肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄的診治進展

劉明昭 史靈芝 楊航 衛(wèi)棟 范立 吳波 陳靜瑜

自首例獲得遠期成功的肺移植由加拿大多倫多總醫(yī)院于1983年完成以來[1]，氣道并發(fā)癥一直是影響肺移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和受者病死率的主要因素[2-3]，特別是在20世紀90年代初，氣道并發(fā)癥的發(fā)生率高達60%～80%。受者選擇、器官保存、外科技術(shù)、術(shù)后重癥監(jiān)護、免疫抑制、抗真菌治療及內(nèi)鏡治療等方面的改進，一定程度上降低了氣道并發(fā)癥的發(fā)生率，改善了肺移植的療效，但氣道并發(fā)癥的發(fā)生仍然需要肺移植科醫(yī)師的重視[4-6]。氣道吻合口狹窄是最常見的氣道并發(fā)癥，而肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄部位均為支氣管，支氣管狹窄通常在肺移植術(shù)后2～9個月出現(xiàn)，但也可能發(fā)生在數(shù)年后[7]。支氣管狹窄不僅會導致移植后醫(yī)療費用明顯增加，還會明顯降低受者的生活質(zhì)量，增加受者病死率。本文就肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄病因及危險因素、診斷與治療的研究進展做一綜述。

1 氣道吻合口狹窄的病因及危險因素

1.1 支氣管吻合口局部缺血

肺移植術(shù)后氣道吻合口局部缺血是造成支氣管狹窄的一個重要原因。支氣管血液供應通常來源于肺動脈和支氣管動脈，肺移植術(shù)中支氣管動脈切斷后一般不予重建，因此支氣管血供只能依賴于低壓、低氧肺動脈系統(tǒng)的逆行血流。而供肺支氣管經(jīng)受者支氣管動脈血運重建需長達4周的時間[8]。Dhillon等[9]報道了15例單肺移植受者術(shù)后1年后支氣管血供情況，發(fā)現(xiàn)雖然術(shù)后肺動脈血液被分流到移植肺，但與自體肺支氣管相比，供肺支氣管仍表現(xiàn)出明顯的缺氧。Kraft等[10]評估肺移植受者的氣道缺氧反應時，檢測到從手術(shù)時起一直持續(xù)到術(shù)后至少30 d供者支氣管黏膜都存在氧飽和度的降低，且低氧反應基因如血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）及其受體KDR，在供者氣道中顯著上調(diào)，并與支氣管狹窄相關(guān)。在新生血管形成之前，肺血流量減少或肺血管阻力增加都會加重供肺支氣管缺血，導致支氣管狹窄。

1.2 支氣管吻合技術(shù)

支氣管吻合技術(shù)對術(shù)后氣管的愈合有顯著影響。吻合技術(shù)的改進，如吻合口縫合技術(shù)，應用可吸收縫合線和縮短供者支氣管等，降低了支氣管吻合口狹窄的發(fā)生率[11-13]。主要的吻合技術(shù)包括膜部連續(xù)縫合和軟骨部間斷八字形縫合、可伸縮縫合、單純連續(xù)縫合[14-15]。Schweiger等[16]對肺移植術(shù)后1 555例采用單純連續(xù)縫合與其他吻合技術(shù)的結(jié)果進行比較時發(fā)現(xiàn)，單純連續(xù)縫合更容易調(diào)整支氣管之間的大小匹配，吻合更簡單、快速和方便，吻合口狹窄發(fā)生率較低。同時，通過使用普迪思（polydioxanone，PDS）等可吸收縫線代替不可吸收縫線，可以顯著降低吻合口狹窄的發(fā)生率。Samano等[17]在對手術(shù)吻合方式的回顧性研究（包括14例套疊吻合方式和57例端端吻合方式）中發(fā)現(xiàn)，與套疊吻合比較，端端吻合顯著降低了氣道并發(fā)癥的發(fā)生率。van Berkel等[15]通過實施支氣管葉間小嵴水平吻合來縮短供者支氣管長度，48例受者中僅1例出現(xiàn)支氣管狹窄，吻合口并發(fā)癥發(fā)生率從8.2%降至2.1%。Choong等[18]在一項針對65例兒童肺移植受者的研究中，也采用供者支氣管葉間小嵴水平吻合來縮短供者支氣管長度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)移植技術(shù)相比，縮短供者支氣管術(shù)后1年受者氣道并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低（11.1%比2.6%）。目前，支氣管端端吻合，吻合口盡可能靠近支氣管葉間小嵴，是大多數(shù)中心的首選方式。

