肺移植術(shù)后發(fā)生惡性腫瘤的研究進(jìn)展

李偲涵 唐宏濤 徐琳 王俊杰 姜凱元 嚴(yán)浩吉 李昊萱 鄭翔勻 陳婷婷 付思怡 田東

1983年加拿大多倫多總院完成了世界首例肺移植手術(shù)，且受者長期存活，證明了同種異體肺移植技術(shù)的可行性[1]。隨肺移植技術(shù)和術(shù)后管理方案的不斷優(yōu)化，肺移植已成終末期肺病病人的最佳治療選擇。盡管肺移植受者術(shù)后短、中期生存已得到明顯改善，慢性移植肺功能障礙和慢性肺病仍然是影響受者長期預(yù)后的主要障礙。據(jù)國際心肺移植學(xué)會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）報告，肺移植受者術(shù)后1、3、5年生存率分別為80%、65%和54%，總體中位生存期6.7年，但長期預(yù)后仍不理想[2-3]。惡性腫瘤作為肺移植受者術(shù)后5～10年內(nèi)第2大最常見的死亡原因，相關(guān)病死率為17.3%[2]。同時流行病學(xué)顯示實體器官移植受者惡性腫瘤風(fēng)險較普通人群增加了2～5倍[4-5]。免疫抑制在移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中扮演重要推進(jìn)角色，肺移植受者接受的免疫抑制強(qiáng)度更強(qiáng)，因此罹患惡性腫瘤的風(fēng)險更高[5]。

肺移植術(shù)后最常見的惡性腫瘤包括非黑色素瘤皮膚癌（nonmelanoma skin cancer，NMSC）、移植后淋巴組織增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）和肺癌，而甲狀腺癌、原發(fā)性肝癌（肝癌）、前列腺癌和乳腺癌等較少報道，肺移植供者來源惡性腫瘤則更為罕見，以惡性黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌等為主[4-8]。肺移植術(shù)后發(fā)生惡性腫瘤的危險因素主要包括吸煙、光照、癌癥史、免疫抑制、致癌病毒和疾病特異性關(guān)聯(lián)等[5]。此外，肺移植受者罹患惡性腫瘤的誘導(dǎo)機(jī)制主要分3大類：（1）免疫抑制劑的直接促癌特性；（2）腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)視功能受損；（3）致癌病毒重新激活[4]。但供者來源的惡性腫瘤多與移植物細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化或潛在惡性腫瘤傳播有關(guān)[4-8]。惡性腫瘤嚴(yán)重威脅肺移植受者術(shù)后遠(yuǎn)期生存狀況，本文就最常見的幾大惡性腫瘤的危險因素、預(yù)防及治療方式做一綜述。

1 供者來源的惡性腫瘤

大多數(shù)供者來源的惡性腫瘤發(fā)生在移植術(shù)后初期。反復(fù)的免疫抑制，為外來癌細(xì)胞提供了絕佳的生長條件。但供者來源的惡性腫瘤仍然十分罕見，發(fā)生率不超過0.05%，且不同類型惡性腫瘤的傳播風(fēng)險差異較大[9]。基底細(xì)胞皮膚癌、宮頸原位癌和微小浸潤性甲狀腺濾泡癌等傳播風(fēng)險較低（＜0.1%），而惡性黑色素瘤、非原位癌的乳腺癌和結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌（＞7 cm）、轉(zhuǎn)移性癌癥等傳播風(fēng)險較高[8]。

肺移植中，供者來源的惡性腫瘤主要是肺癌，研究多為個案報道。Schwarz等[10]報道了1例因重度肺動脈高壓行緊急雙肺移植的病例，供者有30年吸煙史，受者肺移植術(shù)后3.5年發(fā)現(xiàn)局部晚期鱗狀細(xì)胞癌。Rodrigues等[11]亦報道了1例因肺塵埃沉著病接受肺移植的案例，供者有吸煙史，受者肺移植術(shù)后4.5年內(nèi)檢查出3個肺部結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)性質(zhì)為肺腺癌和表皮樣癌?？梢姽┱呶鼰熓肥欠我浦残g(shù)后受者發(fā)生肺癌的重要危險因素，且供者來源的惡性腫瘤發(fā)生后受者預(yù)后極差。既往基于嚴(yán)格的供者選擇標(biāo)準(zhǔn)，供者來源的惡性腫瘤較為罕見。但近年來供者的極度短缺迫使許多移植中心考慮采用擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者[供者年齡55～60歲，吸煙史＞20年，氧合指數(shù)301～350 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）等]供肺，導(dǎo)致供者來源的惡性腫瘤發(fā)生率有所提高[10-11]。

