緊急肺移植的臨床應(yīng)用進(jìn)展

李昊萱 黃桁 嚴(yán)浩吉 唐宏濤 鄭翔勻 張涵 錢欽春 姜?jiǎng)P元 田東

肺移植是終末期肺病唯一有效的治療方式，而供肺短缺已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)開展肺移植的主要障礙，極大地增加危重肺病患者的等待時(shí)間和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。據(jù)報(bào)道，各國(guó)移植中心肺移植等待名單上患者的病死率為5%～30%[3-5]。當(dāng)危重移植候選人的病情進(jìn)一步惡化時(shí)，常規(guī)機(jī)械通氣和體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）已無法降低病死率，對(duì)于這類患者，優(yōu)先移植也許是挽救生命最有效的策略。

緊急肺移植是一種根據(jù)患者病情緊急程度進(jìn)行優(yōu)先移植的治療策略，作為一種肺源分配原則，其主要目的是為了減少肺源等待時(shí)間并降低等待者病死率[3]。然而，目前關(guān)于緊急肺移植的具體方案和應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)并未完全統(tǒng)一，各國(guó)關(guān)于肺移植受者手術(shù)結(jié)局和凈獲益的研究結(jié)果也存在較大差異。此外，緊急肺移植與經(jīng)典的肺源分配評(píng)分（lung allocation score，LAS）系統(tǒng)之間界限也較為模糊，這給臨床肺源分配造成一些困難。本文詳細(xì)介紹各國(guó)移植中心關(guān)于緊急肺移植的應(yīng)用情況，并就其定義、分配標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)因素、生存結(jié)果、局限性和優(yōu)化措施進(jìn)行綜述，旨在綜合回顧和評(píng)估緊急肺移植的可行性，為進(jìn)一步降低肺移植等待者的病死率和優(yōu)化肺源分配制度提供理論參考。

1 發(fā)展中的肺源分配制度

現(xiàn)階段，由于肺移植等待者的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了可用器官數(shù)量，為了能將肺源分配給等待名單上最需要的移植候選人，并最大限度降低等待移植過程中的高病死率，各國(guó)移植中心不斷優(yōu)化肺源分配方式，主要包括LAS系統(tǒng)、預(yù)定義的臨床標(biāo)準(zhǔn)體系和中心決策分配系統(tǒng)[3]。事實(shí)上，緊急肺移植是一個(gè)較為寬泛的概念，不同的肺源分配系統(tǒng)都可以在某種標(biāo)準(zhǔn)下判定移植候選人的“緊急程度”，并非特指基于某一特定標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)先移植策略。例如，美國(guó)和歐洲國(guó)家器官儲(chǔ)運(yùn)組織（Eurotransplant）分別采用LAS系統(tǒng)和歐洲LAS（Eurotransplant LAS，ET LAS）系統(tǒng)對(duì)移植候選人的狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，通過建立預(yù)測(cè)模型對(duì)候選人的生存獲益進(jìn)行評(píng)分，得分較高代表著擁有較高的移植優(yōu)先權(quán)[6]。美國(guó)一般將LAS＞70分定義為緊急狀態(tài)[7]；而歐洲通常將ET LAS＞50分視為緊急狀態(tài)并賦予移植優(yōu)先權(quán)[8]。然而，LAS系統(tǒng)的算法過于復(fù)雜，其反映緊急程度的準(zhǔn)確性和相關(guān)倫理問題在國(guó)際上存在一些爭(zhēng)議[8]。因此，西班牙、法國(guó)、英國(guó)、瑞士、意大利和澳大利亞等國(guó)家并未使用LAS系統(tǒng)，而是根據(jù)各自預(yù)定義的臨床標(biāo)準(zhǔn)體系對(duì)候選人緊急程度進(jìn)行評(píng)估，具體評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)因國(guó)家和地域而異。值得一提的是，多數(shù)國(guó)家都把機(jī)械通氣或ECMO的使用作為緊急肺移植的適應(yīng)證[3]。此外，由北歐5個(gè)國(guó)家組成的斯堪的納維亞國(guó)家器官儲(chǔ)運(yùn)組織主要根據(jù)患者臨床狀況對(duì)肺源進(jìn)行中心決策分配，每個(gè)中心每年可有3例患者優(yōu)先進(jìn)行緊急肺移植[9]。