1.3 肺部感染

與其他實體器官移植不同，肺部不斷暴露于外部環(huán)境中，能夠直接接觸病原體，而微生物污染極大地影響氣道吻合口的愈合，最終導致支氣管狹窄[19]。N?cki等[20]對116例肺移植受者微生物學資料進行多因素分析，排名前4位的病原菌分別為白假絲酵母菌、曲霉菌、銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。多因素logistic回歸分析顯示曲霉菌顯著增加了氣道并發(fā)癥的風險，同時使需要支氣管鏡介入治療的氣道并發(fā)癥風險增加了3.35倍。高達8.6%的受者在術(shù)后1年內(nèi)會發(fā)生真菌感染[21]，其中曲霉菌定植被證明是支氣管狹窄發(fā)生的危險因素[22]。即使肺移植術(shù)前使用無菌技術(shù)構(gòu)建吻合口，氣道微生物定植的發(fā)生仍可能導致支氣管狹窄。術(shù)前氣道微生物定植的管理和術(shù)后早期支氣管感染的預防性治療有助于降低支氣管狹窄的發(fā)生率[11]。

1.4 急性排斥反應

支氣管狹窄形成的病理生理過程涉及肉芽組織增生和管腔內(nèi)組織纖維化，包括炎癥介質(zhì)的過度刺激和巨噬細胞對支氣管內(nèi)皮的募集[23]。肺移植受體支氣管組織學變化的早期動物模型顯示，在中度或重度排斥反應的情況下，供體支氣管膜部和軟骨部的黏膜都有單核細胞浸潤，提示早期排斥反應和支氣管狹窄之間的聯(lián)系[24]。Ruttmann等[25]對10例肺移植術(shù)后吻合口狹窄受者進行危險因素分析時發(fā)現(xiàn)，早期排斥反應與支氣管狹窄的風險增加有關(guān)。Castleberry等[24]對器官資源共享網(wǎng)絡（United Network for Organ Sharing，UNOS）數(shù)據(jù)庫中9 335例肺移植受者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)早期急性排斥反應與支氣管狹窄發(fā)生率增加有關(guān)，且支氣管狹窄的受者術(shù)后肺功能和生存率較差。目前認為急性排斥反應和氣道并發(fā)癥之間存在一定的相關(guān)性，但還需要進一步的研究來驗證。

1.5 其他危險因素

此外，還存在多個與支氣管狹窄有關(guān)的危險因素，支氣管血流受損可能是眾多危險因素的最終共同途徑[6]。（1）供、受者因素：供者在移植前的機械通氣時間較長（＞50～70 h）以及供、受者身高不匹配都是支氣管狹窄的危險因素。心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）和腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）肺移植受者氣道缺血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。（2）低灌注：由于病理生理因素（低血壓或低心輸出量）或醫(yī)源性因素導致的長時間低灌注可能會增加肺移植受者支氣管狹窄的發(fā)生風險。（3）右側(cè)支氣管吻合口：右側(cè)支氣管吻合口在肺移植術(shù)后發(fā)生支氣管狹窄的可能性是左側(cè)支氣管吻合口的2倍以上。（4）器官保存：器官保存與獲取不當導致血管內(nèi)皮水腫和再灌注損傷，減少了逆行支氣管灌注，從而增加了缺血的風險，導致支氣管狹窄。（5）機械通氣：呼吸機支持的模式和時間都可能導致氣道缺血，呼氣末正壓（positive expiratory end pressure，PEEP）對支氣管黏膜血流量存在不利影響。（6）原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）：有些供肺出現(xiàn)肺泡損傷和血管通透性增加，導致間質(zhì)水腫和肺血流量減少。重度PGD受者需要更長時間的機械通氣以及更高的PEEP，進一步增加了支氣管缺血風險。（7）供肺冷缺血時間：冷缺血時間延長不可避免地導致支氣管缺血風險增加。Mendogni等[26]在對147例肺移植受者多因素生存分析中發(fā)現(xiàn)，當供肺冷缺血時間＞600 min時，吻合口狹窄的風險顯著增加。冷缺血損傷后，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成酶（復合體Ⅴ）也出現(xiàn)損傷，并通過線粒體誘導細胞凋亡，而過度的細胞丟失導致支氣管管腔組織細胞纖維化重排和晚期支氣管狹窄。

2 氣道吻合口狹窄的診斷

國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）共識定義了氣道吻合口狹窄的類型：（1）位于支氣管吻合口或在吻合口2 cm范圍內(nèi)，稱為中央氣道狹窄（central airway stenosis，CAS）；（2）位于吻合口遠端或肺葉支氣管的氣道，稱為遠端氣道狹窄（distal airway stenosis，DAS），可伴或不伴CAS[6]。DAS最常發(fā)生在支氣管中間段，導致完全狹窄或中間段支氣管消失綜合征（vanishing bronchus intermedius syndrome，VBIS），發(fā)生率約為2%。氣道吻合口狹窄分級及相應支氣管鏡下表現(xiàn)見圖1[6]。無癥狀受者經(jīng)常在氣管鏡隨訪檢查中被診斷，有癥狀受者可能會出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、喘息、阻塞性肺炎或肺活量測定中的流速下降[7]。