供者來源的惡性腫瘤在受者接受免疫抑制治療時有擴(kuò)散的潛在風(fēng)險。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，可減弱或停止免疫抑制治療，也可以切除含有腫瘤組織的部分移植物，對化學(xué)藥物治療（化療）敏感的腫瘤可采用化療。

2 受者新發(fā)惡性腫瘤

2.1 非黑色素瘤皮膚癌

雖然NMSC在黃種人中較為罕見，但在肺移植受者中，NMSC是術(shù)后主要新發(fā)腫瘤之一，5年累積發(fā)生率為26%，皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）為主要病理類型，其次為基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma，BCC），發(fā)生率分別為21%和10%[12-13]。與其他實體器官移植受者相比，肺移植受者接受的免疫抑制強(qiáng)度更強(qiáng)，罹患皮膚癌的風(fēng)險更高，且所患NMSC更具侵襲性，具有較高的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和病死率。

NMSC高發(fā)的危險因素包括免疫抑制、藥物誘導(dǎo)、高齡和過度日照等，且發(fā)生率隨生存期延長而增長[12-13]。既往研究報道，硫唑嘌呤治療可使cSCC發(fā)病風(fēng)險增加100倍以上[14-15]。硫唑嘌呤的代謝物6-硫鳥嘌呤能夠取代一小部分皮膚細(xì)胞DNA中的鳥嘌呤，并累積成為一種內(nèi)源性長波紫外線（ultraviolet A，UVA）發(fā)色團(tuán)。該發(fā)色團(tuán)具有光敏性和誘變特性，有助于腫瘤進(jìn)展。使用霉酚酸酯代替硫唑嘌呤治療可降低cSCC的發(fā)生率[3]。此外，伏立康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物也與cSCC發(fā)生率相關(guān)，尤其是伏立康唑。D'Arcy 等[16]的研究顯示，與對照組相比，伏立康唑組cSCC發(fā)病風(fēng)險增加3倍。伏立康唑還與多種急、慢性光毒性反應(yīng)和光化性角化病有關(guān)，其主要代謝物伏立康唑N-氧化物，可能使角質(zhì)形成細(xì)胞對UVA輻射敏感，導(dǎo)致cSCC發(fā)病風(fēng)險呈劑量依賴性升高。伊曲康唑和泊沙康唑能夠通過抑制Hedgehog（Hh）信號通路抑制BCC的發(fā)展[13,17]，但D'Arcy 等[16]分析發(fā)現(xiàn)此兩種藥物的使用增加了BCC發(fā)病風(fēng)險。

考慮藥物具有光敏性等特征，受者應(yīng)減少日照時間，提高NMSC防范及避光保護(hù)意識[12]。肺移植受者NMSC治療以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔以放射免疫治療，但手術(shù)部位感染、傷口裂開以及創(chuàng)口出血等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高。橫向比較接受免疫抑制治療的肺移植受者，服用環(huán)孢素的受者行NMSC手術(shù)切除后并發(fā)癥發(fā)生率最低，而服用西羅莫司、他克莫司和潑尼松的受者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高[18]。同時應(yīng)對受者的免疫抑制方案做出調(diào)整，如調(diào)整劑量至治療可接受的較低的劑量水平。對于接受多種藥物治療方案的受者，特別是三聯(lián)治療方案，可能會停用一種藥物。在長期接受免疫抑制治療的受者中，一般選擇停用硫唑嘌呤。另一種方法是從基于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的免疫抑制方案轉(zhuǎn)化為基于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司或依維莫司）的方案。無法進(jìn)行手術(shù)和手術(shù)風(fēng)險高的受者，以放射治療（放療）為主[12]。Hh信號通路與BCC發(fā)展有關(guān)，采用全身Hh抑制劑維莫德吉和索尼德吉能夠在BCC病人中取得較好的療效[19-20]。此外，西米普利單抗是針對程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）的高效、高親和力的單克隆抗體，治療晚期cSCC療效良好[21]。因為抑制PD-1的免疫療法可能會增加排斥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，目前并未應(yīng)用于肺移植受者。