2 緊急肺移植的危險(xiǎn)因素

2.1 術(shù)前體外生命支持

術(shù)前體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）是公認(rèn)的影響肺移植受者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，使用ECLS的受者圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。由于病情更危重，緊急肺移植受者需要使用更多ECLS，這也是部分中心將其作為緊急肺移植標(biāo)準(zhǔn)的重要原因[3,10]。有研究發(fā)現(xiàn)未行ECLS的緊急肺移植受者與普通擇期肺移植受者的早期生存結(jié)果并無差異，這間接證明了使用ECLS的緊急肺移植受者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[10]。肺移植受者的早期預(yù)后可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，患者既需要呼吸支持也需要血流動(dòng)力學(xué)支持，因此，緊急肺移植手術(shù)前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估患者ECLS的使用情況。

2.2 新鮮冰凍血漿輸注

輸血是緊急肺移植受者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生和死亡的主要危險(xiǎn)因素之一。有研究通過分析肺移植受者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，證實(shí)新鮮冰凍血漿輸注對(duì)緊急肺移植的不利影響最大，而并非是通常認(rèn)為的紅細(xì)胞輸注[11]。這可能與容量超負(fù)荷、肺損傷和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，新鮮冰凍血漿內(nèi)的抗體數(shù)量可能會(huì)加重肺損傷[12-13]。

2.3 血液生化相關(guān)指標(biāo)

C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝臟細(xì)胞所產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)，主要用于機(jī)體的炎癥反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生感染時(shí)，血液CRP水平顯著升高。有研究發(fā)現(xiàn)，緊急肺移植術(shù)后受者病死率增加與術(shù)前CRP水平密切相關(guān)，而與降鈣素水平無關(guān)，表明CRP可能在緊急肺移植的炎癥反應(yīng)中起作用，而與感染無關(guān)[10-11]。也有研究表明，血清乳酸水平與緊急肺移植預(yù)后不良有關(guān)[11]。血清乳酸水平升高是細(xì)胞缺氧的指標(biāo)，有研究表明其升高和組織灌注不足有關(guān)[14]。因此，對(duì)圍手術(shù)期乳酸水平進(jìn)行連續(xù)分析有助于評(píng)估受者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況。此外，凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time international normalized ratio，PTINR）、白蛋白和膽紅素水平也有助于評(píng)估肺移植受者（尤其是肝功能較差的受者）的術(shù)后情況[15]。

2.4 銅綠假單胞菌定植

銅綠假單胞菌定植在囊性纖維化肺移植受者中尤為常見，移植后通常在鼻竇中持續(xù)存在，進(jìn)而引發(fā)反復(fù)的移植后感染[16]，晚期可引發(fā)閉塞性細(xì)支氣管炎，影響緊急肺移植受者的術(shù)后生存率[11]。

2.5 供者因素

由于緊急肺移植都是在緊急狀態(tài)下進(jìn)行的，因此可能更易出現(xiàn)邊緣供肺甚至不完全匹配供肺（如血型或尺寸不匹配），進(jìn)而增加受者術(shù)后早期的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但這僅占緊急肺移植受者死亡風(fēng)險(xiǎn)的4.2%[17]。

3 緊急肺移植的結(jié)果

3.1 等待肺源時(shí)期

緊急肺移植的根本目的是通過優(yōu)先為緊急患者進(jìn)行移植手術(shù)以降低肺移植等待者的高病死率。德國(guó)一項(xiàng)研究表明，緊急肺移植的應(yīng)用使得該中心移植候選人等待期間病死率降低了26%，且所有肺部疾病適應(yīng)證患者的等待期間病死率均有所下降[18]。在法國(guó)，使用預(yù)定義臨床標(biāo)準(zhǔn)體系的緊急肺移植后，移植候選人中位等待時(shí)間減少了64%，等待期間病死率降低了67%，多數(shù)緊急患者在列入移植等待名單后2個(gè)月內(nèi)即可手術(shù)[19]。類似的研究還發(fā)現(xiàn)，自緊急肺移植出現(xiàn)后，緊急肺移植與普通擇期肺移植的等待時(shí)間相較之前明顯減少[9,20]。上述研究均表明，基于3種不同類型評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的緊急肺移植能有效減少總體移植等待時(shí)間，并降低該時(shí)期的病死率。

