorin（82）和imperatorin（83）為抗AD 的活性成分。

2.10 其他

Ding 等[43]發(fā)現(xiàn)羌活提取物可減輕卵巢切除（ovariectomy，OVX）誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松癥，即羌活中含有抗骨質(zhì)疏松的化學(xué)成分，因此有可能被開(kāi)發(fā)用于骨質(zhì)疏松癥的治療；Chang 等[44]發(fā)現(xiàn)急性淋巴細(xì)胞白血病與組蛋白賴(lài)氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域 2（histone-lysineN-methyltransferase SET domain containing 2，SETD2）基因有關(guān)，因此以SETD2 蛋白為結(jié)合位點(diǎn)通過(guò)分子對(duì)接模擬篩選先導(dǎo)化合物時(shí)發(fā)現(xiàn)化合物coniselin 和阿魏酸松柏酯與SETD2 蛋白具有高度的親和力和穩(wěn)定作用，且阿魏酸松柏酯可從寬葉羌活中分離得到，即化合物阿魏酸松柏酯（84）有望成為治療急性淋巴細(xì)胞白血病的候選藥物；另外，Yu 等[16]發(fā)現(xiàn)從寬葉羌活中分離到的新化合物52 和53 具有顯著的抗海洋污染能力。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，國(guó)內(nèi)學(xué)者已對(duì)中藥羌活的化學(xué)成分進(jìn)行了較為深入的研究，其主要化學(xué)成分為揮發(fā)油及萜類(lèi)、香豆素類(lèi)、糖及糖苷類(lèi)、酚酸類(lèi)、聚烯炔、酰胺類(lèi)等，其中揮發(fā)油及萜類(lèi)、香豆素類(lèi)、酚酸類(lèi)、聚烯炔類(lèi)含量較多。中藥羌活的藥理活性廣泛，其具有明顯的抗炎抗菌、抗氧化、抗病毒、抗癌細(xì)胞增殖、解熱鎮(zhèn)痛等活性，且對(duì)心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有顯著影響，這些為其臨床應(yīng)提供了一定的藥理學(xué)依據(jù)。羌活屬植物作為我國(guó)的特有屬，其藥用歷史悠久，為眾多中醫(yī)藥方的成藥組成，并在中醫(yī)臨床得到了廣泛認(rèn)可，但其多數(shù)活性成分及藥理作用機(jī)制仍不明確，需進(jìn)一步研究。今后，以羌活藥理作用為導(dǎo)向構(gòu)建活性篩選模型，發(fā)現(xiàn)新的活性成分并研究其藥理作用機(jī)制，將成為羌活藥用研究的主要發(fā)展方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突