2.2 移植后淋巴組織增生性疾病

PTLD是指各類器官移植或造血干細(xì)胞移植后淋巴細(xì)胞異常增殖所導(dǎo)致的良性多克隆向惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)變的疾病譜，包括多種疾病形式的綜合征，是實體器官移植中癌癥相關(guān)死亡的最常見原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類，將PTLD分為4類：早期病變（包括漿細(xì)胞增生、傳染性單核細(xì)胞增多癥樣PTLD），多形性PTLD，單形性PTLD（B細(xì)胞和T細(xì)胞類型）和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD。PTLD的1、5、10年累積發(fā)生率分為1.14%、2.47%、4.12%[4,22]。據(jù)Grewal等[23]報道，1例移植前愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽性的受者術(shù)后5年檢查出膀胱彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。Haji等[24]報道，1例男性受者在術(shù)后接受7個月高強(qiáng)度免疫抑制治療后診斷為EBV相關(guān)PTLD。PTLD受者總體預(yù)后較差，移植術(shù)后5、10、25年生存率分別為60%、34%、7%，且PTLD受者慢性移植肺功能障礙發(fā)作進(jìn)程更快[25-26]。

PTLD發(fā)生的危險因素包括EBV感染、免疫抑制、受者年齡以及遺傳因素等。正常情況下，宿主與體內(nèi)病毒建立了良好的共生關(guān)系，免疫力健全的個體能夠通過循環(huán)T細(xì)胞控制EBV復(fù)制，其細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞系的免疫反應(yīng)能夠減緩PTLD的進(jìn)程。但免疫抑制治療致使EBV潛伏抗原特異性CD8+T細(xì)胞監(jiān)測功能受損，EBV激活，刺激B細(xì)胞大量增殖同時發(fā)生突變，而后病毒載量增加致使移植后特定惡性腫瘤發(fā)生率增加[4-5,22,27-29]。此外，在器官移植術(shù)后接受免疫抑制治療的受者中，卡波西肉瘤顯著高發(fā)，可能與免疫抑制導(dǎo)致的免疫缺陷，進(jìn)而激活潛伏病毒有關(guān)[30]。可見免疫抑制所致免疫缺陷是多種新發(fā)腫瘤的重要誘因。

PTLD治療方式主要包括免疫抑制劑減量、利妥昔單抗、細(xì)胞毒性化療、放療或局部手術(shù)以及EBV特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（EBV-specific cytotoxic T lymphocyte，EBV-CTL）過繼免疫治療[31]。適當(dāng)情況下使用抗病毒預(yù)防治療，監(jiān)測巨細(xì)胞病毒、EBV等慢性病毒感染受者的病毒DNA載量，對識別病毒相關(guān)惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險具有重要意義[32]。免疫抑制劑減量通常是治療的首選，當(dāng)免疫抑制劑減量不適用時，可采用利妥昔單抗單獨使用或聯(lián)合細(xì)胞毒性化療（貫序或同時）方案，其治療耐受性良好，應(yīng)答率達(dá)55%[31]。盡管約2/3的受者對這些治療表現(xiàn)出初步的完全緩解，但并不持久，整體生存率低[33]。近年來，靶向免疫療法備受關(guān)注，已被證實能夠部分改善受者預(yù)后。目前正在探索的方法包括離體擴(kuò)增以及 EBVCTL過繼免疫治療等。利妥昔單抗加或不加免疫抑制劑減量治療效果不佳時，可盡早考慮EBV-CTL過繼免疫治療[33]。

2.3 肺 癌

肺移植受者肺癌發(fā)生率較其他實體器官移植受者高[5]。與普通人群相比，肺移植受者肺癌患病風(fēng)險增加了5倍，發(fā)生率為1%～9%[34-35]。慢性阻塞性肺疾病和間質(zhì)性肺疾病是肺移植的主要指征，并且都與移植術(shù)后肺癌發(fā)生相關(guān)。肺移植受者確診肺癌的平均年齡為58歲，其原發(fā)病中慢性阻塞性肺疾病占76%，特發(fā)性肺纖維化占19%。此外，相比于雙肺移植受者，單肺移植受者肺癌發(fā)生率更高且多為原生肺肺癌，約占91%，絕大多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌[36]。