3.2 術(shù)后早期

研究表明，緊急肺移植相比普通擇期肺移植存在更高的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)。Tang等[15]認(rèn)為緊急肺移植具有一個(gè)早期且持續(xù)的危險(xiǎn)階段，且早期死亡風(fēng)險(xiǎn)在移植術(shù)后2周達(dá)到頂峰。在一項(xiàng)預(yù)定義臨床標(biāo)準(zhǔn)體系的研究中，緊急肺移植受者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和院內(nèi)病死率更高，且重癥監(jiān)護(hù)室入住時(shí)間更長(zhǎng)[11]。法國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，緊急肺移植受者的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，且各適應(yīng)證差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。斯堪的納維亞國(guó)家器官儲(chǔ)運(yùn)組織的研究顯示緊急肺移植受者術(shù)后30 d和術(shù)后90 d生存率均顯著低于普通擇期肺移植受者[9]。而Algar等[21]的研究表明，緊急肺移植與普通擇期肺移植受者的早期生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于其樣本量較少且研究年份較久遠(yuǎn)。因此，緊急肺移植受者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后早期監(jiān)護(hù)尤為重要。

3.3 術(shù)后遠(yuǎn)期

緊急肺移植與普通擇期肺移植遠(yuǎn)期生存結(jié)果爭(zhēng)議較大。部分研究表明，緊急肺移植死亡風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間的推移而逐漸降低，當(dāng)受者安全度過這一高風(fēng)險(xiǎn)階段，其遠(yuǎn)期生存與普通擇期肺移植受者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9,11,20]。Schiavon等[11]的研究表明，緊急肺移植與普通擇期肺移植受者術(shù)后1年和3年生存率相似，類似的結(jié)果在斯堪的納維亞國(guó)家器官儲(chǔ)運(yùn)組織的研究中也有體現(xiàn)[7]。然而，也有研究者聲稱緊急肺移植受者的短期生存和遠(yuǎn)期生存均明顯差于普通擇期肺移植受者，這可能與受者自身病情嚴(yán)重程度有關(guān)[14,22-23]。例如，Roussel等[17]通過建模分析供者、受者及其匹配程度對(duì)緊急肺移植術(shù)后總體生存的影響，結(jié)果顯示緊急肺移植的生存結(jié)局只與受者原發(fā)病嚴(yán)重程度有關(guān)。

3.4 凈生存獲益

Russo等[24]首次定義了肺移植凈生存獲益的概念，即實(shí)際術(shù)后中位生存時(shí)間減去實(shí)際等待肺源中位時(shí)間。相關(guān)研究表明，最低優(yōu)先級(jí)組（LAS：＜40分，40～49分）和最高優(yōu)先級(jí)組（LAS：80～90分，＞90分）生存獲益最少，而中等優(yōu)先級(jí)組（LAS：50～59分，60～69分，70～79分）生存獲益最多。在最高優(yōu)先級(jí)組所行的緊急肺移植中，盡管等待肺源的時(shí)間較短，但由于其術(shù)后生存很差，凈生存獲益也相對(duì)較少。值得注意的是，患者自身危重病情會(huì)增加緊急肺移植術(shù)后生存的風(fēng)險(xiǎn)，而較差的術(shù)后生存可能抵消其等待肺源時(shí)期的獲益，這可能會(huì)增加緊急肺移植在倫理方面的爭(zhēng)議。

4 緊急肺移植的相關(guān)爭(zhēng)議及解決措施

首先，在供肺數(shù)量固定的情況下，優(yōu)先行緊急肺移植就意味著普通擇期肺移植比例的減少，這可能間接導(dǎo)致“非緊急候選人”的等待時(shí)間變長(zhǎng)，且隨著疾病進(jìn)展，該類患者可能會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為緊急患者而最終選擇緊急肺移植，這對(duì)于肺源整體分配制度來說無疑是一個(gè)惡性循環(huán)[11]。緊急肺移植患者情況危急、患病程度更重，是預(yù)后較差的主要原因，因此，未行緊急肺移植的“非緊急候選人”可能最終因未及時(shí)手術(shù)而影響生存，對(duì)于整個(gè)國(guó)家的肺移植人群來說，緊急肺移植雖然降低了緊急患者在等待期間的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)提高了非緊急候選人的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這就可能抵消緊急肺移植所帶來的獲益[25]。

