飲酒對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者左心耳血栓形成的影響

郭楚嫻 楊龍 霍照美 楊英 趙義冬 何炯紅 田野 田龍海

卒中防治是心房顫動(dòng)（房顫）管理的重中之重。非瓣膜性房顫（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者心原性卒中90%以上的栓子來源于左心耳［1-3］。左心耳血栓形成的危險(xiǎn)因素眾多，但飲酒是否會(huì)促進(jìn)左心耳血栓形成，目前尚不清楚。有研究顯示，在CHA2DS2-VASc評(píng)分為低危的房顫患者中，飲酒與缺血性卒中的發(fā)生顯著相關(guān)，而出血性卒中的發(fā)生和是否飲酒無關(guān)，該結(jié)果提示，飲酒可能增加左心耳血栓形成［4］。本研究旨在探討NVAF患者飲酒與左心耳血栓形成的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1. 1 研究對(duì)象

連續(xù)選取2016年1月至2018年11月因房顫擬于貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科行導(dǎo)管射頻消融的436例NVAF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)常規(guī)體表心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢查確診為房顫，并符合2014年美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心律學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA/American College of Cardiology，ACC/Heart Rhythm Society，HRS）房顫患者管理指南［1］房顫導(dǎo)管消融術(shù)治療推薦級(jí)別為Ⅱb、Ⅱa或Ⅰ類。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜性房顫，缺血性卒中急性期，有出血性卒中病史，急性冠狀動(dòng)脈綜合征，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，甲狀腺功能減退癥，嚴(yán)重肝、腎功能不全，感染性疾病，對(duì)比劑過敏等。根據(jù)經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）檢查結(jié)果，判斷有無左心耳血栓形成，并據(jù)此將患者分為血栓組（55例）和無血栓組（381例）。

1. 2 臨床資料

通過我院病歷系統(tǒng)錄取入選患者臨床資料，包括性別、年齡、房顫類型、房顫病程、入院前口服抗凝藥物使用情況及住院期間的血壓情況，既往有無吸煙、飲酒史，有無冠心病、高血壓病、糖尿病、血管疾?。惻f性心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病或主動(dòng)脈斑塊）、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或血栓栓塞史，有無慢性心力衰竭的癥狀及體征。記錄患者入院后首次檢測的空腹血糖、血尿酸、B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），以及血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）濃度、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。據(jù)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖結(jié)果，記錄患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑和左心房前后徑（left atrial diameter，LAD）結(jié)果。據(jù)頭顱CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）判斷有無腦梗死，X線胸片或胸部CT判斷有無主動(dòng)脈硬化，冠狀動(dòng)脈CT成像或造影判斷冠狀動(dòng)脈狹窄程度輔助冠心病診斷。

1. 3 各項(xiàng)指標(biāo)的界定標(biāo)準(zhǔn)

房顫分類：參照2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的房顫管理指南［2］。為便于分析，本研究將房顫分為陣發(fā)性房顫（包括首診房顫、陣發(fā)性房顫）和非陣發(fā)性房顫（包括持續(xù)性房顫、長程持續(xù)性房顫、永久性房顫）兩大類。

飲酒的界定：飲酒史5年以上且目前未戒酒，平均每天的乙醇攝入量≥12 g（1 g乙醇等于白酒2～3 ml、葡萄酒5～10 ml、啤酒25～40 ml）者被界定為飲酒者［5］。

有效抗凝的界定：TEE檢查前口服華法林者血漿INR值≥2.0至少3周，或服推薦劑量新型口服抗凝藥至少3周［2］。

CHA2DS2-VASc評(píng)分模型：CHA2DS2-VASc評(píng)分［2］共包含性別、年齡、慢性心力衰竭、高血壓病、糖尿病、冠心病、卒中或TIA或血栓栓塞和血管疾病等8項(xiàng)危險(xiǎn)因素，其中年齡≥75歲、既往卒中或TIA或血栓栓塞每項(xiàng)評(píng)分為2分，（65～75）歲和其余危險(xiǎn)因素每項(xiàng)評(píng)分為1分。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)每組變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，則以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用logistic多因素回歸分析探討左心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者臨床資料比較（表1）