肺癌高發(fā)的危險因素較為復(fù)雜，包括遺傳、年齡、外界環(huán)境、免疫抑制以及惡性腫瘤史等。肺移植術(shù)前長期暴露于致癌毒素（例如香煙煙霧）中會增加術(shù)后肺癌的發(fā)生風(fēng)險[5,34-35,37-38]。近期惡性腫瘤病史是肺移植的絕對禁忌證，此類病人行肺移植存在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，但經(jīng)治療后無瘤生存超過5年的病人則可納入肺移植等待名單，同時術(shù)后長期監(jiān)測尤為重要。Faccioli 等[39]報道了1例小細(xì)胞肺癌病人治療后5年無復(fù)發(fā)，后因肺氣腫行肺移植，術(shù)后狀況良好，無腫瘤復(fù)發(fā)。肺移植術(shù)前應(yīng)對病人的惡性腫瘤史進(jìn)行嚴(yán)格篩查，但目前篩查力度仍不理想，諸如正電子發(fā)射計算機(jī)體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）檢查等篩查方式都存在一定的假陰性率，而采用侵入性手術(shù)獲取組織診斷對呼吸儲備有限的病人尤其危險[40]。

肺移植術(shù)后肺癌治療十分困難。調(diào)整免疫抑制劑優(yōu)先考慮包含mTOR抑制劑的免疫抑制方案，這類免疫抑制劑具有潛在的抗腫瘤作用，在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、代謝、生長和蛋白質(zhì)合成方面起著至關(guān)重要的作用，但其在非小細(xì)胞肺癌治療中的作用尚不清楚[41-42]。而采用手術(shù)切除或化療進(jìn)行治療時應(yīng)考慮病人有無合并癥，呼吸儲備是否良好，應(yīng)據(jù)實際情況制定治療方案[40]。近幾年，免疫檢查點抑制劑治療已成為晚期非小細(xì)胞肺癌的重要治療選擇，數(shù)據(jù)顯示該治療方案使病人總體生存期得到了改善，但是由于其將增加排斥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，器官移植受者不被納入考慮范圍，仍需進(jìn)一步研究以優(yōu)化這些受者的抗癌治療方法[43]。由于免疫抑制導(dǎo)致腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移性更強(qiáng)，肺移植受者發(fā)生肺癌后通常比普通肺癌病人預(yù)后差[35,44]。

2.4 其他惡性腫瘤

與正常人群相比，肺移植受者乳腺癌的發(fā)生率較低，但其預(yù)后較差。有乳腺癌病史的受者盡管接受免疫抑制治療后，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較低，但復(fù)發(fā)受者5年和10年惡性腫瘤特異性生存率僅有66.3%和49.7%[5,18,45]。囊性纖維化肺移植受者較其他非囊性纖維化肺移植受者結(jié)腸癌發(fā)生率高，可能是由于其潛在的遺傳因素加上肺移植術(shù)后高強(qiáng)度的持續(xù)免疫抑制所致。鑒于多數(shù)受者會在早期檢出結(jié)腸息肉，應(yīng)考慮早期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢篩查，以檢測和消除癌前病變[46]。膀胱移形癌、唇癌在肺移植受者中的發(fā)生率也高于普通人群，其危險因素與皮膚癌類似，與硫唑嘌呤使用、免疫抑制持續(xù)時長、移植年限、吸煙史及日照等有關(guān)[47]。

3 小 結(jié)

肺移植受者術(shù)后惡性腫瘤高發(fā)，表明腫瘤在免疫功能低下的受者中侵襲性更強(qiáng)、危害性更大。盡管免疫抑制治療使肺移植受者在短、中期生存中獲益，但長期免疫抑制治療增加的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險嚴(yán)重阻礙了受者的長期生存。目前針對肺移植術(shù)后惡性腫瘤的治療通常在免疫抑制劑減量的基礎(chǔ)上，選擇性使用利妥昔單抗和mTOR抑制劑，情況允許時則考慮手術(shù)治療輔以放、化療方案。靶向治療仍在不斷研究之中，如能進(jìn)一步在基因或分子水平理解免疫抑制增加惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的誘因和惡性腫瘤細(xì)胞的代謝特點，可采取針對性預(yù)防措施并研發(fā)新型診斷工具和更多的靶向治療方案。