因此，快速而合理的緊急肺移植肺源分配標(biāo)準(zhǔn)亟待完善。Li等[7]把LAS=70分作為緊急肺移植的最佳閾值，對(duì)于囊性纖維化患者來說，由于其術(shù)后生存率較高，并發(fā)癥較少，其LAS最佳閾值可降至50分。此外，對(duì)過于危重的患者進(jìn)行緊急肺移植極易導(dǎo)致無效移植，造成肺源浪費(fèi)，因此有必要對(duì)緊急肺移植受者的緊急程度設(shè)置一個(gè)截止值。研究表明，當(dāng)LAS＞90分時(shí)，受者術(shù)后病死率顯著升高，此時(shí)緊急肺移植的凈生存獲益消失[10]。然而，目前各國(guó)移植中心（尤其在預(yù)定義的臨床標(biāo)準(zhǔn)體系中）對(duì)于緊急肺移植患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，我們期待更多的多中心合作來探索緊急患者的臨床標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)，進(jìn)而更科學(xué)地指導(dǎo)緊急肺移植的臨床實(shí)踐。

再者，緊急肺移植對(duì)移植適應(yīng)證存在一定偏向性，隨著緊急肺移植的推廣，限制性肺疾病患者的移植比例增加，而阻塞性肺疾病患者的移植比例顯著降低，這可能會(huì)引發(fā)一系列倫理問題[12,26]。德國(guó)的一項(xiàng)研究表明，間質(zhì)性肺部疾病患者的移植比例從2012年的27%增至2016年的54%，而同期慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的移植比例從29%降至19%[26]。因此，COPD患者可能在緊急肺移植系統(tǒng)中需要等待更長(zhǎng)時(shí)間才能進(jìn)行移植，這無疑增加了等待期病死率和術(shù)后生存質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)?？陀^上，COPD進(jìn)展較慢，緊急肺移植對(duì)延長(zhǎng)生存期方面的獲益不大，但移植獲益要求在挽救生命的同時(shí)考慮生活質(zhì)量等方面的因素。

此外，為避免緊急肺移植導(dǎo)致普通擇期肺移植減少，對(duì)整體移植人群產(chǎn)生不利影響，必須限制各移植中心的緊急肺移植配額。斯堪的納維亞國(guó)家器官儲(chǔ)運(yùn)組織將緊急肺移植比例限制為所有等待肺源患者的8.3%[10]。然而，德國(guó)緊急肺移植（LAS≥50分）的配額比例高達(dá)28%[18]。與之相比，美國(guó)所規(guī)定的比例略低，2017年有15%的患者（LAS＞50分）行緊急肺移植[27]。法國(guó)各中心通過專家評(píng)估以限制病情過于嚴(yán)重的患者進(jìn)行移植，保持緊急肺移植比例在20%左右[20]。西班牙的移植中心并未限制緊急肺移植的固定配額，但其緊急肺移植的適應(yīng)證只包括行有創(chuàng)機(jī)械通氣或嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓[25]。目前，各個(gè)國(guó)家地區(qū)移植中心的手術(shù)能力和移植容量的差異導(dǎo)致緊急肺移植的極限配額尚未統(tǒng)一，我們建議各國(guó)加強(qiáng)合作，根據(jù)各中心移植經(jīng)驗(yàn)制定個(gè)性化的緊急肺移植最佳配額。

5 小結(jié)及展望

緊急肺移植是降低患者等待移植過程中高病死率的有效措施。然而目前各國(guó)移植中心對(duì)緊急肺移植的應(yīng)用存在較大差異，一些定義標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)問題也亟待解決。總的來說，應(yīng)準(zhǔn)確而快速選擇緊急患者以避免無效移植，也需要積極避免因術(shù)后高風(fēng)險(xiǎn)和適應(yīng)證偏向性而產(chǎn)生的倫理問題。因此，未來緊急肺移植相關(guān)研究應(yīng)側(cè)重于尋求緊急狀態(tài)的最佳定義和極限配額，并制定平衡緊急肺移植和普通擇期肺移植的臨床共識(shí)，進(jìn)而指導(dǎo)緊急肺移植的有效推廣和合理應(yīng)用。