圖1 氣道吻合口狹窄的支氣管鏡下表現(xiàn)Figure 1 The bronchoscopy manifestation of airway anastomotic stenosis

氣道吻合口狹窄的影像學表現(xiàn)為：（1）吸氣和呼氣圖像上的支氣管管腔狹窄；（2）吻合口狹窄或節(jié)段性非吻合口支氣管狹窄；（3）節(jié)段性非吻合口支氣管狹窄（包括VBIS），通常會影響支氣管鏡的介入治療；（4）支氣管內(nèi)徑縮?。?0%（無癥狀的支氣管狹窄）或＞50%（有癥狀的支氣管狹窄）；（5）中、重度支氣管狹窄阻塞后的改變包括肺不張和肺炎[27]。CT掃描成像可能是診斷支氣管狹窄的敏感方法，但支氣管鏡檢查仍是診斷的金標準。CT多平面重建可以獲得有關(guān)遠端氣道的確切位置、結(jié)構(gòu)長度和通暢性的更多信息，這有利于支氣管鏡介入治療的實施[28]。Mendogni等[29]觀察到支氣管吻合口狹窄與常規(guī)自體熒光支氣管鏡檢查檢測到的紅綠（red/green，R/G）比值延遲降低相關(guān)，建議在自體熒光成像R/G比值延遲降低的情況下引入嚴密的內(nèi)鏡監(jiān)測，為支氣管狹窄的早期診斷和及時干預提供參考。

3 氣道吻合口狹窄的治療

目前對肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄的治療通常根據(jù)支氣管狹窄的程度和位置以及各中心的技術(shù)，選擇不同的治療方法。治療策略包括球囊擴張、支氣管內(nèi)支架置入、激光、電灼、氬等離子體凝固和冷凍治療。這些治療方法可以單獨進行，也可以聯(lián)合進行。極少數(shù)情況下采用手術(shù)切除，部分受者可通過接受再次移植治療難治性支氣管狹窄。

支氣管內(nèi)擴張是治療支氣管狹窄的首選治療方式，可以通過內(nèi)鏡球囊擴張、硬鏡或探條來完成。球囊擴張是常規(guī)手術(shù)，尤其在出現(xiàn)炎癥組織到形成纖維化結(jié)構(gòu)期間，是治療的首要選項[7]。清醒鎮(zhèn)靜下行支氣管鏡治療是一種快速、安全的方法[30-31]。在輕度狹窄的情況下，大多數(shù)受者的癥狀都能立即改善。26%患有支氣管狹窄的肺移植受者在球囊擴張后不需要支架置入[12]。多數(shù)情況下需要不止1次擴張手術(shù)，在考慮支架置入之前至少嘗試2次。其他支氣管內(nèi)治療方式，如冷凍、電灼或激光，可以單獨實施或應用到球囊擴張中，特別是在有瘢痕組織的情況下。因支架置入存在高達50%的并發(fā)癥發(fā)生率，因此主要用于嚴重和頑固性狹窄。45%的受者支架置入后能夠長期維持較佳的氣道管腔。支架的種類一般根據(jù)各中心的經(jīng)驗進行選擇，以減少嚴重的并發(fā)癥，支架的類型見表1[7]。

表1 治療支氣管狹窄的支架類型Table 1 Stent option for bronchial stenosis

對于頑固性狹窄，當內(nèi)鏡干預失敗時，則需要手術(shù)治療，但應盡可能保留肺實質(zhì)。不同的手術(shù)方式都具有良好的預后，包括支氣管吻合口重建、狹窄區(qū)域袖狀切除、袖狀肺葉切除、全肺切除和再次移植等[11]。但這些手術(shù)仍存在挑戰(zhàn)性，因為受者接受免疫抑制治療，一般功能狀態(tài)也相對較差。也有一些中心將支氣管黏膜下注射絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）應用于肺移植術(shù)后支氣管狹窄，并取得了良好的效果。Davidson等[32]在一項回顧性隊列研究中，將11例接受MMC治療的肺移植術(shù)后支氣管狹窄受者納入分析，發(fā)現(xiàn)支氣管黏膜下應用MMC可減少支氣管鏡球囊擴張的需求。但還沒有相關(guān)前瞻性研究或臨床試驗支持將其作為支氣管狹窄的標準治療方法。

4 小 結(jié)

氣道吻合口狹窄是導致肺移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和受者病死率升高的重要原因。雖然氣道吻合口狹窄的發(fā)生率低于其他常見的移植相關(guān)疾病，但其管理是臨床醫(yī)師面臨的難題。反復住院和重復的支氣管鏡介入治療，嚴重影響受者的生活質(zhì)量。盡管在外科技術(shù)、免疫抑制策略和術(shù)后重癥監(jiān)護等方面已取得了重大進展，但肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄的病因及危險因素仍未完全明確。關(guān)于治療氣道吻合口狹窄的最佳方法，仍需要大規(guī)模的隨機對照研究繼續(xù)探索。