表1 兩組患者臨床資料的比較

436例NVAF患者中，55例（12.6%）存在左心耳血栓。與無血栓組相比，血栓組患者的房顫病程長［36（12，84）個(gè)月比12（3，36）個(gè)月］，LAD［（36.80±7.15）mm比（33.57±6.31）mm］、BNP［279.90（90.70～478.60）pg/ml比93.40（41.80～181.70）pg/ml］、血尿酸［（416.27±103.17）μmol/L比（380.88±102.35）μmol/L］、CHA2DS2-VASc評(píng)分［4（2，6）分比2（1，3）分］均較高（均P＜0.05），而LVEF［（57.42±10.21）%比（60.41±7.00）%，P=0.006］較低。血栓組患者飲酒的比例顯著高于無血栓組（P＜0.001）。相比于無血栓組，血栓組患者糖尿?。?3.6%比11.5%）、冠心?。?0.9%比15.7%）、慢性心力衰竭（38.2%比4.7%）、卒中或TIA或血栓栓塞史（23.6%比10.2%）及血管疾病（72.7%比44.1%）的患病率更高（均P＜0.05）。在房顫類型上，血栓組非陣發(fā)性房顫比例顯著高于無血栓組（72.7%比18.4%，P＜0.001）。兩組患者在性別、年齡、吸煙史、高血壓病、左心室舒張末期內(nèi)徑、血漿Fbg濃度和有效抗凝率等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2. 2 左心耳血栓形成相關(guān)危險(xiǎn)因素的logistic單因素回歸分析

將表1中危險(xiǎn)因素列為自變量，以左心耳是否存在血栓為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic單因素回歸分析。結(jié)果顯示，其中年齡、房顫病程、飲酒、非陣發(fā)性房顫、有效抗凝及CHA2DS2-VASc評(píng)分為房顫患者左心耳血栓形成的危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 左心耳血栓形成相關(guān)危險(xiǎn)因素的logistic單因素回歸分析結(jié)果

進(jìn)一步進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析（表3），校正混雜因素之后，年齡、房顫病程、飲酒、非陣發(fā)性房顫及CHA2DS2-VASc評(píng)分為房顫患者左心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中飲酒為最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 14.673，95%CI 6.021～35.759，P＜0.001）。

表3 左心耳血栓形成相關(guān)危險(xiǎn)因素的logistic多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道NVAF患者左心耳血栓發(fā)生率多在4.9%～6.4%［6-8］，個(gè)別報(bào)道達(dá)12.1%［9］。本研究顯示，436例NVAF患者中，12.6%存在左心耳血栓者，遠(yuǎn)高于大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率［6-8］，但具體原因不明。可能的原因有幾點(diǎn)：（1）本地區(qū)NVAF患者左心耳血栓發(fā)病率高；（2）入選患者皆為擬行導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療的房顫患者，即入選時(shí)除了左心耳是否存在血栓外，不存在房顫導(dǎo)管消融的其他禁忌證，如此即導(dǎo)致房顫人群的抽樣誤差；（3）僅入選436例，樣本量小，難以避免存在偏倚。

本研究對(duì)潛在的20項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，左心耳血栓組和無血栓組比較，飲酒、房顫病程、非陣發(fā)性房顫、LAD、LVEF、BNP、血尿酸、糖尿病、冠心病、慢性心力衰竭、卒中或TIA或血栓栓塞史、血管疾病及CHA2DS2-VASc評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而兩組間年齡、性別、吸煙史、高血壓、左心室舒張末期內(nèi)徑和血漿Fbg濃度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。logistic單因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡、房顫病程、飲酒、非陣發(fā)性房顫、有效抗凝治療和CHA2DS2-VASc評(píng)分與左心耳血栓形成具有相關(guān)性。logistic多因素回歸分析顯示，校正混雜因素之后，年齡、房顫病程、飲酒、非陣發(fā)性房顫及CHA2DS2-VASc評(píng)分為房顫患者左心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在各項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，飲酒與左心耳血栓的危險(xiǎn)相關(guān)性最強(qiáng)（OR 14.673，95%CI 6.021～35.759，P＜0.001），遠(yuǎn)高于其他危險(xiǎn)因素。

既往研究中，飲酒與房顫發(fā)生的相關(guān)性存在一定爭議。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為，即便是適量飲酒，亦能增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且房顫發(fā)生率與乙醇攝入量存在線性的劑量-反應(yīng)關(guān)系［5，10-12］。但亦有個(gè)別研究顯示，適量飲酒不增加房顫的發(fā)病率［13］。在房顫患者中，與不飲酒者相比，長期飲酒被認(rèn)為與左心房擴(kuò)大及心房舒縮功能障礙密切相關(guān)，較嚴(yán)重的心房機(jī)械功能障礙往往與較高的乙醇攝入量有關(guān)；長期飲酒，即使是輕度飲酒，也是左心房排空受損的重要危險(xiǎn)因素［14］。乙醇可導(dǎo)致心房重構(gòu)，而心房重構(gòu)后又可繼發(fā)左心房擴(kuò)大及房顫的發(fā)生；飲酒可作為左心房擴(kuò)大和隨后發(fā)生房顫的預(yù)測因子，而左心房擴(kuò)大可能是飲酒導(dǎo)致房顫的一種中間表型。此外，乙醇在體內(nèi)代謝后會(huì)產(chǎn)生大量活性氧，可通過氧化應(yīng)激機(jī)制造成血管內(nèi)皮損傷［15-16］，可能會(huì)增加患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)血栓組患者飲酒比例顯著高于無血栓組（P＜0.001），且飲酒還是NVAF患者發(fā)生左心耳血栓的最強(qiáng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，關(guān)于飲酒導(dǎo)致NVAF患者左心耳血栓形成的研究尚未見報(bào)道。飲酒是所有NVAF患者左心耳血栓形成的高危因素，還是本地區(qū)NVAF患者左心耳血栓形成特有的危險(xiǎn)因素？尚需更多的研究明確。飲酒導(dǎo)致左心耳血栓的機(jī)制尚不明確，基于上述乙醇與房顫發(fā)生及機(jī)制的研究推測，可能與乙醇相關(guān)的氧化應(yīng)激造成內(nèi)皮損傷有關(guān)，而內(nèi)皮受損是血栓形成的重要機(jī)制。另外，長期大量飲酒對(duì)心肌有毒性作用，可造成心臟重構(gòu)、心臟擴(kuò)大，并增加房顫、冠心病、心力衰竭等的發(fā)生率，這些疾病亦可與飲酒共同促進(jìn)左心耳血栓生成。

本次研究發(fā)現(xiàn)，血栓組患者的房顫病程明顯長于無血栓組（P＜0.001），非陣發(fā)性房顫比例明顯高于無血栓組（P＜0.001），且二者均為左心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致［17-20］。年齡為CHA2DS2-VASc評(píng)分體系中重要的因素，并且有研究顯示年齡為左心耳血栓形成的危險(xiǎn)因素［21-22］。本研究結(jié)果雖然顯示血栓組和無血栓組患者年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但logistic回歸分析顯示年齡為左心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

CHA2DS2-VASc評(píng)分是當(dāng)前指南推薦的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)測量表，已成為房顫患者啟動(dòng)抗凝的重要依據(jù)。本次調(diào)查顯示在CHA2DS2-VASc評(píng)分的比較中，無血栓組患者的評(píng)分明顯低于有血栓組（P＜0.001），且CHA2DS2-VASc評(píng)分為左心耳血栓的獨(dú)立預(yù)測因素，與Wang等［8］和Yoon等［23］的研究結(jié)果一致。但也有研究結(jié)果顯示CHA2DS2VASc評(píng)分與左心耳血栓形成和超聲自發(fā)顯像無相關(guān)性［19］。還需更大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，本研究顯示，NVAF患者左心耳血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有年齡、非陣發(fā)性房顫、飲酒、房顫病程和CHA2DS2-VASc評(píng)分，其中飲酒是最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突